产前筛查培训讲义[1].doc

产前筛查培训讲义1. 我国法律、法规中有关产前筛查的条文中华人民共和国母婴保健法第三章 孕产期保健第十七条 经产前检查，医师发现或者怀疑胎儿异常的，应当对孕妇进行产前诊断。第十八条 经产前诊断，有下列情形之一的，医师应当向夫妻双方说明情况，并提出终止妊娠的医学意见：（一）胎儿患严重遗传性疾病的；（二）胎儿有严重缺陷的；（三）因患严重疾病，继续妊娠可能危及孕妇生命安全或者严重危害孕妇健康的。中华人民共和国母婴保健法实施办法第三章 孕产期保健 第二十条孕妇有下列情形之一的，医师应当对其进行产前诊断： （一）羊水过多或者过少的； （二）胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形的； （三）孕早期接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质的； （四）有遗传病家族史或者曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿的； （五）初产妇年龄超过35周岁的。2. 产前筛查第一章 概述一、什么是先天愚型？（附图） 染色体是人类遗传的基本体单位。正常人的细胞中有46个染色体，其中除了性别的2个染色体（XX或XY组合）称之性染色体外，其余的44个配对形成22对的体染色体。 而染色体的异常又包括数目异常、结构异常和嵌合体三种形式。 染色体数目异常包括非整倍体（染色体数整套23条）和多倍体（染色体数有异常的整23条），最常见的数目异常是三体征，21三体是最有临床意义的常染色体三体征。细胞遗传表现为第21号染色体多了一条来自母亲的染色体，由细胞分裂时染色体不分离导致。 染色体结构异常包括染色体的缺失、异位、倒位、等臂染色体、环染色体等。嵌合体是指同一个体中有两个以上的细胞系并存，依据这些异常细胞系最终“命运”的不同，嵌合体可累及胎盘、胎儿或二者均有，某些细胞异常但能生存的胎儿与胎盘嵌合体有关，由于正常细胞可补偿异常细胞的功能，可无临床表现。相反地，由于存在胎盘染色体异常，某些细胞遗传正常的婴儿可有严重的生长发育受限（Kalousek and Dill, 1983）。 先天愚型儿”是由携带遗传基因的染色体数量出现异常而造成的，发生具有偶然性、随机性，每一对健康夫妇都不能排除这种潜在危险，发生毫无征兆，没有家族史、没有明确的毒物接触史。“先天愚型儿”在生产时可能有新生儿窒息或死亡；在婴儿期，不会喝奶，易发生呼吸道感染因高烧而夭折，即使成活通常也为先天性智力障碍，且常伴有先天性心脏病、小头、兔唇、裂腭、无肛等多种先天性畸形。该病目前无有效的治疗方法。 先天愚型是一种最常见的导致先天痴呆的常染色体三体征。它是由于第21号染色体比正常人多了一条所引发的，故又称“21三体综合”。“先天愚型儿”通常为先天性中度智力障碍。具有偶然性、随机性。其特征主要表现严重的智力低下，智商（IQ）多为2060，只有同龄正常人的1/41/2。它有独特的面部和身体畸形，如小头，枕部扁平，项厚，眼裂小，外侧上斜，内眦深，眼距宽，马鞍鼻，口常半开，舌常口外，手指短粗，掌纹有通贯，小指内弯等。50%合并先天性心脏病、消化道畸形、白血病等。（附图） 母血产前筛查是通过定量测定母血中某些特异性生化指标，结合孕妇的孕周、年龄参数，并运用电脑统计分析软件计算出孕妇怀有“先天愚型儿”的风险。进而再对高风险的孕妇采取必要的临床诊断，以期达到最大限度避免和减少“先天愚型儿”出生目的，以此同时，在筛查过程还发现部分神经管畸形（如无脑儿、开放性脊柱裂等）、18-三体综合症、死胎等其它先天缺陷儿。母血产前筛查具有经济、简便、对胎儿无损伤等特点，在欧美等发达国家已作为孕妇常规检查项目广泛普及。孕妇在8-12或15-20孕周到相关检测中心抽取2ml静脉血即可。更多二、产前筛查的意义我国是人口大国，也是出生缺陷和残疾高发国家。我国每年约有20万-30万肉眼可见先天畸形儿出生，唐氏综合症(DS)是新生儿中最多见的染色体异常疾病，国内1980年对全国3600例新生儿脐血筛查的DS发生率为11000，活产，去年河南报告的数字约为3左右，香港和台湾地区为1700-800，我国每年因神经管畸形造成的直接经济损失超过2亿元，先天愚型的治疗费超过20亿元。 由于DS为先天智障，对家庭和社会冲击力极大，根据我国国情，社会上迫切要求产前诊断，但国内医疗资源不能满足要求，采用西方先进国家的产前母血清筛查DS就成为十分重要的措施。最早应用作为群体产前诊断的指标“高龄孕妇”筛出效益不佳。