抗生素的临床应用-8.19.ppt

抗菌药物的临床应用 概念 抗菌药物 具有杀菌或抑菌活性 主要供全身应用的抗生素及化学合成药物 抗生素 来源于微生物 并在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的产物 化学治疗药物 应用于临床一切具有化学结构的药物统称 抗菌药物的作用机制 干扰细菌的细胞壁合成 损伤细胞膜 破坏其屏障作用 影响细菌蛋白质合成 抑制细菌核酸的合成 其他 1 抑制细菌叶酸代谢 2 抑制结核环脂酸的合成 抗菌药物的作用机制 干扰细菌的细胞壁合成 细菌具有细胞壁 哺乳动物细胞无细胞壁 糖类 蛋白质 类脂质构成 链状交叉的粘肽构成细胞壁磷霉素抑制粘肽合成第一步 细胞质内 杆菌肽 万古霉素抑制粘肽合成第二步 细胞膜内 内酰胺类抑制粘肽合成第三步 细胞膜外 阻止粘肽链交联 青霉素结合蛋白理论 PBP 抗生素分类及其特点 内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类林可霉素类多肽类抗生素氯霉素类磷霉素类喹诺酮类抗真菌药 内酰胺类 青霉素类头孢菌素类头霉烯类碳青霉烯类单环 内酰胺类 内酰胺酶抑制 青霉素类 1 青霉素G 青霉素V 2 耐酶青霉素 对MRSA无效甲氧西林 Methicillin 苯唑西林 Oxacillin 氯唑西林 Cloxacillin 双氯西林 Dicloxacillin MRSA MethicillinRsistantStaphlococcusAureus耐甲氧西林 或苯唑西林 金葡菌细菌表面青霉素结合蛋白发生改变 不能与 内酰胺类药物结合 对所有的 内酰胺类药物耐药敏感的药物 万古霉素100 利福平50 60 阿米卡星20 30 氟喹诺酮20 30 MRSA 在社区获得性感染中占5 在院内感染中占第3 4位铜绿假单孢不动杆菌MRSA在所有金葡菌中 MRSA已达50 以上 青霉素类 3 广谱青霉素氨苄西林阿莫西林羧苄西林替卡西林 羧噻吩青霉素 阿洛西林美洛西林哌拉西林阿朴西林 青霉素类 特点 对球菌有效 但不及青霉素对杆菌有效 以哌拉西林疗效最好除氨苄青霉素之外 多数对铜绿假单孢菌有效须特别注意阿莫西林的过敏反应 头孢菌素类 1 第一代头孢菌素 1962 1970 头孢唑林 Cefazolin 头孢拉定 Cefradine 头孢硫咪 Cefathiamidine 2 第二代头孢菌素头孢呋新头孢孟多 头孢菌素类 3 第三代头孢菌素 1979 1988 头孢噻肟 头孢唑肟 ceftizoxime 抗菌谱广 对肠道杆菌 流感杆菌及淋球菌活力强 但对绿脓杆菌 产碱杆菌和不动杆菌作用差 头孢曲松 具有长效 广谱 低毒的特点 半衰期长达8h头孢他定 第三代中抗绿脓杆菌作用最强者 对其他G 杆菌亦有高效 对多种 内酰胺酶甚为稳定 头孢哌酮 对绿脓杆菌活力强 主要经肝胆排泄 对 内酰胺酶很不稳定 现单独应用很小 主要是与组成复合剂型应用 头孢地嗪 具有免疫调节作用的抗生素 可刺激吞噬细胞的杀菌功能 趋化粒细胞及单核细胞等 口服头孢克肟 cefixime 和头孢布烯 ceftibuten 抗菌谱广 生物利用度很好 半衰期长 头孢菌素类 4 第四代头孢菌素头孢匹罗头孢吡肟头孢唑兰CefclindinCefoselis CefquinoneCefluprenam 第四代头孢菌素特点 抗菌谱更广 对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强 与一代头孢菌素类似 对细菌所产生的AMPC酶稳定 对超广谱 内酰胺酶 ESBLs 稳定性 半衰期略长 约2小时 可用药Bid 口服头孢菌素 第一代 头孢拉定头孢氨苄头孢羟氨苄主要针对球菌对少数的杆菌科革兰氏阴性杆菌有效 口服头孢菌素 第二代 头孢克洛 希刻劳 头孢丙烯对一代头孢菌素敏感的革兰氏阴性 阳性球菌 对肠杆菌科细菌的作用很强 但对不动杆菌及铜绿假单孢无效 口服头孢菌素 第三代 头孢地尼 全泽复 头孢特仑酯 美爱克 头孢布烯对球菌作用仍然保持 