头孢托仑酯合成路线图解.pdf

2 8 0 W o r l d No t e s o n An t i b i o t i c s 2 0 0 9 Vo1 3 0 No 6 头孢托仑酯合成路线图解 陈林 石克金 李江红 中国医药集团 四川抗菌素工业研究所 成都 6 1 0 0 5 2 Gr a p h i c a l S y n t h e t i c Ro u t e s o f Ce f d i t o r e n P i v o x i l C HE N L i n S HI Ke j i n L i J i a n g h o n g S i c h u a n I n d u s t r i a l I n s t i t u t e o f An t i b i o t i c s C h i n a Na t i o n a l P h a r ma c e u t i c a l G r o u p C o r p o r a t i o n C h e n g d u 6 1 0 0 5 2 C h i n a 中图分类号 R 9 7 8 1 1 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 1 8 7 5 1 2 0 0 9 0 6 0 2 8 0 0 4 头孢 托仑fl Ce f d i t o r e n P i v o x i l 1 1 9 9 4 年 由 日 本 明治制果 公司开发 用于治疗革 兰阳性 菌及革兰 阴性菌引起的感染 对多种细菌 都显示 出很强 的抗菌 效力 由于头孢托仑酯抗菌谱广 因而广泛应用于临 床 本文对1 的合成方法进行了归纳总结 1 1 的合成 见 图1 1 1 2 1 与Na I T P P 三苯 基磷 搅 拌 反应 再 加入 Na OH水溶液 处理 分离有机相 和3 发生Wi t t i g 反 应得2 2 苯酚溶 解2 2 搅 拌脱 去2 一 位保护基对 甲氧 苄基 再mN a H C O 水溶液提取 酸化后析出 即得 2 3 2 3 溶于DMF 加入K CO 再与特戊酸碘 甲酯 反应 得2 4 用P C1 吡啶 甲醇脱去2 4 的7 一 位保护 基苯 乙酰基 得2 5 2 5 与3 6 即 2 一 2 一 三苯 甲基氨基2 一 噻唑基 一 2 一 甲氧亚胺 乙酸 在吡啶和 P OC I 的作用下缩 合反应 柱层析分离得到2 6 2 6 用C F C OOH脱去三 苯基 甲基 T r i 得到1 1 2 2 1 用P C1 吡啶 甲醇脱去7 一 位保护基苯 乙酰基 得2 7 2 7 在DCC 或 吡啶和P OC1 的作 用下与3 6 进行 酰化反应得到2 9 2 9 与Na I T P P 搅拌反应 再加入 Na OH水溶液处理 和3 发生Wi t t i g 反应得3 O 3 O 脱除 保护基得2 2 或其钠盐 钾盐 与特戊酸碘 甲酯进行 酯化反应得1 l 加 1 3 2 7 与Na I T P P 搅 拌反应 再加入Na OH水溶液 处理 和3 发生Wi t t i g 反应得2 8 也可 由2 2 用P C 1 吡 啶 CH OH脱去苯 乙酰基得 到 2 8 与3 6 发生缩合反 应得3 0 再按1 2 法得1 1 1 4 2 8 用 苯酚 苯 甲醚脱去2 一 位对 甲氧苄基 得2 0 2 0 与3 7 氨噻肟酸的苯 并噻唑活性酯 苯 并三唑活性 收稿 日期 2 0 0 9 0 3 3 0 作者简介 陈林 硕士 主要从事化学合成新药研究 酯 亚磷酸酯 嘿唑酯等 在碱化剂作用下缩合反应 得2 再得 1 1 5 2 3 以P C1 吡啶 C H OH脱去苯乙酰基 或 2 3 溶 J Na HCO 水溶液 用青霉 素酰化酶P e n G脱去苯 乙酰基 得2 O 再按 1 4 法得2 得l 1 1 6 3 4 g接J R 一 S O C N C H 或在DC C R OH时 作 用 下与2 0 反应得到3 5 3 5 再与硫脲发生闭环反应合 成噻唑环而得到2 得1 5 1 1 7 3 1 即 头孢 噻肟酸 用T MS C 三 甲基 氯硅烷 及 HMDS 六 甲基二 硅胺 硅 烷化 再 用T MS I 碘代得 3 2 3 2 与P P h Na I 碱作用得叶立德3 3 3 3 与3 进 行Wi t t i g 反应 并脱去保护基 得2 再得1 3 1 2 中间体3 的合成 见图2 2 1 丙酮和硫脲在碘的作用下 加热 回流 闭环而 得4 P OC1 DMF 作用于4 在其 5 一 位 引入 甲酰基得到 5 浓硫酸作用于5 与Na NO 进行重氮化反应 再 用次磷酸钠处理 最终脱去氨基得到3 t 2 2 6 在引发剂AI B N的作用下 与NB S 发生选择性溴 代反应得N7 7 与c H N 反应成盐得8 8 加热水解 得3 t 2 3 9 m氢化铝锂还原 1 0 mNa B H A1 C 1 还原 得 l l l l 氧化 氧化剂Mn O KB r T E MP O 氯铬酸吡啶盐 等 得3 t 2 4 维生素B 1 以Na HS O 水解得1 2 l 2 以C r O H2 