危重患者代谢反应.doc

危重患者营养支持 共识与争议摘要：新近一系列大规模临床实验的结果引导我们反思危重患者对应急所致代谢反应的理解和营养管理最适当的方法。本文介绍这一领域的进展、识别和讨论许多已达成共识的领域、仍存在的争议以及展现这些领域的未来研究方向。讨论最佳的能量供给和蛋白摄取、再喂养综合症的发病率和管理、胃残余容量监测的意义、EN不足时PN补充的地位、间接测热法的意义、药理营养剂的适应症。导言急性疾病的营养支持是一项复杂的问题，新近一些研究使我们对危重病代谢反，和营养管理各个方面的理解有重大变化。包括代谢反应和热量监测、蛋白和微量营养素的需要。本综述的目的是总结最新进展、强调共识和争议的领域、明确未来的研究顺序。代谢反应、炎症、合成代谢抵抗 对应激的代谢反应是机体为应对急性疾病所产生的适应性反应的一部分，应激期间一些通过进化而保存完好的机制触发激活，增加重要器官组织的能量底物供应，这些机制包括：交感系统激活、垂体激素释放以及外周组织对合成代谢的抵抗。新近研究发现肠道和脂肪组织释放的激素也涉及对应急和危重病的触发反应。作为这种复杂代谢反应的结果，控制能量底物的利用仅能通过底物的可用效率（by substrate availability.）部分调节。取而代之，能量产生路径发生改变，且替代底物可被利用。临床上，医生可以识别各种变化，包括：能量消耗增加、应激性高血糖、肌肉质量丢失，最终产生心理和行为异常。人们认识到对应激的代谢反应中炎症的作用已有很长一段时间（长期以来，人们已认识到在对应急的代谢反应中，炎症可发挥重要作用），目前，在鲁汶大学实验结果发表后已得到有力验证。在这些实验中，接受胰岛素强化治疗的患者炎症程度减轻，且在危重病第一周未接受PN的患者增多。这些试验均显示：血糖浓度增高可增加前炎症介质表达、白细胞粘附、改变内皮完整性，降低中性粒细胞趋化和吞噬活性，释放氧自由基，而胰岛素可发挥相反的效应。研究发现大剂量胰岛素可降低危重病患者CRP水平，并且体外循环、烧伤患者应用大剂量胰岛素IL-6、IL-8、TNF水平也降低。内皮产生粘附分子减少，肝脏和肌肉的诱导性NOS基因转录？患者随机分到T。T组的治疗效应与RI的抗炎作用相关或减弱的高糖血症和前炎症因子的效应。一些可用的临床数据显示预防高糖血症可减轻细胞损害，然而，应用高剂量RI预防高糖血症，按照需要给于高碳水化合物摄入，可钝化炎症反应。 对合成代谢信号的抵抗可致肌蛋白丢失，这是应急代谢主要的长期结果。在健康志愿者静脉输注氨基酸可迅速增加蛋白合成速率。而在危重患者蛋白的降解速率明显快于合成速率，从而导致蛋白代谢负平衡。动力学研究显示氨基酸转运系统受损，大量氨基酸从肌肉进入血液。其主要机制部分已得到阐明，包括相对RI抵抗，且会因患者处于静息状态使RI抵抗增强。从理论上讲，欧米伽-3脂肪酸、己酮可可碱、生长激素、睾酮、受体阻滞能保护肌肉强度、抑制蛋白分解，因此，有助于机体预防因应激引起的代谢反应对肌肉的长期不良影响。监测代谢反应是对临床医师的重要挑战，因为其依赖于非特异性的临床和生化标志物：继发感染、肌萎缩和肌衰弱、呼吸困难、伤口愈合延迟、高并发症发生率显示延迟的分解代谢，反过来，严重高糖血症、肝脂肪变性、伴严重高碳酸血症的呼吸功能不全、免疫抑制又可增加感染并发症的发生。