以头孢地尼最强 对革兰氏阴性杆菌作用明显较第一 二代头孢菌素增强 基本特点同头孢曲松 对非发酵菌无效 头霉烯类 头孢西丁 厌氧菌及放线菌作用强 头孢美唑 对一般G 及G 菌作用强 尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感 对厌氧菌与头孢西丁相似 头孢替坦 对需氧 尤其是G 菌 及厌氧菌均有活力 碳青霉烯类 亚胺培南 伊米培南 西司他丁克倍宁 帕尼培南 倍他米隆美洛培南帕尼培南与伊米培南类似 抗菌谱大致相同 要加入肾脱氢肽酶抑制剂 美洛培南不需要加入酶抑制剂 与伊米培南相比 其抗革兰阴性菌的活性稍好 对革兰阳性菌的活性则相似或稍弱 单环 内酰胺类 氨曲南 aztreonam 对G 需氧菌 包括绿脓杆菌 作用强 类似头孢噻肟及头孢哌酮 但对G 球菌和厌氧菌几乎无活力 卡芦莫南 carumonam 对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素 该类药物与青霉素交叉过敏最少 内酰胺酶抑制剂 本身几乎无抗菌活性与细菌所产生的 内酰胺酶不可逆结合 保护抗生素不受酶的破坏 产品有 克拉维酸舒巴坦他唑巴坦 作用最好 与 内酰胺酶抑制剂合剂 阿莫西林 克拉维酸 5 1或2 1安美汀 替卡西林 克拉维酸 30 1或15 1特美汀 氨苄西林 舒巴坦 2 1优立新 舒氨西林 头孢哌酮 舒巴坦 2 1或1 1舒普深 哌拉西林 舒巴坦 16 1或8 1特治星 氨基糖苷类 链霉素 第一个抗结核药物 卡那霉素 毒性大 已少用 阿米卡星 耐药性较少 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 依替米星 肾耳毒性小 为数不多的国产一类西药 氨基糖苷类 特点 抗菌谱以革兰氏阴性杆菌为主 但对金葡菌也有效 口服不吸收 须静脉或肌肉注射 但严禁静推 在碱性环境中作用很强 共同的耳肾毒性 氨基糖苷类 肾耳毒性 发生率 阿米卡星11 奈替米星3 两种发生机制过敏 发生早 不可逆中毒 逐渐发生儿童慎用 大环内酯类 14元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素15元环 阿齐霉素16元环 白霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 大环内酯类 窄谱抗生素 主要为球菌 能透过细胞膜进入细胞内 对支原体 衣原体及军团菌有效 细菌耐药性很多 且有明显的交叉耐药性 可能有抗炎作用 治疗哮喘 大环内酯类 新大环内酯类抗生素的特点 以阿齐霉素为例 口服易吸收 胃肠道不良反应少 抗菌作用增强 对球菌作用强 对个别革兰氏阴性杆菌如流感嗜血杆菌有效 半衰期长 可qd用药 对非结核分支杆菌有效 林可霉素类 抗菌谱与大环内酯类相似 主要抗革兰氏阳性球菌 特点 对厌氧菌效果较好 肺炎支原体不敏感 在骨组织中浓度较好 不良反应 腹泻10 15 与药物经胆汁 粪便排泄有关 多肽类抗生素 万古霉素 去甲万古霉素 对G 球 杆菌包括MRSA 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSE 和肠球菌有强大作用 对难辨梭菌也有极强的活力 用于治疗伪膜性肠炎 成人 1 2g 儿童20 40mg kg 2 3次 不良反应 肾毒性 去甲万古霉素更大 耳毒性 红人综合征 静点本品过快引起 每克药物至今用200ml液体 替考拉宁 teicoplanin 壁霉素 抗菌谱同万古霉素 但不良反应率 6 13 比万古霉素 25 低 用法 6 12mg kg d 首剂加倍多粘菌素B E 对G 杆菌 包括绿脓杆菌 作用强 由于毒性较大仅作局部应用 氯霉素类 透血脑屏障强 脂溶性强 抗厌氧菌 脆弱类 广谱抑菌药 作用弱 耐药较多 不良反应大 现已少用 磷霉素类 广谱 但作用弱 很少单独应用 与其他抗生素联合有协同作用 体内分布广 部分通过血脑屏障 毒性小 主要是胃肠反应 