S O 4 氧化裂解得3 l 2 5 S OC I 作用于l 3 得酰氯1 4 再氢化还原得3 t 2 6 1 5 在臭氧作用下 发生烯烃裂解反应而得3 2 0 1 2 7溴素作用于1 6 得到l 7 乙二醇保护l 7 的甲酰基 国外医药抗生素分册2 0 0 9 年第3 0 卷第6 期 0 281 霎嚣 鞋匝 留餐 譬 团 N n 垂 舌 量 8 虿 兰 一 I u一 0NXn 0 0 髫 u 0 u 王 u 寸 n 葛 u0Z 0 28 2 W o r l d No t e s on Ant i bi o t i c s 20 0 9 Vo1 3 0 No 6 l 7 图 2 中间体3 的合成路 线图解 得缩醛 1 8 1 8 与硫代 甲酰胺反应 闭环生成 噻唑缩 醛1 9 硫酸水解缩醛l 9 得3 资料检索 C A 2 0 0 8 年第1 4 8 卷 1 参 考文 献 Ok a d a S u k e ga wa K W a t a n a b e T e t a l P r o c e s s f o r t he s e t e c f i ve pr e pa r a t i o n of Z i s o me r s o f 3一 r 2一 s u b s t i t u e d v i n g 1 c e p h a l o s p o r j n s E P 1 0 l 6 6 6 5 P 1 9 9 8 0 6 24 Ke n j i S Ku n i o A Y u i c h i Y e t a 1 S y n t h e s i s a n d o r a l a c t i v i f y o f p i v a l i y l me f h y l 7 z 一 2 一 2 a mi n o t h i a z o l 一 4 一 y 1 2 一 me t h o x y i mi n o a c e f a mi d o 3 z 一 4 一 me f h y l t h i a z o l 5 y 1 v i n g l 一 3 一 c c p h e m一 4 一 c a r b o x y l a t e ME 1 2 0 7 a n d i t s r e l a t e d c o mp o u n d J C h e m P h a r m Bu l l 1 9 9 1 3 9 9 2 43 3 I s h i ya ma T Ot a K I k e d a S e t a 1 M e t h o d for p r e p a r i n g c e f d i t o r e n J P 2 0 0 6 9 6 6 7 9 P 2 0 0 6 0 4 一 l 3 Ku n i o A Ke n j i S Y u i c h i e t a 1 C e p h a l o s p o r i n c o m p o u n d s a n d t h e p r o d u c t i o n t h e r e o f US 4 8 3 9 3 5 0 P 1 9 8 9 0 6 1 3 Ok a d a Mu r a i Y Y o n e d a T e t a 1 C e p h a 1 o s p 0 r i n de r i v a t i v e s a s i n t e r me d i a t e s for c e ph a l os po r i n b a c t e 0H r i c i d e s a nd p r e p a r a t i o n o f s a i d ba c t e r i c i d e s f r o m s a i d i n t e r me d i a t e s J P 6 4 1 1 4 5 P 1 9 9 4 0 2 1 5 6 Ku ma r Y S i n g h K P r a s a d A e t a 1 P r o c e s s for s e t e c t i v e p r e p a r a t i o n of Z i s me r o f c e f d i f o r e n a nd p h a r ma c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e s a l f s a nd e s f e r s t h e r e o f W O 1 0 1 6 9 3 6 P 2 0 0 5 0 2 2 4 7 De b a s h i s h D Ma r a l i k r i s h n a D Br j k i s h o r e M e t a 1 No v e l i n f e r me d i a t s f o r s y h t h e s i s o f c e p ha l O s p O r i ns a nd pr o c e s s f o r pr e pa r a tio n of s uc h i nt e r m e di a t e s US 1 