新近，体液的代谢组学分析可作为一种有前途的方法更好的阐述危重病患者的代谢紊乱。营养需要量很难预测危重患者能量消耗（EE），因为约80%的患者预测方程数算出的EE与测量所得不一致。而且无专门测量方法评估蛋白丢失。许多研究证实危重患者无意喂养不足发生率高（也就是说实际的热量和蛋白摄入量低于处方量）。一些研究报告显示处方热量与几个预后变量之间存在相关性。同样，在一些观察性研究中证实蛋白摄入量与存活率呈正相关。这些观察性研究的主要缺陷是疾病严重程度的异质性，关键潜在因素的混杂。病情较轻患者能跟好耐受EN，喂养更充足、预后更好。因此，这些发现可能涉及信息审查，仍需强有力的临床研究加以证实。然而，主要营养素的最佳摄入量在很大程度上仍未明确，以下讨论的前瞻性研究结果仍存在争议。这种研究结果的不确定性部分原因是因无准确的测量工具。计算机信息处理系统有助于防止喂养不足和过度喂养。尽管能量和蛋白的作用错综复杂，下面本文分别讨论热量和蛋白的需要量。理想情况下,未来临床试验应该评估仅热量摄入或仅蛋白摄入发生变化所产生的影响。同样,热源变化的(碳水化合物或脂肪)的影响,也应该进行强有力的前瞻性研究。能量需要危重病患者最佳能量需氧量是多少？最佳热量摄入是否需与静息EE匹配？仍是当前的热门问题。然而，在危重病患者评估EE存在很大挑战，即便使用预测方程计算，仍能导致喂养不足或喂养过度，尤其是在EE升高和随时间发生变化时。而且，危重患者使用预测方程即不准确。也不可靠。不过，采用间接测热法测量EE是可行的，尽管不同间接测热法的准确性或精度受到质疑，但欧洲和美国指南均推荐采用这项技术。一些观察性研究证实处方热量摄入与几个预后变量（2个月死亡率、住院周期、并发症发生）之间存在相关性。一项纳入机械通气患者的大型多中心观察性研究定义最佳能量摄入量未处方量的80%。同样，严格控制热量研究（TCSS）显示：治疗组患者（其热量摄入与测定匹配）住院死亡率改善，然而，意向处理分析显示预后不但无改善，还增加ICU住院天数和机械通气天数及感染发生率，在危重病早期阶段，机体EE可能与热量摄入匹配，但随时间推移，所供给热量占测定EE的比例也应相应改变。要求热量摄入与热量消耗匹配的基本原理在于当限制热量供给时，肌肉分解代谢加速，卧床尤其如此，且以证明热量供给不足与预后不良相关。有学者反对危重病早期阶段热量摄入与能量消耗匹配，其原因包括：1）生理学证据（既在损伤的头几天，内源性糖供给的热量约占能量消耗的50%70%）；2）外源性营养素可抑制机体蛋白自噬。不营养科对子是发挥不同作用。尤其是有学者报告营养素供给可抑制蛋白自噬，且EPaNIC研究证实在早期PN组有助于不良预后的发现？（可导致不良预后）。其它一些前瞻性干预研究也大都证实，当热量共给增加时发病率增加，也有一项研究显示，在入住ICU的头3天内，如不能耐受早期EN而给与PN作补充，对预后无有益作用。还有一些研究也显示增加热量和蛋白摄入不能改善预后。值得注意的是， these trials were not designed or powered as equivalence studies，而且未告知医生提供多少热量对患者来说是足够的？EPaNIC研究的事后分析显示营养供给量越低，康复越快，任何打击两营养素供给都会导致康复延迟。