喹诺酮类 全化学合成药物 传统的分类方法 第一代为现临床已不应用的萘啶酸 第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸 第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物 新的分类方法 第一代 原来一代 二代合称 第二代 早期开发的氟喹诺酮类药物总称 第三代 第二代基础上又增加了抗革兰阳性球菌的活性 第四代 第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性 喹诺酮类 第一代 萘啶酸 吡哌酸 抗G 杆菌第二代 氧氟沙星 环丙沙星 抗G 杆菌为主第三代 左氧沙星 司帕沙星 抗G 杆菌 G 球菌第四代 曲伐沙星 莫西沙星 加替沙星 抗G 杆菌 G 球菌 厌氧菌 喹诺酮类 共同的不良反应 1 过敏 必须询问过敏史 2 胃肠反应 恶心 呕吐 轻度肝功损害 3 神经系统 头晕 失眠 4 骨关节损害 18岁以下禁用 5 心脏毒性 Q T间期延长 有生命危险 喹诺酮类 超广谱抗菌药 革兰氏阴性杆菌为主 支原体 衣原体 军团菌 奴卡氏菌结核菌非结核分支杆菌 喹诺酮类 分布广泛 口服及静脉均可应用 因应用太多 耐药性已十分明显 有较明显的交叉耐药性 毒性相对较大 血药浓度低 适用于轻中度感染 喹诺酮类 诺氟沙星 培氟沙星 依诺沙星 已少用氧氟沙星左旋氧氟沙星环丙沙星洛美沙星氟罗沙星司帕沙星曲伐沙星莫西沙星 抗真菌药 二性霉素B抗菌谱广 效力强 几乎对所有真菌均有效 不良反应严重 肾毒性大 价格昂贵 多用脂质体 两性霉素B 吡咯类 第一代 克霉唑 局部用第二代 咪康唑 酮康唑 益康唑 局部用第三代 氟康唑 念珠菌 隐球菌 球孢子菌有效 曲菌 毛霉菌无效伊曲康唑 对一般真菌及曲菌有效 5 氟胞嘧啶 对念珠菌 隐球菌属有效 但作用较弱 多为联合用药 细菌耐药 固有耐药 intrinsicresistance 细菌染色体决定 代代相传的天然耐药 获得耐药 acquiredresistance 细菌在接触抗生素后 改变代谢途径 使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力 细菌耐药 耐药机制 1 产生灭活酶 改变抗生素结构 2 改变靶位蛋白 3 降低抗生素在菌体内积聚 a改变外膜通透性 b增强外流 efflux 使进入菌体内抗生素迅速外流 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 主要是肠杆菌科细菌产生 约10 20 对大多数头孢菌素 青霉素耐药 首选碳青霉烯类 可选用加酶抑制剂信号 细菌对头孢曲松 头孢噻肟 头孢他定均耐药 当前世界十大耐药问题 1 MRSA MRSE MRCNS 2 耐万古霉素的肠球菌 VRE 3 耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌 4 氨苄耐药的流感嗜血杆菌 5 青霉素耐药奈瑟氏菌 6 青霉素耐药肺炎球菌 PRP 中国内地较低 15 7 多重耐药结核菌 MDR TB 8 产ESBL大肠杆菌和克雷伯菌 9 产AmpC酶肠杆菌 枸橼酸杆菌 沙雷氏菌 10 多重耐药非发酵菌 绿脓 不动 嗜麦芽 抗生素的应用状况 国外资料 应用范围应用类型有疑问的应用或不合理用药 医院20 人类用 50 社区80 20 50 不需要 农牧业用 50 治疗性20 预防或促生长80 40 80 高度怀疑 ICU的经验性抗生素治疗中 可能有22 73 为抗生素选择不当 Dr JordiRelloProfessorofCriticalCare UniversityRovira virgiliTarragona Spain 2003年上海市不合理用药 75 的门诊感冒患者被医生开方用过抗菌药物超过90 的外科手术用过各种抗菌药物 上海市药品不良反应监测中心统计 不合理用药的后果 疗效不佳 延误病情增加病人的痛苦 