0 1 3 5 7 6 1 P 2 0 0 6 0 6 2 2 8 P a n d u r a n g B D P a r v e n K L P r o c e s s for t h e p r e p a r a t i o n o f c e f d i t o r e n u s i n g t h e t h i o e s t e r o f t h i a z ol y l a c e t i c a c i d US 1 0 2 2 5 2 6 5 P 2 0 0 3 一 l 1 0 4 9 Ku ma r S P S n a n d a m V s i v a k u ma r a n S e t a 1 P r o c e s s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c e f d i t o r e n US 1 0 1 7 3 1 7 5 P 2 0 0 6 0 8 0 3 1 0 R i c h h a r i y a S P r a s a d A S i n g h K e t a 1 Hi g h l y p u r e c e f d i f o r e n p i v o x i l WO 1 0 2 4 9 0 0 P 2 0 0 6 0 3 0 9 1 1 Y u i C h i Ku n i o A Ke n j i s e t a 1 C e p h e m c o mp o u n d s US 4 9 1 8 0 6 8 P 1 9 9 0 0 4 1 7 1 2 李永伟 聂新永 田金 如 等 头孢妥 仑酯侧链4 甲 基一 5 一 噻唑 甲醛的合成 J 河北工业科技 2 0 0 7 2 4 3 国外医药抗生素分册2 0 0 9 年第3 0 卷第6 期 2 8 3 l 29 1 3 Ha r i r i A Mo u a f f a k G Ol i v e r P e t a 1 S e l e c t i v e b r o mi na t i o n of 4 5 d i me t hyl t hi a z o l e wi t h N br o m o s u c c i n i mi d e J E u r J Or g Ch e m 1 9 9 8 1 9 9 8 4 5 9 3 1 4 S r e e d h a r G Ku ma r AP S a h o o P K P r o c e s s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h i a z o l e i n t e r me d i a t e I N 2 0 0 5 C HO O 4 4 2 P 2 0 0 7 O 7 2 7 1 5 De s h p a n d e P B Lu t h r a P K Vy a s R K e t a 1 P r o c e s s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 4 me t h y l 5 f o r my l t h i a z o l e a s a n i n t e r me d i a t e i n pr e p a r a t i o n o f c e f d i t o r e n p i vo x i l I N 2 0 0 4 C H0 0 2 9 4 P 2 0 0 5 1 2 0 2 1 6 De s h p a n d e P B L u t h r a P K V y a s R e t a 1 Ox i d a t i o n a n d r e d u c t i o n p r o c e s s f o r t he p r e p a r a t i o n o f 5 f o r my l 4 me t h y l t h i a z o l e uS 2 0 4 0 9 5 P 2 0 0 3 1 0 3 0 1 7 R o b e r t L W I a n DS T h i a mi n b i o s y n t h e s i s i n y e a s t Or i g i n o f t h e fi v e c a r b o n u n i t o f t h e t h i a z o l e mo i e t y J J Am C h e m S o c 1 9 8 2 1 0 4 1 8 4 9 3 4 1 8 Ya r k e v i c h AN S a ffo n o v a Z Vi c t r o v a n a P e t a 1 P r e p a r a t i o n o f 4 me t h y l 一 5 f o r my l t h i a z o l e J P 1 0 7 3 4 6 P 2 0 0 4 0 4 0 8 1 9 沙耀武 白楠 一种4 一 甲基一 5 一 甲酰 噻唑的合成方 法 C N 1 0 1 0 2 0 6 6 