这项观察性研究明确证实在3、5、7、10和14天相同的时间跨度内，入住ICU时间越长、并发症发生率越高、热量供给越高。即便不能改善临床益处或需要识别入住ICU前已存在营养不良的高死亡风险患者，这项与早期补充PN相关的研究也不应阻止通过肠内途径给予最佳能量供给。蛋白需要 最佳蛋白摄取问题并不比热量摄取简单，实际上，游离氨基酸池通过组织蛋白分解填充，以便重新合成氨基酸和营养摄取。这些氨基酸被合成为蛋白质，包括特定通道的调节、或氧化并分解为尿素排出体外。最小蛋白需要量可以定义为至少在生理状况下。维持中性组织蛋白平衡的需要量。然而，在危重病期间，蛋白分解显著增加，且蛋白合成种类也与健康状况时不同。新近，Rooyackers及其同僚证实MOF患者蛋白合成显著增加，此外，一些通过氨基酸调节的潜在旁路被激活，蛋白清除机制，包括肾功能，通常减弱。因此，危重患者的最佳蛋白需要量不能以正常人的推断决定。危重病患者瘦体重丢失，加之身体处于静息状态，通过泛素/蛋白酶体通路导致蛋白水解增加。以上发现促使人们针对蛋白需要量增加产生如下假设：1）作为合成代谢抗性的结果，需要更大量的氨基酸以获得相同的肌肉合成速率；2）需要氨基酸合成急性时相蛋白；3）需要半胱氨酸，其可限制谷氨酰胺的合成速率，后者可减弱氧化应激；4）组织肌肉和血浆中的谷氨酰胺消耗，并增加他的利用。新近的观察性研究结果显示大量摄入蛋白（1.21.5g/kg.d）可改善预后，但也有研究显示相反的结果。Ishibashi及其同僚的研究显示：1.5g/kg.d的蛋白摄入与最小的蛋白负平衡相关，一项蛋白定量试验最近已完成，但是直到该试验结果得出之前，尚缺乏专门针对最佳蛋白摄入问题设计的高质量的大型前瞻性试验。这项大型干预试验试图通过补充肠外营养回答一些问题，新近3项试验结果的事后分析显示：摄入蛋白越少预后越好。这些临床研究结果之间的差异提示没有固定热氮比可用于所有的生理和病理情况下。非卧床或能活动患者需要更高的能量摄入，而卧床或危重患者正好相反。而且，静息状态或SIRS可诱导或恶化合成代谢抵抗，从而导致肌肉萎缩、脂肪增加、代谢率下降。最佳蛋白和氨基酸深入的生化标志物包括：全身或组织蛋白平衡、循环蛋白或氨基酸水平、生理功能（肌肉强度、免疫力、RI敏感性、谷胱甘肽、氧化应激），最终患有临床预后。应用超声或CT技术评价瘦组织有助于决定蛋白摄入量，但这需要进一步研究。微量营养素需要欧洲危重病人群监测显示患者入院前微量营养素均处于不理想状态：受影响最明显的微量元素是硒、铁、锌。在营养评价期间微量营养素常常被忽略，从而导致ICU患者营养素供给不理想。微量营养素如硒、铜、锌和VitC、E、B参与各种代谢过程，也作为催化剂或发挥多种酶促作用。微量营养素缺乏可有先前的营养不良、目前疾病严重程度、治疗方案所知的副作用引起，一些重症疾病本身和治疗药物可加剧需要微量元素参与的生物学损耗的不稳定状态，如大面积烧伤、重大创伤、病理性肠道丢失和CRRT，炎症反应可进一步导致微量营养素从循环到器官的再分布，这种再分布涉及急性相关时相合成机制，面对增高的氧化应激，患者不能产生正常的抗氧化作用和免疫防御。不适当喂养的结果喂养不足一些观察性研究显示：能量负平衡与预后不良相关，Heyland及其同僚研究证实，当热量共给达到处方量的80%时，预后最佳。