甚至增加病死率增加细菌耐药性的产生及耐药质粒 耐药细菌 播散增加不良反应的发生增加病人和国家不应有的经济负担 浪费医疗资源增加医务人员的工作量 CAP患者初始经验治疗结果 约10 20 患者治疗常无效 约1 4患者病情常恶化 1999年欧洲一组感染疾病的经验治疗调查发现 经验治疗不恰当者占25 8 引起的病死率为42 治疗正确者病死率仅为17 7 耐药问题严重 耐药机制中 80 是由细菌产 内酰胺酶引起 而目前已发现 内酰胺酶200多种 新的酶还在不断发现 其中ESBLsAmpC酶 头孢菌素酶 及碳青霉烯类酶为主要的 内酰胺酶 其它耐药机制 抗生素靶位改变 如MRSA 细胞膜通透性降低 主动外排及细菌代谢改变等 耐药质粒 耐药细菌 传播 抗菌药物使用越多 耐药发生率越高 使用越不合理 耐药率增长越快 国家青霉素I R红霉素r法国 R92 n 169 7 725 4 R01 n 165 35 8 56 4 德国 R92 n 104 01 R01 n 147 2 47 7意大利 R92 n 70 24 91 4 R01 n 103 30 235 9 英国 R92 n 166 5 62 4 R01 n 87 20 7 11 5 美国 R92 n 125 5 66 4 R01 n 87 20 7 28 8 1992 2001年青霉素 红霉素耐药的肺炎链球菌的发展趋势 Alexander监测 42thICAAC 2002 9 27 SanDiego 3种病原菌对青霉素耐药率变化 DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease 1997 27 21 28 1999年13个国家26个中心监测肺炎链球菌对青霉素的耐药率 R I 国家和地区 韩国85 5日本80越南70 2泰国46香港69台湾91 5新加坡46 5印度70 2斯里兰卡76 6马来西亚13 4北京13 4 2000年上海 北京 广州3家儿童医院 用E test测定MIC结果 肺炎链球菌各100株 地区耐药率 北京14上海35 7广州60 上海地区细菌耐药性监测 2000 3 2001 3 细菌株数细菌株数 金葡菌1976MRSA123862 7CNS 2629MRCNS202176 9肺炎链球菌186成人37PISP 无PRSP 718 9儿童149PISP PRSP 4630 CNS 凝固酶阴性葡萄球菌PRSP 3株 摘自中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第1期 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 感染 有明显增多趋势北京 上海 广州均在50 70 或以上MRSA者 青霉素 苯唑西林100 耐药 红霉素96 耐药 头孢克罗 头孢泊肟 克林霉素 氧氟沙星耐药率也达93 95 万古霉素耐药率为零 肠杆菌科细菌的耐药性 2000 3 2001 3 抗菌药物大肠埃希菌克雷伯菌属肠杆菌属 3051株 2118株 1143株 氨苄西林80 396 489 5头孢唑林34 347 285 1头孢克罗30 244 880 7环丙沙星53 027 823 7阿米卡星9 228 220 1 非发酵G 杆菌的耐药率 抗菌药物铜绿假单胞菌嗜麦芽窄单胞菌不动杆菌属 2302株 581株 1851株 哌拉西林335944哌拉西林 他唑巴坦294020替卡西林 克拉维酸471332头孢哌酮 舒巴坦1595头孢他啶213340亚胺培南24963头孢吡肟173629环丙沙星271737庆大霉素347442阿米卡星237531复方磺胺甲恶唑861560 摘自中国抗感染化疗杂志2003年4月第2期 耐药率 2000 4 2001 3上海 肠杆菌属枸橼酸杆菌属克雷伯菌属普鲁威登菌属 头孢噻肟头孢曲松头孢他啶 34 47 34 56 21 41 发生抗菌药物耐药的有关因素 不合理用药 治疗病毒性感染治疗耐药菌感染超过需要的长期治疗超过需要的广谱抗菌药治疗 发生