糖尿病发病机理及药物防治(09本).ppt

糖尿病发病机理及药物防治研究进展 中国药科大学季晖 第一节基本概念 一 定义 糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和 或胰岛素生物效应降低 胰岛素抵抗 引起的以高血糖为特征的慢性 全身性代谢性疾病 二 糖尿病分型 按病因分型 1型糖尿病 两个亚型 自身免疫性 特发性 2型糖尿病 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏 或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗 其它特殊类型糖尿病 八个亚型妊娠期糖尿病不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型 三 糖尿病临床表现 代谢紊乱症群 许多无症状 体检发现 约2 3 三多一少 多尿 多饮 多食 消瘦 血糖增高 160mg dl 尿糖阳性 渗透性利尿 多尿 多饮 糖利用下降 Pr分解增多 脂肪分解增多 消瘦 多食 第二节糖尿病发病机理 一 胰岛激素及其主要生理作用 胰岛含有4种内分泌细胞 分别分泌不同的激素 1 A 细胞 主要分泌高血糖素 升高血糖 2 B 细胞 占胰岛内分泌细胞的80 主要分泌胰岛素 降低血糖 3 D 细胞 主要分泌生长抑素 somatostatin SS 4 F PP细胞 细胞 主要分泌胰多肽 panreaticpolypeptide PP 血糖 血液中的葡萄糖称血糖 其浓度的正常值一般在80 120mg mL 食物中的糖消化 吸收 血糖的平衡及意义 血糖的来源 肝糖元分解 非糖物质转化 升高血糖 氧化分解成二氧化碳和水 并释放能量 血糖的去向 合成肝糖元 肌糖元 转变成脂肪 非必需氨基酸 降低血糖 意义 血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应 进而保持人体健康 有着非常重要的意义 1型糖尿病 病因 发病机理尚未完全明白 目前认为与免疫 遗传 感染有关 二 1型糖尿病病因和发病机制 环境因素 遗传因素 免疫紊乱 HLAII类基因 DR3和DR4DQA 52Arg DQB 57Asp 病毒感染 柯萨奇 某些食物 化学制剂 胰岛B细胞免疫性损害GAD ICA IAA等 1型糖尿病 胰岛B细胞进行性广泛破坏达90 以上至完全丧失 1型糖尿病 三 2型糖尿病发病机理 1 胰岛功能缺陷主要表现为胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌绝对量不足胰岛素分泌方式异常 分泌的脉冲数 频率 振幅变化以及节律紊乱 合成无生物活性 结构异常的胰岛素 基因突变 2型糖尿病发病机理 2 胰岛素抵抗 InsulinResistance IR 是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象 即对胰岛素不敏感 2型糖尿病发病机理 IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降 即生理量的胰岛素作用于靶细胞 其效应低于正常 或要达到正常的生理效应需要超正常量的胰岛素 靶细胞为 肝脏 抑制肝糖产生和输出 骨骼肌 促进葡萄糖摄取和利用 脂肪细胞 刺激脂质合成 遗传 环境 2型糖尿病 2型糖尿病的发病机制 正常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 糖尿病基因糖尿病相关基因 肥胖饮食活动 年龄 岁 2030405060 重点 2型糖尿病的病理生理学改变 碳水化合物消化酶 葡萄糖 细胞分泌缺陷 肝糖产生过多 存在胰岛素抵抗的组织 葡萄糖摄取减少 脂肪分解过多 1型和2型糖尿病的区别 1型2型所占比例5 10 90 95 病因自身免疫遗传 环境发病年龄年轻成年发病肥胖少见多见家族史无有临床症状明显不明显漏诊率低高胰岛素分泌明显减少减少或相对增加胰岛素作用不变明显减弱酮症常见少见 第三节糖尿病并发症 糖尿病并发症的分类 急性慢性 大血管微血管 酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒 冠心病脑卒中外周血管病 糖尿病肾病视网膜病变神经病变 第四节糖尿病的药物治疗进展 糖尿病治疗药物的分类 1 胰岛素 2 口服降糖药 磺脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增效剂 胰岛素制剂研究进展 胰岛素的来源 1 动物 猪或牛 胰岛素 半合成人胰岛素 用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸 与人胰岛素结构完全一样 人胰岛素 将经修饰的前胰岛素原 基因 引入酵母菌细胞或大肠杆菌细胞中 然后经酿造或繁殖 产生大量微小 前胰岛素原 经吸收 结晶和离心技术 洗脱和分离出微小前胰岛素原 再经过酶的转换 切除C片段 转化为人胰岛素 胰岛素的来源 2 人胰岛素类似物 超速效和超长效胰岛素超短效Lispro B链28位脯AA和29位赖AA互换Aspart B链28位由天门冬AA替代超长效Gargine A链21位由甘AA替代 B链C断加2个精AADetemir 在B链29位赖AA上结合一侧链 人胰岛素与动物胰岛素的区别 免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少 1910胰腺制品的分离1912胰腺制品分离获美国专利1923胰岛素制剂首次上市1935精制结晶胰岛素研制成功1967单种 