新近，一项比较喂养不足与严重喂养不足和过度喂养患者的前瞻性随机对照试验受到批评。有关能量需要争论的焦点已在先前的章节专门讨论。再喂养综合症 再喂养综合症是指先前存在营养不良的患者再次接受肠内或肠外喂养产生的一系列不良后果。其临床表现包括电解质紊乱（低磷血症、 低钾血症、低镁血症）和水钠潴留。并有可能发生心功能不全、呼吸衰竭，甚至死亡。需要强调的是，严重低磷血症是再喂养综合症的早期预警信号，存在再喂养综合症风险的患者应严密监测血清磷水平。禁食48h和营养不良的患者易发生再喂养综合症，高危患者应缓慢喂养，严密监测电解质和其他微量元素并按需补充。与常规推荐的营养不良患者应缓慢增加热量供给以期预防再喂养综合症相比，一些RCTs研究早期肠内营养可降低死亡率。入住ICU之前一些患者因长期进食可能存在营养不良，因此，存在再喂养综合症高风险的患者是否能通过理想的电解质补充、控制液体平衡、监护器官功能而耐受更积极的营养支持预防再喂养综合症的发生尚不清楚。该问题目前正在一项二期临床试验(Australian and New Zealand Clinical Trials Registry number 12609001043224)。过度喂养 提供超过代谢需求的营养素对机体有害，在危重病患者，EN常与喂养不足和肠道不耐受相关，而PN常与感染并发症和喂养过度相关。喂养过度可引起高碳酸血症和再喂养综合症，可以发生在高达19%的机械通气天数（且占机械通气天数的19%）。大剂量蛋白摄入可导致氮质血症、高渗性脱水和代谢性酸中毒。大量葡萄糖输注可导致高糖血症、高甘油三脂血症和肝脂肪变性。虽然这些代谢异常可通过RI治疗使血糖达标而在很大程度上得以预防。为避免喂养过度，一些学者提倡采用间接测热法测定能量消耗，然而，如前所述，ICU患者的理想能量供给量至今尚无定论，此外，ICU住院期间热量需要会发生变化，这也增加了按照处方精确供给热量的难度。如果这样没有监测可利用，那么，喂养方案应注意限制喂养过度。自体吞噬延迟危重病患者不充分的自噬可引起不适当的损伤蛋白和线粒体的清除，损伤细胞的不完全清除，可加重疾病和恶化高糖血症，这可解释为什么延迟危重病患者器官更能衰竭难以恢复，并为治疗提供新靶点。动物实验显示：受损的核心自噬机制可能与下调分子伴侣和蛋白合成相关，共同影响骨骼肌蛋白稳态，并加重危重病肌病进展。PN，特别是富含蛋白和脂肪的肠外营养而不是葡萄糖的应用可抑制生命器官和肌肉的自噬，增加受损毒性蛋白和线粒体总量在体内的积累。在人类，这种与早期PN相关的自噬抑制也可增加肌无力的发生并由此损害机体康复。在危重病模型的动物实验显示应用合成药物或谷氨酰胺可激活自噬，但其对人类是否具有益处仍待进一步研究证实。药力和免疫营养素免疫增强配方或免疫营养素是指富含能增强免疫反应的几种营养素的溶剂，而药理营养素新近的定义是给标准配方额外添加任何剂量的任意一种专门的营养素。虽然这些概念有令人振奋的涵义，但其重要意义仍存在争议。一些研究显示这些营养素对免疫、代谢、胃肠结构和功能有益。这样一些营养素可以是发挥特殊效应的主要营养素，如谷氨酰胺、精氨酸、欧米伽3脂肪酸，也可是微量营养素如维生素A、C、E及矿物质硒和锌。这些营养素已经添加到商用产品并生产出所谓的“免疫营养素”、“免疫调制剂“、“免疫膳食配方”。针对这些溶剂已展开多项RCT研究用以评价其在危重病患者中的作用。