根据资料胎儿DS的发病只有15-31是发生在35岁以上孕妇组而69-85是发生在35岁以下的广大孕妇组，香港报告中国人35岁以上孕妇中FDS(新生儿唐氏综合症)发病率明显低于西方，因此用孕妇年龄不能作为唯一筛查DS的指标。北欧，美国，90年代开始研究用孕母血清生化指标筛查FDS，经过不断研究实践，认为只要采用合适指标，合适药盒和方法，就能得到良好的效益并适合在广大孕妇人群中推广，我国高龄孕妇作产前诊断比例在80年代明显低于西方，近年来已有增长趋势，我国35岁以下孕妇人群基数甚大，因此对FDS的预防措施用母血清筛查十分重要，能收到巨大社会经济效益。 三、产前筛查原理先天愚型产前筛查的原理？ 经过近20年的产前诊断经验，发现染色体异常的胎儿检出率并不理想，如羊水细胞培养结果只有2-3%，孕早期的绒毛细胞检查发现异常率为7.5-10%左右。这说明原有高危人群的定义范围还有待改进。例如目前产前诊断适应仍以高龄孕妇占绝大多数，国外为80-90%，国内高龄者较少，但在产前诊断中也占1/3左右。而先天愚型儿中只有20%是由高龄孕妇所生。因此如何从普通人群中，特别是年纪小于35岁的人群中筛选出高危者的问题已经引起许多学者的关注，并进行了有关研究。近年来已有不少国家采用在孕中期（怀孕15-20周），筛查所有孕妇血中AFP和Free hCG水平,认为AFP降低,Free hCG升高与胎儿染色体异常有关。通过这两个指标检查，再结合年龄的风险，可以筛查出先天愚型的65%或更高。采用这种筛查方案不但可以使许多高龄者免做羊膜腔穿刺，而且年轻孕妇中的高危者也有机会被筛选出，再进行羊水细胞培养检测染色体。此筛查方法国外有不少报道，在有的国家已被列为产前筛查常规。 另一种新的筛查方法是在孕早期（7-12周），检测孕血中的PAPP-A一种与妊娠相关的血浆蛋白。18，13，21三体胎儿母血中PAPP-A呈下降趋势。目前虽然尚未普及，但是一种有前途的筛查途径，选出可疑者进行绒毛细胞检查。1孕早期筛查（1）PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A） PAPP-A是一种大分子糖蛋白，分子量为750，000道尔顿，碳水化合物占20%，其生物功能尚不完全清楚。PAPP-A由胎盘合体滋养层和蜕膜产生，属于2巨球蛋白，具有激活补体，起免疫抑制的作用，孕早期就可以在母体血清中检测到，在正常妊娠过程中随着妊娠进展，母体PAPP-A水平继续升高到妊娠足月时达高峰。此时母血PAPP-A浓度是羊水的10倍，而整个妊娠期间，胎血中测不到PAPP-A，这是因为PAPP-A分子量大，不能透过胎盘进入血循环。它具有以下优点：在早早孕阶段，母血中即可测到。当其他妊娠蛋白水平开始下降时，母血PAPP-A水平仍在升高，它是唯一的一种在母血中浓度最高，羊水中次之，胎血中不含有的妊娠蛋白。 先天愚型症胎儿母血中PAPP-A呈下降趋势。（2）Free hCG(游离-亚基-促绒毛膜性腺激素) HCG是一种由胎盘合体滋养层细胞分泌的分子量为39，500道尔顿的糖蛋白二聚体，由和亚基两部分组成。亚基 与LH、FSH和TSH的亚基氨基酸序列几乎完全相同，并与LH有较强的免疫交叉反应。而亚基是具有特异性的氨基酸顺序，有不同于其他激素的免疫学特性，故检测可以避免交叉反应，更能反映胎盘功能及胎儿状况。 Free hCG水平在孕妇怀孕期间是不断变化的，开始Free hCG浓度很快升高，在妊娠第八周达到最高峰，然后逐渐下降，至18周左右维持在一定水平。 先天愚型儿母血中Free hCG呈上升趋势。 在怀孕期间，母亲血清Free hCG水平大约是总hCG水平的1%。一般认为hCG新陈代谢的清除和失活首先是在细胞内进行的，hCG亚基的44-45位置肽连接处被断开，形成锯齿状Free hCG基团。然后由肾脏途径清除，尿中的主要成分是核心蛋白与CTP。锯齿状Free hCG基团被认为是在妊娠间控制hCG生物活性的最重要物质。（3）颈部半透明厚度 胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透明厚度即为颈部半透明厚度。孕10-14周时，胎儿颈部半透明厚度的增加（2-6mm）与三体风险率呈明显正相关。许多研究已证明NT是先天愚型综合症的孕早期标志物。正常胎儿的NT厚度是随着孕周的增加而增加的（每周约17%）。所以在整个孕早期只用固定、单一的NT截断值是不合适的。联合年龄的因素并将NT值随不同的孕周加以调整，就可以提高筛查效果。（4）孕早期联合筛查 在染色体正常和异常的人群中，Free hCG和NT并没有明显的关联，PAPP-A和NT也没有明显的关联。因次，在先天愚型综合症的孕早期筛查中，他们是独立的标志物。将这些标志物联合起来同时用于孕早期筛查，并结合年龄的风险，先天愚型综合症的检出率可提高到85%。