猪 牛 胰岛素研制成功世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978基因重组技术合成人胰岛素合成人胰岛素类似物Lyspro1993研制人胰岛素类似物 诺和锐 和长效胰岛素类似物 HOE901 糖尿病治疗领域的里程碑 胰岛素分泌与血糖的关系 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Insulin Glucose a m p m Breakfast Lunch Supper 75 50 25 0 Basalinsulin Basalglucose Insulin U mL Glucose mg dL TimeofDay 胰岛素的剂型 1 正规胰岛素 RI 皮下注射30 1h起效 高峰2 4h 持续6 8h 亦可静脉 肌肉 皮下输注及腹腔输注等 2 鱼精蛋白锌胰岛素 PZI 仅皮下或肌肉注射 皮下注射4 6h起效 高峰时间14 24h小时 持续36h 可与正规胰岛素混合 3 RI PZI混合使用 RI与PZI比例为2 3 1 若为2 1 则混合后RI约1 3 而NPH为2 3 若为1 1混合 相当NPH 4 中性短效可溶性人胰岛素 如诺和灵R和优必林R 皮下注射起效0 5小时 最大作用时间1 3h 持续时间8h 亦可通过肌肉 静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注 5 低精蛋白锌人胰岛素 NPH 皮下注射起效时间1 5h 最大作用时间4 12h 持续时间24h 亦可肌肉注射 6 中性预混型人胰岛素 如诺和灵30R 30 为中性短效可溶性人胰岛素 70 为NPH 皮下注射起效0 5h 最大作用时间2 8h 持续时间24h 亦可肌肉注射 7 中性预混型人胰岛素 诺和灵50R 50 为可溶性中性短效人胰岛素 50 为同种NPH 皮下注射起效0 5h 最大作用时间2 8h 持续时间24h 8 自行混合人胰岛素临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射 9 超速效型胰岛素 赖氨酸脯氨酸胰岛素 简称Aspart 诺和锐和Lyspro 皮下注射吸收较快 约30分钟可达最大血浓度 1h左右达最大降血糖作用 持续作用时间3 6h左右 尤其较适用于以下患者 因其吸收快 可在即将进餐时注射 对不大遵守医嘱或不按时用药者更有利 对餐后高血糖更有效 其作用时间短 尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者 人胰岛素 诺和锐 六聚体 单聚体 诺和锐笔芯中人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替 所以可溶性人胰岛素中形成六聚体的倾向在门冬胰岛素中被降低了 因此 与可溶性人胰岛素相比 皮下吸收速度更快 来得时 甘精胰岛素 缓慢释放的机制 酸性溶液 pH4 0 皮下 pH7 4 注射后沉淀析出六聚体缓慢释放作用时间持久 来得时 平稳无峰值的作用曲线 常用重组人胰岛素制剂及其效应时间 胰岛素的给药途径 1 皮下注射最常用 可应用注射器 胰岛素笔 胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式 注射部位 脐周3 5cm以外的腹部 股部 臂部及肱三头肌部等 腹部注射吸收较快 受身体活动的影响小 其它部位吸收相对较慢 但运动或洗澡后可加速其吸收 易致运动或洗澡后低血糖 须注意 笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点剂量准确使用和携带方便注射无痛可克服患者对注射器的恐惧患者的依从性好 2 静脉给药只能用速效胰岛素 主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时 胰岛素易与两价金属离子如钙离子 镁离子和锌离子等形成复合物 因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合 肌肉肌肉注射吸收较皮下快 尤易发生运动后低血糖 且注射使用不方便 不适感和个体变异性大 临床很少使用 鼻腔或口腔通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖 但血浓度不稳定 生物利用度低 约为皮下注射的9 临床不实用 肺吸经肺吸入胰岛素雾化剂 比较更接近胰岛素生理分泌曲线 对餐后血糖的控制较好 使用比较方便 已在临床应用 但其胰岛素的生物利用度明显低 直肠给药通过直肠黏膜吸收胰岛素 生物利用度差及血药浓度不稳定 使用不方便 未能推广应用 口服利用各种载体如表面活性剂 脂质体 酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收 动物实验有效 临床疗效有待进一步明确 腹腔多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用 胰岛素经腹膜吸收进入门静脉 较皮下应用更接近生理状态 1 先用普通胰岛素 查明剂量再改中 长效2 胰岛素从小剂量开始逐渐 找出维持量3 任何急症都必须用普通胰岛素4 皮下注射时间短 餐前30 3 4次 日中 餐前1h 1 2次 日长 餐前1h 1次 日 使用原则 口服降糖药研究进展 磺脲类双胍类 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类 口服降血糖药 剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物 