8 P 2 0 0 7 0 8 2 2 2 0 Ka me y a ma Y P r o c e s s f o r ma n u f a c t u r i n g 4 a l k y l 一 5 for m y l t h i a z o l e d e r i v a t i v e s J P 3 0 3 0 7 5 P 2 0 0 3 1 1 0 6 2 1 S a s a k i K P r o c e s s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 4 a l k y l 5 f o r my l t h i a z o l e a n d t h e i r c y c l i c a c e t a l s J P 0 7 6 8 9 7 P 2 0 0 6 0 3 2 3 2 2 Ku ma r Y P r a s a d M S i n g h K e t a 1 P r e p a r a t i o n o f i n t e rm e d i a t e s for t h e s y n t h e s i s o f 3 2 一 4 一 me t h y l t h i a z o l e 5 y 1 v i n y 1 c e p h a l o s p o r i n s WO 1 0 0 3 3 0 P 2 0 0 5 1 0 2 7 上接第2 5 4 页 2 0 0 8 2 9 3 1 1 8 2 1 Co l l i A Ca mp o d o n i c o R Gh e r l i T e t a 1 E a r l y s wi t c h f r o m v a nc o my c i n t o o r a l l i ne z o l i d fo r t r e a t m e n t o f g r a m p o s i t i v e h e a r t v e l v e e n d o c a r d i t i s J An n T h o r a c S u r g 2 0 0 7 8 4 8 7 2 2 Ba d d o u r L M Wa l s o n WR Ba y e r AS e t a 1 I n f e c t i v e e n do c a r di t i s Di a gn os i s a nt i mi c r ob i a l t h e r a py a nd ma n a g e me n t o f c o mp l i c a t i o n J C i r c u l a t i o n 2 0 0 5 l1 1 e3 94 2 3 L o p e s S C a l v i n h o d e Ol i v e i r a F e t a 1 Al l o g r a f t a or t i c r o ot r e pl ac e m e nt i n c o m pl e x pr os t he t i c e n d o c a r d i t i s J E u r J Ca r d i o t h o r a c S u r g 2 0 0 7 3 2 1 2 6 2 4 Da v i d T E Ga v r a G F e i n d e l CM e t a 1 S u r g i c a l t r e a t me n t o f i n f e c t i v e e n d o c a r d i t i s a c o n t i n u e d c h a l l e n g e J J Th o r a c Ca r d i o v a s c S u r g 2 0 07 1 3 3 1 4 4 f 2 5 Bo n o w RO C a r a b e l l o BA C h a t t e r j e e K e t a 1 ACC AHA 2 0 0 6 g ui d e l i ne s f o r t h e ma n a g e me n t o f p a t i e nt s wi t h v a l v u l a r h e a r t d i s e a s e J J Am C o l l Ca r d i o l 2 0 0 6 4 el 2 6 Ni s h i ma r a RA Ca r a b e l l o BA F a x o n DP e t a 1 ACC AHA 2 0 08 g u i de l i n e u pda t e o n va l va l a r h e a r t d i s e a s e f o c u s e d u p d a t e o n i n f e c t i v e e n d o c a r d i t i s J J Am C o i l C a r d i o l 2 0 0 8 5 2 8 6 7 6 2 7 Bu r t o n MJ Ge r a c i S A I n f e c t