2 孕中期筛查（1） AFP（甲胎蛋白） AFP是胎儿的一种特异性球蛋白，分子量为64000-70000道尔顿，在妊娠期间可能具有糖蛋白的免疫调节功能，可预防胎儿被母体排斥。 AFP在妊娠早期1-2个月由卵黄囊合成，继之主要由胎儿肝脏合成，胎儿消化道也可以合成少量AFP进入胎儿血循环。妊娠6周胎血AFP值快速升高，至妊娠13周达高峰，此后随妊娠进展逐渐下降至足月，羊水中AFP主要来自胎尿，其变化趋势与胎血AFP相似，母血AFP来源于羊水和胎血，但与羊水和胎血变化趋势并不一致。妊娠早期，母血AFP浓度最低，随妊娠进展而逐渐升高，妊娠28-32周时达高峰，以后又下降。 怀有先天愚型胎儿的孕妇，其血清AFP水平为正常孕妇的70%，即平均MoM值为0.7-0.8MoM。(2)uE3(游离雌三醇)雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素,它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环,在母体肝脏内很快以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇形式代谢.母体血清中uE3水平随孕周增加而增加。唐氏综合症胎儿的母体血清uE3偏低，平均MOM值为0.71MOM。摧测可能与胎儿生长迟缓有关。（3） Free hCG(游离-亚基-促绒毛膜性腺激素) 怀有先天愚型胎儿的孕妇，其血清Free hCG水平呈强直性升高，平均MoM值为2.3-2.4MoM。（4） 孕中期联合筛查孕中期联合筛查是在怀孕15-20周时进行的，各种标记物的浓度和孕妇年龄都用来估算风险率。在孕中期可查AFP和-hCG两项指标的浓度再结合孕妇年龄风险率来得出筛查风险率。有报道使用LMP计算孕周，截断值为1:270时，双联筛查的检出率为75%，假阳性率为5%。四、我国产前筛查现状自从2000年7月份在杭州召开了第二届全国产前诊断学术研讨会以来，产前诊断在我国得到了进一步的发展。随着群众自身保健意识的增强，对产前诊断的要求和接受水平也逐步提高；另一方面，卫生行政部门逐步重视了对产前诊断工作的推广和管理。如浙江省卫生厅率先制定了全省产前诊断工作的行政管理和技术规范，并系统地在全省范围内建立产前诊断中心；黑龙江、辽宁、河北等地也先后加强了对产前诊断工作的建设和推广；更重要的是卫生部领导，特别是基层妇幼司对产前诊断工作十分重视，通过他们的积极呼吁，在母婴保健法实施办法中强调了产前诊断的重要性，并列出了具体项目。这项实施方案经过多方论证，得到了国务院的肯定，由朱镕基总理亲自签发国务院第308号总理令。此后，卫生部领导又于2001年8月26日召开了实施母婴保健法的动员会，由全国各级卫生行政部门负责同志参加，健康报等媒体也大力宣传；卫生部还组织了由科技司和基妇司牵头的调研小组，为制定产前诊断的技术规范、组织管理提出初步意见。今年7月1日卫生部和中国残联共同发出中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002-2010）的通知，随后将颁布产前诊断管理办法。此外，国家科研攻关组也十分关注产前诊断的问题，将这一课题列入十五攻关项目。第二章 产前筛查程序一 流程1遗传咨询 2 收集资料3 采集血样4 检测5 风险评估6 报告结果7 病例追踪8 存档二 资料收集常规资料收集是最关键基础的一步，直接影响检测结果的分析。完整的资料包括：孕妇姓名、出生日期、联系地址电话、孕周、体重、末次月经日期、月经是否规则、是否吸烟、胰岛素依赖型糖尿病、曾出生先天愚型、双胞胎。还有采样日期，因为绝大部分是采用末次月经来推断孕周的。对于月经不规则的孕妇，为了得到准确的孕周信息，要求其做B超确定孕周。必须要有孕妇的签名，规避潜在的危险。个体差异可能导致漏检。三 血样采集常规 采集时间：孕早期：8-12周；孕中期：14-20周。 采集的量：2毫升静脉血即可。 标本保存：分离血清，4保存；条件允许-20泠冻保存。四 检测常规一、 项目 目前国内常应用的血清指标PAPP-A、AFP、Free-hCG 。二、 试剂 PAPP-A、AFP/Free-hCG双标试剂三、 操作程序（以AFP/Free-hCG为例） 每次实验必须做标准曲线。标准和质控均为复孔，未知样品可为单孔。所有试剂和样品必须在使用前放置至室温（20-25）。 试剂准备1、 将洗液浓缩液按1：25稀释。2、 配置示踪剂缓冲液，必须在使用前1个小时配置。 实验程序（AFP/Free-hCG双标试剂）1、 确定你要测试的总孔数，并取相应数量的板条。2、 每孔加入200ul示踪剂缓冲液。