其中一项最大的研究，共纳入597例不同基础疾病患者，结果显示富含精氨酸、谷氨酰胺、抗氧化剂、和omega-3脂肪酸的高蛋白配方并为改善预后。因此，现有证据不支持应用药理营养素。但是，需要对每种药理营养素进行单独评价，因为根据临床情况、应用剂量、时间和复合物的类型不同其风险/效益比也会不同。精氨酸精氨酸能刺激激素释放，并经NO合酶家族代谢产生氮化合物如NO。危重病患者NO水平有一种微妙的平衡，疾病状态下体内诱导性NO合酶活性上调，NO产生过剩并导致血流动力学不稳定、免疫功能失调、和非特异性细胞毒性。因此，危重病患者应用精氨酸可能有害。另一方面，外科术后精氨酸可大量消耗，既是营养良好的患者也是如此。一项纳入胃肠道肿瘤而非危重患者的RCT研究显示：术前经口给予富含L精氨酸在内的专门膳食，结果显示与传统治疗组比较，治疗组术后感染发生率明显降低、ICU住院天数减少。新近，一项包含32项RCT研究的荟萃分析显示：术前补充5天的精氨酸和鱼油，可明显降低非危重病患者术后感染发生率。谷氨酰胺危重患者入住ICU时谷氨酰胺已降低，且低谷氨酰胺水平与死亡率增加相关。应用谷氨酰胺可改善肠道屏障功能和淋巴细胞功能，这有助减少感染并发症。补充外源性谷氨酰胺可为谷胱甘肽合成提供氮源，这有助于维持瘦体重，且谷胱甘肽是体内一种非常重要的强抗氧化剂。早期一些小型研究显示：肠内补充谷氨酰胺能降低危重病患者感染发生率，然而，新近应用肠外途径补充谷氨酰胺的研究却显示出有争议的结果。其原因是这些不同的研究谷氨酰胺补充剂量和应用时间不同、研究侧重点和生理背景不同、针对问题不同，因此，肯定会导致各种争议。苏格兰ICU谷氨酰胺和硒评价研究显示：肠外补充谷氨酰胺对刑法感染发生率和预后无影响，然而，斯堪的纳维亚谷氨酰胺研究却显示按研究方案给予谷氨酰胺3d的患者，死亡率明显降低。新近，Rodas等研究显示，入院时不仅血浆谷氨酰胺水平降低、而且其水平增高930mol/L都与预后不良相关。最近一项多元回归分析对肠外给予谷氨酰胺或不给于谷氨酰胺的对照组进行比较，结果显示在过去二十年谷氨酰胺对死亡率的影响呈随时间下降趋势。另一项荟萃分析推断发表偏倚可解释一些研究中存在的感染发生率下降。最近有关肠外补充谷氨酰胺的荟萃分析（不包括REDOXS研究）显示：营养支持与肠外补充谷氨酰胺联合可降低院内死亡率和住院天数。新近，REDOXS研究显示肠内和肠外均给与高剂量谷氨酰胺(0.6g/kg per day)可明显增加死亡率，尽管与对照组比较，谷氨酰胺组有更多的患者存在3个器官系统功能衰竭（包括肾功能衰竭），但对此项参数校正后，谷氨酰胺组仍显示死亡率有明显增高趋势。另一项研究显示，与标准高蛋白肠内营养组比较，富含谷氨酰胺和免疫调节剂的高蛋白营养组并未减少感染并发症和改善其他临床终点，且增加6个月校正死亡率这一参数时，甚至显示出有害的结果。因此，在明确REDOXS研究显示的有害效应的机制之前，ICU患者应用谷氨酰胺应慎重。欧米伽3脂肪酸在旧石器时代，膳食中欧米伽6与欧米伽3脂肪酸的比例是08:1，但现今在美国是1516.7:1。在ALI和ARDS患者已证实富含鱼油的肠内膳食具有免疫调节的抗炎效应。一项荟萃分析显示：在完全肠内营养时持续添加欧米伽3脂肪酸，死亡率可降低60%。