mg 小时 时间 小时 mg 第一代甲磺丁脲5004 56 103000弱活性氯磺丙脲1003624 72500强活性第二代格列吡嗪52 416 2430无活性格列本脲2 510 1616 2415中度活性格列齐特8010 1224320无活性格列喹酮301 28180无活性第三代格列美脲19168无活性 一 磺脲类药物种类及特点 1 促进胰岛 细胞释放胰岛素 2 增强周围组织对胰岛素的敏感性 促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用 3 降低血小板的粘附与聚集 增加纤维蛋白的溶解 调节脂代谢 改善动脉硬化和微血管病变 药理作用 作用机制 1 细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2 通道 磺酰脲类药物与受体结合后 阻滞KATP而阻止K 外流 引起细胞膜去极化 增加Ca2 通道开放 使细胞外Ca2 内流 造成胞内Ca2 浓度增加 触发胞吐作用及增加胰岛素的释放 2 长期应用还可抑制 细胞分泌胰高血糖素及提高靶细胞对胰岛素的敏感性 依赖钙离子的钾通道 胰岛素 细胞核 葡萄糖 代谢 ATP 细胞膜电位 蛋白质合成 Ca2 胰岛素 电压依赖的钙通道 ATP敏感的钾通道 氢离子通道 钠离子通道 磺脲类药物作用机制 磺脲类药物 Glut 2 细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2 通道 磺酰脲类药物与受体结合后 阻滞KATP而阻止K 外流 引起细胞膜去极化 增加Ca2 通道开放 使细胞外Ca2 内流 造成胞内Ca2 浓度增加 触发胞吐作用及增加胰岛素的释放 适应症 适应 1 单纯饮食治疗不能控制的轻 中度糖尿病2 和胰岛素合用 可增加胰岛素的疗效禁忌 1 急性并发症 酮症酸中毒 高渗昏迷 感染 2 合并严重肝 肾疾病副作用 1 低血糖 持续时间长 2 皮肤过敏3 胃肠道反应4 WBC下降 肝功能损伤 再障 二 非磺脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈 诺和龙 Repaglinide 那格列奈 唐力 Nataglinide 作用机理 通过与胰岛 细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K 通道关闭 抑制K 从 细胞外流 使细胞膜去极化 从而开放电压依赖的Ca 通道 使细胞外Ca 进入胞内 促进储存的胰岛素分泌 2 双胍类 二甲双胍 作用 1 促进组织摄取葡萄糖2 抑制糖异生3 抑制或延迟糖在胃肠道吸收 对正常人无降糖作用 适应 1 肥胖2型糖尿病2 与磺脲类 胰岛素合用增加疗效 2 双胍类 二甲双胍 禁忌 1 急性并发症2 合并肝肾疾病副作用 1 胃肠道反应 口苦2 过敏反应3 乳酸性酸中毒 肝肾功能不全 常用药 降糖灵 二甲双胍 迪化糖腚 3 糖苷酶抑制剂 作用 竞争抑制肠道 糖苷酶活性 多糖分解减少 延缓葡萄糖吸收 有效抑制餐后高血糖 适用 1 1 2型糖尿病 特别是餐后高血糖2 与其它降糖药 胰岛素合用 抑制糖的分解延缓糖的吸收 竞争性抑制 糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血 拜唐苹 寡糖 小肠细胞 餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收 3 糖苷酶抑制剂 副作用 腹泻 腹胀应用注意事项 a 进餐前服b 和其它药合用时出现低血糖 必须服葡萄糖 常用药 阿卡波糖 伏格列波糖 噻唑烷酮类化合物 thiazolidinediones 为一类新型的胰岛素增敏药 罗格列酮 Rosiglitazone 吡格列酮 Pioglitazone 曲格列酮 Troglitazone 环格列酮 Ciglitazone 恩格列酮 Englitazone 4 胰岛素增敏剂 4 胰岛素增敏剂 药理作用 1 改善胰岛素抵抗和降低血糖 降低骨骼肌 脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗 明显降低空腹血糖 餐后血糖 血浆胰岛素水平 2 纠正脂质代谢紊乱 显著降低2型糖尿病人血浆中游离脂肪酸 FFA 甘油三酯 TG 水平 增加高密度脂蛋白 HDL 水平 3 防治2型糖尿病的血管并发症 可抑制血小板聚集 炎症反应和内皮细胞的增生 抗动脉粥样硬化 还可延缓蛋白尿的发生 使肾小球的病理改变明显减轻 4 胰岛素增敏剂 作用机制 改善胰岛素抵抗及降糖的机制可能与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 PPAR 调节胰岛素反应性基因的转录有关 PPAR 激活后通过下游途径控制血糖的生成 转运和利用 改善胰岛素抵抗 噻唑烷二酮类的作用机制 噻唑烷二酮类 Cusi 1999 脂肪细胞 胰岛素敏感性 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin和TNF a分泌 血浆FFA Muscle 肝脏 b 细胞 肌肉 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 PPAR 激活增加胰岛素的活性 PPAR RXR PPAR 激动剂 基因转录 蛋白合成 视黄酸 增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 AdaptedfromArnerP DiabetesObesMetab2001 3 Suppl1 S