3、 加样：将标准品、质控品、待测品加入各孔，每孔加入25ul。4、 孵育：室温下慢速振动2.5小时。5、 洗板：洗板6次6、 加入200ul增强液至每孔，慢速振荡5分钟。用时间分辨荧光仪进行测量。7、 将检测结果输入RISK风险评估软件计算风险率。8、 报告：报告唐氏综合症、18三体综合症、神经管缺损的风险率，对于筛查阳性的孕妇，则出具作进一步确诊检查的建议；筛查阴性则可以继续孕娠。9、 注意事项1 AFP/Free-hCG双标试剂采用的是时间分辨荧光法，所以一般实验操作简单，结果很稳定。2 实验中标准品和质控品需要做复孔。3 在使用铕标记物时,要避免标记物的挥发造成实验室污染,导致本底过高.接触过标记物的吸头、测量完的板等含标记物的物品要及时抛弃。4 请勿直接从增强液瓶中吸取增强液，请使用中间容器。5 洗板机要定时消、清洁，洗板时要注意观察是否加满洗液，是否洗尽。洗板结束后，不要马上关闭洗板机，使用RINSE命令冲洗管道。6 保持管道通畅，及时倾倒废液，保证有足够的洗液和蒸馏水，以免出现真空错误。7 对于同一批实验，请保证置于相同的实验条件下，如同样的洗液，同样的标记物。8 振荡过程中，要防止灰尘等物质对实验造成污染。9 标准品的荧光强度参照说明书，视仪器不同有所差异。10 评价实验结果的要素：a） 标准品线性佳，变异系数小；b） 质控品在受控范围内；c） 样品值符合正态分布。四 室内质控1 实验设备建立检测标定档案。仪器使用前，检测并记录灵敏度，误差率等参数，未达到标准，校准后使用。定期维护保养。2 对所使用的试剂进行名称、批号、收到日期、使用日期和有效期的登记。3 使用连续加样枪，按常规速度和程序，重复吸加10次，计算误差率50ulCV1.5%，100 ulCV1.0%，1000 ulCV0.8%。定期进行定标，超标时予以更换。4 实验室仪器应专人保管，定期维护保养，建立使用档案及操作者签名制度。5 实验技术人员必须经专业培训和操作考核合格方能上岗，必须要有较强的责任心和事业心，不断提高自身的业务水平，自觉地保质保量地完成筛查工作任务。第三章 唐氏综合症、18三体综合症、神经管缺损一 唐氏综合症 ( DOWN SYNDROME ) 通过对本文地学习,读者将熟悉在围产期对唐氏综合症进行筛查和诊断的方法; 掌握唐氏综合症的体征; 掌握唐氏综合症的并发症; 掌握典型的唐氏综合症患儿的认知、发育和行为特点； 掌握唐氏综合症的干预方法； 唐氏综合症是第一个混合有精神发育迟滞的综合症之一，实际上，古代人对唐氏综合症的临床表现已经有相当的认识，考古学家曾经挖掘出一个7世纪、有典型唐氏综合症的体征的颅骨。在16世纪的一些素描画中也可见到某些具有唐氏综合症样面容的儿童。1866年，一位叫John Langdon Down医生第一次对唐氏综合症的典型体征包括这类患儿具有相似的面部特征进行完整的描述并发表，因此，这一综合症以其名字命名为唐氏综合症。1959年，研究人员证实了唐氏综合症是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的。染色体异常， 三类染色体异常导致唐氏综合症的发生；21三体型(约占该病的95%左右),异位型(约占该病的4%左右),和嵌合型(约占该病的1%左右)。21三体型通常是由于在卵细胞减数分裂的过程I中，一条21号染色体不分离而导致的（见图1）。异位型唐氏综合症包括长臂多余的一条21号染色体附着在14号染色体，21号染色体，或22号染色体上。嵌合型是指受精卵在有丝分裂期间染色体不分离而导致的，因此只是部分而不是所有的细胞存在缺陷。研究表明，异位型的患儿与21三体型的患儿在认知或者说在临床方面并没有多大的差别。或许由于三体型细胞和正常细胞相混合的缘故，嵌合型的患儿的IQ较其它两型高，一般在10至30间，同时临床并发症发率也比异位型的患儿与21三体型的患儿少。 发病率 可能由于开展围产期对唐氏综合症进行筛查和诊断的结果，其发病率自1970年的1.33/1000降到目前的0.92/1000。不少孕妇在孕晚期被发现其胎儿患有唐氏综合症。目前认为，唐氏综合症的发病率和孕妇的年龄有关。实际上，20岁的孕妇生下21三体型的患儿的可能性为1/2000，然而45岁的孕妇生下21三体型的患儿的可能性增至1/20。孕妇的年龄对异位型唐氏综合症的发病率并没有多大的产生影响，而是约1/3这类患儿的父母亲为异位型基因携带者，该患儿将父母亲的异位型基因继承下来。染色体核型分析可以检查出这些父母亲生下异位型唐氏综合症患儿的风险有多大。虽然21三体型的患儿男性发病率（59%）较女性高，而异位型的患儿多为女性（74%），但其机理目前仍未明了。 