然而，新近，包括一项最新研究的荟萃分析却未能证实此种有益效应。鱼油的应用方式、核校液的构成以及腹泻的不同发生率，提示吸收方面存在不同，这似乎可解释临床研究存在的一些差异。另外，相异的结果可能提示药理营养素可以作为完全营养素补充，或者，根本不需补充。早年的回顾性研究报告静脉给予欧米伽3脂肪酸改善患者预后呈剂量依赖性，不幸的是，由于数据缺乏和可利用的试验方法学质量差，不允许推荐胃肠外应用基于鱼油的溶剂。新近，一项大规模双盲随机试验比较豆油脂肪乳剂和橄榄油脂肪乳剂对预后的影响，结果显示二种脂肪乳剂无差异。微量营养素微量营养素缺乏可消弱免疫功能、影响伤口愈合和器官功能，同时，还可增强氧化应激和ROS浓度，大量补充微量元素可以抵消这些不良影响。本文主要介绍二个目前盛行的观点：1）损耗的微量营养素（主要是由于急性缺乏）以1015倍的营养摄入推荐剂量补充；这些损耗的补充与改善免疫反应、减少感染并发症、促进伤口愈合和减少住院天数相关。2）在脓毒症或ARDS，或二者都诊断的患者，补充营养素推荐剂量的2050倍。尽管关于微量营养素的最佳剂量尚存争议，但一些荟萃分析已反复证实补充微量营养素对改善死亡和控制感染有益，其中一项最大的研究也已在欧洲完成。这项研究未能证实补充抗氧化剂对早期发生的至少二个器官功能衰竭有任何益处（包括肾功能衰竭）。这项最大的前瞻性研究未能证实早期补充抗氧化剂对发生至少二个器官功能衰竭的患者有任何益处。相对于北美地区土壤硒含量较高，或许可解释欧洲人群硒缺乏可导致不良预后。因此，新近一些大规模研究不支持在危重病异质性人群补充硒和维生素，因为这些干预与改善预后不相关。这与先前对特殊人群的研究相反（详见文献119的讨论）益生元、益生菌和合生元WHO定义益生菌为“活的微生物”，当给与足够数量时，可为宿主健康提供帮助。益生元基本上是益生菌的食物，不易被人体消化，并可刺激所谓有益细菌的生长繁殖。常见的益生元是菊粉和纤维素（低聚糖），合生元即可补充益生菌，也可补充益生元。危重病可引起胃肠道微生物学改变，导致共生菌缺失，潜在致病菌过度繁殖，危重病患者补充某些益生菌株可恢复肠道微生态平衡、改善免疫功能、维持为常带结构和功能完整。理论上讲，对万古霉素耐药的乳酸杆菌菌株的耐药基因有转移至更多病原微生物的风险，特别是肠球菌和金黄色葡萄球菌最有可能，但至今尚未证实。易位导致的医源性感染仅有个案报道，并均发生在有特定危险因素的个体，如未控制的糖尿病和血管内移植物患者。在胰腺炎应用益生菌试验发表后，其安全性问题开始引起人们关注，该研究显示益生菌治疗组的肠缺血患者死亡率增加。但是，研究方案违反伦理、采用幽门后路径给予富含纤维配方限制了该试验的外部效度。美国FDA已经阐明益生菌作为膳食补充仅用于健康人消费？任何用于预防、治疗或减轻疾病的益生菌应定义为药物。尽管包括急性疾病在内的所有试验都对益生菌的有效性进行评价，但尚未发现不良事件。新近一项纳入13项RCT研究、涉及1439例患者的荟萃分析显示应用益生菌没有减少机械通气时间和降低院内及ICU死亡率，但确实减少了ICU获得性肺炎发生率和ICU住院时间。一项纳入11000例患者的荟萃分析显示益生菌可明显减少所有患者抗生素相关腹泻发生率。尽管这些研究结果似乎支持益生菌的应用，但人们关注的焦点仍然集中于究竟哪些危重患者可充中获益？早期肠内营养