病因学 当一个个体的21号染色体上的危险区存在三倍体时,他/她将呈现出唐氏综合症的临床特征。虽然未能确切地知道该区的三倍体是如何产生这一综合症的,但研究人员深信, 该区的三倍体加上在其相邻的、由50个基因组成的相关基因组共同导致了这一综合症，即所谓的相邻基因综合症。这类基因之一，例如编码DYRK酶（双重特异性酪氨酸磷酸激酶）的基因在如何将乙溴醋胺通道拼合起来的过程中起着重要的作用。虽然确切的发病机制尚未明了，但是自从20世纪80年代以来，研究人员在唐氏综合症的胚胎学和神经病理学方面已经取得了相当的进展。目前推测这类畸形可能是由于三倍体基因所决定的而不是胚胎发育过程中的变异所导致的。例如，虽然心脏可能按一般性的规律形成，但是将心脏分隔成两边的房/室间隔可能不能完全闭合。同样气管和食管也可能存在缺陷，从而导致气管食管瘘或气管和食管相连接。 检查唐氏综合症患儿的脑部可发现其脑部存在着多种脑发育的异常，包括迟发性脱髓鞘病、神经元数目较少、突触密度的减少、乙酰胆碱神经递质受体减少。此外21号染色体上还发现有一个编码淀粉样物的基因，这类物质在阿尔茨海默病的大脑中同样被发现，或许这一点可以解释为什么成年的唐氏综合症患者患阿尔茨海默病的风险性随年龄的增长而增加。随着对21号染色体基因研究地深入，唐氏综合症以外的临床表现的机理将会被更好地理解。 早期诊断 一般来说，35岁及以上的孕妇应在围产期对唐氏综合症进行筛查。此外，许多产科医生使用血液检查在围产期对一些年轻的孕妇进行唐氏综合症筛查。假如妊娠继续至足月的话，在胎儿娩出前对唐氏综合症进行早期诊断，能使临床医生给家人提供遗传咨询服务和对新生儿提供适当的医学评估。 由于有典型的体格特征，唐氏综合症患儿在娩出不久即可获诊断。1982年，Rex和Preus根据以上八种典型的体格特征情况，制定出一个诊断指数，包括通贯掌（皮纹学）、（虹膜有色斑）、长耳、乳头间距増宽、颈蹼和第一趾间隙増宽，以上几种典型的体格特征对唐氏综合症的诊断准确率75%。然而，XXXY、XXXXY、和XXXX综合症的患者在新生儿期的临床表现和唐氏综合症患儿极为相似，因此，所有怀疑患有唐氏综合症的新生儿都应该进行染色体核型分析，以便得出正确的诊断和为将来的妊娠提供正确的遗传咨询。 唐氏综合症的医学并发症唐氏综合症患儿几乎每一个器官/系统出现异常的风险率都较一般儿童高。了解这类患儿可能发生的并发症的基本常识能使医疗工作者对较常见病症进行评估和处理,同时增强对其它潜在的医学问题的警戒性。 先天性心脏病一个对唐氏综合症新生儿的随机研究发现,2/3的这类患儿经超声心动图检查发现有先天性心脏病, 最常见的病损为心内膜垫缺损(导致心房和心室相通)、房间隔缺损和室间隔缺损。先天性心脏病最严重的类型是肺血管阻塞，这一并发症能导致充血性心力衰竭。唐氏综合症患儿这一潜在的致命并发症进展较患有相同性质的心脏病但有正常染色体患儿要快得多。 感觉功能缺损 听觉和视觉障碍的发生率在唐氏综合症患儿中是明显增加的。一项随机对77名存活的唐氏综合症患儿的研究发现，超过60%的患儿有眼部障碍，需要治疗或监控。这类疾患中最常见的是屈光误差、斜视、眼震、睑缘炎、泪管阻塞、白内障、上睑下垂。在进行一般儿科健康检查后认为没有眼部障碍患儿当中,经过眼科医师的检查,实际上有35%的患儿有不同程度上的眼部障碍。因此，在生后的头几周，唐氏综合症患儿需要定期的眼科检查。 唐氏综合症患儿大约有2/3的人出现听力丧失，可以是传导性的、感觉神经性的，也可以两者兼之，可以只发生在一侧，也可以两侧都是。传导性耳聋可以是由于咽喉后结构狭窄引起的，也可以由于自身免疫力缺陷，易感患儿反复出现耳部感染所致。由于扁桃体和腺样体增大导致上呼吸道阻塞, 这些患儿可以发生睡眠呼吸暂停。 内分泌系统的疾病 大约有1/141的唐氏综合症新生儿出现先天性甲状腺功能低下症，约为正常人群的28倍。此外，大约有30%50%的年长儿表现为亚临床型先天性甲桩腺功能低下症。在一个研究中发现，约7%的这些患儿最终发展为甲桩腺功能低下症。大约250个唐氏综合症患儿中有一个患有糖尿病，约为正常人群的2倍。 从生长模式方面来说, 唐氏综合症患儿第一年的体重增长相对其身高而言是较轻的，但是，接下来几年的情况却是相反的，在儿童期的早期，半数的患儿是超重的。然而，唐氏综合症患儿相对于正常同龄儿，其活动强度相同，但消耗的热卡却较少。这一机制是唐氏综合症患儿的静息代谢率较低，因而他们以较少的热卡就能够获得相同的体重增加量。 此外，由于体重超重，唐氏综合症患儿呈矮胖体型，成年男性的平均身高为5英尺，成年女性的平均身高为4.5英尺。一些研究表明，生长激素对唐氏综合症患儿的生长发育产生影响，短期加速其生长。但是，给予生长激素治疗对唐氏综合症患儿最终的身高增长是否有作用，目前仍未明了。常规用生长激素治疗对唐氏综合症患儿进行治疗的安全性和伦理学问题仍需要做进一步的探讨。 矫形外科的问题 唐氏综合症患儿矫形外科的疾病发病率也相当常见,这可能和其韧带存在异常有关。包括寰枢椎半脱位或不稳定、髋关节脱位、髌骨不稳定、扁平足，这些也能发展为幼年型类风湿性关节样疾病。 寰枢椎半脱位是这一类疾病中最具论争的和最令人困惑的问题，在唐氏综合症患儿的发病率约为15%。但是有症状的只有1%，而且这类半脱位极少导致瘫痪。寰枢椎半脱位的症状包括易疲劳性、行走困难、步态异常、颈痛、颈部活动受限、斜颈、手功能改变、尿潴留或失禁、动作失调笨拙、感觉功能缺损、强直状态、反射亢进以及阵挛。 口腔科的问题 唐氏综合症患儿最严重的口腔科的问题是牙周疾病，这类疾病出现早进展快，包括由于牙槽骨缺失引起的牙龈炎。这类疾病的临床表现主要因抵抗力低下而导致的牙龈感染。除了牙龈炎外，几乎每一个唐氏综合症患儿都有牙咬合不正。许多患儿存在各种各样的口腔科问题，包括掉牙、小牙症及牙齿融合。在唐氏综合症患儿当中，无论是乳牙或恒牙，其萌出时间均比正常儿童迟1-2年。第一颗乳牙的萌出时间平均为13个月而不是6个月。龋齿在唐氏综合症儿童中的发病率却比正常儿童要低，其机理仍未清楚。 胃肠道畸形 唐氏综合症患儿胃肠道畸形的发病率大约为5%，主要表现在新生儿期出现喂养困难、呕吐、吸入性肺炎。这类畸形包括十二指肠狭窄或闭所（3%）、肛门闭所（0.9%）、先天性巨结肠症（0.5%）、食管气管瘘或食管闭所（0.4%）、幽门狭窄（0.3%）。 癫痫发作 约6%的唐氏综合症患者发生过癫痫发作。这虽比正常人群要常见得多，但对于存在有精神发育迟滞患者，需要间断有限的支持指导。癫痫发作的类型有全身强直-阵挛发作（55%）、婴儿痉挛症（13%）、肌阵挛（6%）、弛缓加强直-阵挛发作（6%）、单纯性部分发作（6%）。癫痫的发病年龄呈双向分布, 多见于3岁以下及13岁以上的患儿。62%的这类患儿有因可循，最常见的是由先天性心脏病引起的感染和缺氧。婴儿痉挛症在唐氏综合症患者当中的预后比普通人群要好得多。 血液病 虽然这类疾病的具体发病机制目前仍知之甚少，但是已经发现唐氏综合症患者几乎每一个血细胞都存在有发生这类异常的风险。例如，在新生儿或紫绀型心脏病（蓝孩子）能发现患有红细胞增多症；血小板可能增高也可能降低；虽然血液系统的异常很少导致严重的疾病，但是唐氏综合症患儿发展为白血病的机率为1/150，而普通儿童的发病率只有1/2800。 皮肤病 几类皮肤病，主要是免疫源性皮肤病，在唐氏综合症患者当中的发病率比普通人群要高得多。一些明显影响患儿容貌的及因此而影响其生活质量的皮肤病，则需要治疗。到了青春期，半数以上的唐氏综合症患者将会有异位性皮炎、唇炎、鱼鳞病、灰甲病（真菌感染）、脂溢性皮炎、白癜风以及干眼病。较少见的有汗腺囊肿、斑秃。 神经发育和行为功能缺陷 典型唐氏综合症婴儿有中心性肌张力低下症和由此而来的粗动作技能迟缓。大多数唐氏综合症婴儿要到一岁才能坐起来或到两岁才能走路。这些标志性动作的发育男孩相对女孩稍微迟一点。平均来说，男孩能走路的时间为26个月，而女孩则为22个月。虽然粗动作的不断进步是缓慢的，然而出现显著动作不能的却是很少。 在出生后两年内，基本由于社会的关爱，唐氏综合症患儿看起来似乎没有认知功能的障碍。但是到了2岁以后，明显的语言发育迟缓就出现了；唐氏综合症患儿要2岁以后才开始说简单的言语。在学龄期进行心理上的测试发现,85%的唐氏综合症患儿智商在40-60间，这意味着他们存在有精神发育迟滞，需要间断有限的支持指导。虽然这些孩子们的记忆力较差，但是其视觉记忆能力却是相当强的。用神经功能显像技术对唐氏综合症患儿进行研究发现，在额页和顶页包括额回存在某些功能缺陷，这些部位包括了Broca语言中枢。 虽然唐氏综合症患儿是快乐和和蔼可亲的，但他们的表情却是刻板的。然而气质研究表明，和其他孩子们一样，他们也有其发育轮廓。此外，对存活下来的261个唐氏综合症患者进行追踪研究发现，其行为和心理异常的发病率如下，注意力缺陷多动症（6%）、品行障碍或敌对行为（5%）、攻击行为（7%）、恐怖症（2%）、进食异常（1%）、消除困难（2%）、Tourette综合征（0.4%）、刻板行为（3%）、自残行为（1%）、孤独症（1%）。 一部分唐氏综合症患儿到了成年可能发生认知或心理学功能的退化，经常表现为行为和学习能力的退化。这一点常常和隐匿性甲状腺功能低下症或抑郁症有关。如果获得诊断，药物治疗和心理辅导是可以取得实效的。和阿尔茨海默病非常相似的是，唐氏综合症患者到了四五十岁都会发生心理学功能的退化。五十岁以上的唐氏综合症患者的脑里面已经出现病理性斑块和结节，这种斑块和结节是阿尔茨海默病的特征性标记之一。然而，只有10%-15%的唐氏综合症患者出现阿尔茨海默病的临床表现。 评估和治疗 由于前述的疾病在足够的条件下就会发生,因此应对唐氏综合症患儿进行定期的身体健康检查。包括先天性心脏病、眼科疾病、听觉丧失和甲状腺功能低下症的检查。 由于既没有心脏杂音、也没有象通常一样产生蓝色婴儿，因此，单凭体格检查是很难对有先天性心脏病的唐氏综合症患儿进行诊断的。然而，有先天性心脏病的唐氏综合症患儿相对其他患同样心脏病的患儿较早出现肺血管病变，因此，对这类疾病的早期诊断是非常有必要的。虽然曾经认为唐氏综合症患儿行心脏手术的危险性低，但是现在认为有先天性心脏病的唐氏综合症患儿相对其他患同样心脏病的患儿的预后是相同的。包括心电图在内对新生儿期内的唐氏综合症患儿的心功能进行评估，是医疗保健的常规。 在生后六个月内，所有的唐氏综合症患儿都必须进行眼科检查以确定是否存在白内障或斜视。接着，应隔一年或半年进行一次屈光不正或其他眼科疾病的检查。 需用脑干听觉反应测定才能对唐氏综合症患儿的听力状态进行分级。为了做出听力状态的基线，排除单侧的听觉丧失，第一次的听力测试应放在生后六个月进行。这一检查同时也能确定是传导性或者是神经性耳聋。由于这些孩子们容易出现反复的中耳感染而导致传导性耳聋，因此应每六个月对其进行耳部的检查一次，直到3岁，其后每年一次。 假如怀疑患儿有睡眠呼吸暂停，应进行多导睡眠图检查。如果诊断明确，同时发现是和肿大的腺样体有关，先用抗生素抗感染后将其切除。假如腺样体切除后仍不能纠正阻塞，进一步的手术（如气管造口术绕过阻塞物）或睡眠时用CPAP（正压呼吸）辅助呼吸保持气道通畅是有必要的。 和其他新生儿一样，唐氏综合症患儿生后也常规进行先天性甲状腺功能低下症的筛查。此外，分别在4-6月和1岁时进行甲状腺功能测定，之后每年一次。频繁的甲状腺功能测定是为了明确患儿是否有行为异常、身高增长停滞、体重增加过度或是某些预料不到的认知进步缺少。如果实验室检查结果发现有甲状腺功能低下症的依据，那么甲状腺素治疗是其适应征。 因为牙周疾病在这类患儿中有相当高的发病率，所以，一旦牙齿长出，就要对其进行日常的口腔清洁卫生。和其他孩子们一样，这时候应定期的到口腔科医生处进行口腔保健。当孩子能够合作和忍受治疗引起的痛苦时，进行齿列矫正术是有必要也是有可能的。 通常在入学前通过X线照片对寰枢椎半脱位的孩子进行评估，有时可提前进行选择性手术治疗。假如孩子将来参加残疾人奥运会，到那时通常要再照多一次X线照片以确定其寰枢椎半脱位是否有恶化，评估以下孩子在鸭运动中受伤的风险。脊髓受压的临床表现有步态无力、斜颈、颈痛、或者大小便失禁，上述表现提示要做进一步的处理。若经X线照片发现颈部的不稳超过可容忍的程度或者患儿出现上述症状，那么应给患儿施行颈椎融合术。 其他几个医学问题，例如糖尿病、白血病在唐氏综合症患儿当中的发病率较其他正常人群要高出很多。虽然没有对这些疾病进行常规的筛查，但是对其评估的阈值应适当降低。临床上也应警惕精神病学方面的疾病（如抑郁症），如果出现这类疾病时，应对患儿进行恰当的评估和治疗。 早期干预 唐氏综合症患儿的父母亲应被提醒对患儿采取一系列工作，包括有教育程序的早期干预、额外的安全收入、地方和国家的父母支持工作计划如唐氏综合症学会和唐氏综合症集会及延期医疗保健专项。唐氏综合症患儿要有一个长期的包括早期干预在内的干预计划。研究表明早期干预能改善患儿的运动和发育功能。 由于唐氏综合症是一种无法治愈的疾病，因而认知和医学问题可能显著地影响孩子的社会功能，其父母亲也容易受到许诺通过可选择治疗方案就能改善功能的欺骗。目前可选择的治疗方案包括复合维生素、微量元素、激素；细胞疗法和胎羊脑注射法；最近有人将兴奋剂吡拉西坦(Piracetam)用于唐氏综合症的治疗；但是，经科学设计的研究表明，上述方法并不能改善患儿的外貌、生长、健康或发育功能。吡拉西坦虽然能够改善阅读困难患儿的阅读速度，但却不能改善唐氏综合症患儿因精神发育迟缓引起的学习能力低下。 预后 自20世纪70年代以来，由于丰富多彩和积极的生活经历，唐氏综合症患儿的预后有了实质性的提高，这很大程度上归功于父母支持组织的努力。以前,医生们习惯于支持甚至建议将唐氏综合症的新生儿送入专门机构,而且对于一些挽救生命的胃肠道和心脏手术都持观望态度。而今，当患有唐氏综合症的新生儿生下来后，医生们常规根据其家族史而对其实行早期干预计划和提供给父母支持组织，必要时还进行手术治疗。应当鼓励父母将唐氏综合症患儿留在家中亲自抚养，已经证实，在家中亲自抚养唐氏综合症患儿的发育要比送入专门机构抚养的唐氏综合症患儿好得多。唐氏综合症患儿是残疾儿童中第一类成为公立学校中的主流，因此，他们已经成为将残疾儿童融入社会这一潮流的先锋队。自20世纪八、九十年代以来，唐氏综合症患者的预期寿命和生活质量已经有明显提高。在生后五年内，87%没有先天性性心脏病的唐氏综合症患者能存活下来，即使有先天性心脏病，仍有76%的患者能存活下来。到了30岁，虽然有先天性性心脏病的唐氏综合症患者的存活率仅50%，但没有先天性性心脏病的患者有79%能存活下来。 随着20世纪八十年代支持性雇用制的引进，成年的唐氏综合症患者经常有一份报酬合理、福利良好、工作条件优越的工作。为了确保能够被雇用，唐氏综合症患者在童年就要开始培养有自尊自理能力、做事不耽搁、有从父母和其他家庭成员中独立出来的意愿以及自我调整的能力。 贾森的故事 在许多方面，贾森和邻居其他八岁大的孩子们没有什么区别。他会踢足球、溜冰、游泳，他也孩子们中的侦察员，现在在读小学二年级。但是他有许多孩子所没有过的经历。他有听觉障碍、动过疝气修补术和心脏手术。在他两岁时行脑干听觉反应测试发现他有单侧的听觉丧失；他有近视，最近才开始戴上眼镜。此外，贾森患有儿童多动症，用利他林治疗后效果不错。在他的学校里，贾森是第一个进入幼儿园进行普通教育的唐氏综合症患儿。他目前的阅读能力只有学龄前儿童的水平；他最近被发现有阻塞性睡眠呼吸暂停这一医学并发症，解决的办法是将其腺样体切除。 总结 唐氏综合症是一类具有特征性外貌、容易出现特异性医学问题和合并有需要间断帮助的精神发育迟滞的疾病。唐氏综合症患者通常在一生下来就能被诊断，早期干预对这类孩子来说越早进行越好；虽然仍有许多方面去做去学，但是教育部门和医疗卫生系要为这一群特殊的孩子们提供更多更好知识和爱心。 二 18三体综合症 18三体综合症 发生率约占新生儿1350018000，随母亲生育年龄增高而增加。患儿表现为多发性畸形，枕部突出，耳低位，眼睑小，下颌小，手指屈曲，肤纹异常，肌张力增强，可有蹼颈，唇裂、腭裂、心肾脑等畸形、智力低下。 患儿外周血培养细胞染色体检查，可发现第18号染色体有三条，故以18三体名之。 治疗应以预防为主，高龄孕妇生育者，最好于早好时检查绒毛膜或羊水细胞，作出宫内诊断，以便人工流产，保证优生三 神经管缺损 神经管畸形 是一类中枢神经系统的出生缺陷。中枢神经系统包括大脑和脊髓，是从胚胎时期发育时神经管不能闭合，就会产生神经管畸形，导致无脑儿、脊柱裂、脑积水、死胎或者出生后夭折等，能存活者通常也有精神和身体上的缺陷。在国外以脊柱裂居多，而国内则以无脑儿居多。脊柱裂通常是在胚胎形成时脊柱无法完全闭锁而引起的；无脑儿则是脑及头盖骨未有正常发育造成的。在我国发病率为2-6。第四章 后续技术支持羊水穿刺何谓羊水？ 羊水是存在于羊膜腔内，怀孕早期羊水的成分与孕妇血清相当类似。妊娠13周以后，胎儿尿液的出现，使羊水呈硷性的液体。由于胎儿直接与羊水接触，胎儿身上剥落下来的细胞，就悬浮在羊水中。于胎儿15周时，每毫升羊水就含有近万个属于胎儿的羊水细胞，此时的羊水量已打约200毫升左右。足月时羊水量约有1000毫升。 羊膜腔是胎儿在子宫的生活空间，胎儿能自由地在羊膜腔中活动，可作胎儿与子宫间的缓动，减少外来压力对胎儿的损伤，和母亲血液之间迅速交换，使温度能维持一定，有调节胎儿体温的功能。什么是羊膜腔穿刺术？ 羊膜腔穿刺术是在超声波探头的引导下，以一支细长针穿过腹壁，子宫肌层及羊膜进入羊膜腔，就好像一般的肌肉注射一样。抽取少量羊水，通常为20-30毫升，以便检查羊水中胎儿细胞的染色体、DNA、生化等。此穿刺术经由经验丰富的医师在超音波的引导下执行是很安全的，并非想像中那么危险。哪些孕妇需接受羊膜腔穿刺术？（1） 高龄产妇。（2） 母血先天愚型综合症筛检结果，机率高于1/270者。（3） 本胎次有生先天愚型儿的可能。（4） 曾生育先天性缺陷儿者，尤其是生育过染色体异常之孕妇。（5） 孕妇或配偶有染色体构造上或数目上异常者。（6） 家族中有性联隐性遗传疾病者。羊膜腔穿刺术的操作方法怎样？会不会痛？操作方法：（1） 排空膀胱后，孕妇平躺。（2） 超声波检查。（3） 选择并标记穿刺地点。（4） 碘酒消毒附近皮肤。（5） 超声波探头的引导下，以一支细针，穿过腹壁，子宫肌层及羊膜进入羊膜腔。（6） 拔出内管，以空针抽取约20-30毫升羊水。（7） 送至实验室培养。因为仅是一支很细长的针，经由皮肤直达羊膜腔内，抽取适量的羊水而已，所以不太痛。羊膜腔穿刺术，会造成胎儿畸形吗？ 羊膜腔穿刺术如果用于产前细胞遗传检查，通常都是安排在妊娠15-20周之间施行，此时胎儿的胎体、手指、脚指等都已发育完成，所以基本上不会造成胎儿畸形。羊膜腔穿刺术，有何副作用？ 可能会出现阴道出血、羊水溢出或子宫持续性收缩，约占2%的孕妇会发生。通常不须要特别治疗，对于怀孕过程没有不良影响。与羊膜腔穿刺术过程有关的自发性流产，约占0.3