分化性甲癌的综合治疗.doc

分化型甲状腺癌的综合治疗四川大学华西医院普外科 朱精强1 分化型甲状腺癌的特点1.1 高分化性（Well-differentiated）由于分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Carcinoma DTC）绝大多数分化良好，因此导致诊断的困难性及预后的良好性。1.1.1 诊断的困难性由于DTC分化好，细胞的异形性不大，与腺瘤等良性结节无论在临床上还是在病理上，诊断都较难。甲状腺滤性癌（Follicular Thyroid Carcinoma FTC）更是如此，病理诊断DTC的主要依据为：甲状腺或肿瘤的被膜有无受浸润；有无甲状腺外的转移，尤其是淋巴结的转移；血管及淋巴管内有无癌栓；乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma PTC）的一些相对特征性的镜下的表现：核内包涵体，核沟，磨砂玻璃样核，透明核等。1.1.2 预后的良好性DTC临床发展缓慢，一部分可处于临床“休眠”状态。其10生存率可达95%-98%，因此现在一些学者提出，10年生存率不足以反映DTC的疗效，而应用20年生存率来衡量其疗效更好。1.1.3 对TSH的反应性癌细胞有TSH-R的表达，FTC比PTC的表达更明显。因此癌肿对TSH有反应，主要表现为可攝取碘及高TSH血症可使癌肿复发。这也使DTC对131I治疗及甲状腺素抑制治疗有效，而FTC效果更好。1.2 多灶性(mulifocality)可为多中心发生，也可能部分为腺内扩散转移。PTC的多灶性高达80%以上已为多数学者达成共识。双侧癌可高达55.6%（69/124）；在第一次手术中发现一侧癌灶，行患侧叶+峡部+对侧大部切除术后，残余甲状腺癌复发率高达24%；单侧癌的全甲状腺切除标本连续切片检查发现多灶癌为75%。1.3 病理类型与转移途径的特殊性1.3.1 PTC以淋巴结转移为主，血性转移10%,一般为5%8%。PTC的淋巴结转移率一般为30%70%，即使是微小乳头状癌（Papillary Thyroid Microcancer PTMC），其淋巴结转移率也可高达50%，Zimmerman 等报告，在青少年PTC中，淋巴结转移率高达89.7%。1.3.2 FTC以血行转移为主，经淋巴结转移一般10%，但也有报导高达30%。1.4 去分化性由于DTC，尤其是PTC生长缓慢，为其去分化提供了时间上的可能。使DTC从高分化向低/未分化方向发展。可于低/未分化癌组织发现PTC或/及FTC的成份，其所占比例可达10%89%。P53的缺失，在去分化过程中可能起了重要作用。2 分化型甲状腺癌的分期及分组2.1 TNM分期：是由国际抗癌协会(International Union of Counter Cancer;IUCC)制定，应用较广泛的一种分期法，于2002年公布了最新版第6版。表1 TNM分类（UICC/AJCC）第5版和第6版的比较UICC第5版UICC第6版T原发肿瘤T原发肿瘤TX原发肿瘤不能确定TX原发肿瘤不能确定T0无原发肿瘤T0无原发肿瘤T1肿瘤局限在甲状腺，最大径等于或小于1cmT1肿瘤局限在甲状腺，最大径等于或小于2cmT2肿瘤局限在甲状腺，最大径大于1cm，但不超过4cmT2肿瘤局限在甲状腺，最大径大于2cm，但不超过4cmT3肿瘤局限在甲状腺，最大径大于4cmT3肿瘤局限在甲状腺，最大径大于4cm或各类肿瘤伴有微小甲状腺外浸润（例如侵及胸骨甲状腺肌或甲状腺旁软组织）T4肿瘤直径不一，但侵及甲状腺包膜T4a肿瘤扩散于甲状腺包膜外并侵及以下部位；皮下软组织，喉，气管，食管，喉返神经T4b肿瘤侵及椎骨前筋膜，纵隔血管或者累及颈动脉N-区域性淋巴结N-区域性淋巴结NX区域性淋巴结不能确定NX 区域性淋巴结不能确定N0无区域性淋巴结转移N0无区域性淋巴结转移N1区域性淋巴结转移N1区域性淋巴结转移N1a同侧颈部淋巴结转移N1a在水平转移（气管前，气管旁和喉前）N1b双侧、中线、对侧或纵隔淋巴结转移N1b单侧，双侧或对侧颈部或纵隔上下淋巴结转移M-远处转移M-远处转移MX远处转移不能确定MX远处转移不能确定M0无远处转移M0N0远处转移M1远处转移M1远处转移表2 TNM分类（UICC/AJCC）第5版和第6版的比较UICC第5版UICC第6版分期分期45岁乳头状癌或滤泡状癌45岁乳头状癌或滤泡状癌期各类T各类NN0期各类 T各类 NM0期各类T各类NM1期各类 T各类 NM1乳头状癌或滤泡状癌45岁乳头状癌或滤泡状癌45岁及髓样癌期T1N0M0期T1N0M0期T2N0M0期T2N0M0T3N0M0期T4N0M0期T3N0M0各类TN1M0T1，T2，T3N1aM0期各类T各类NM1期AT1，T2，T3N1bM0T4aN0，N1M0期BT4b各类 NM0期C各类T各类 NM1从上表可看出：TNM分期过于重视年龄因素，而忽略了远处转移对预后的严重影响，显然不能完全反应DTC的客观情况，尽管作了一些修改，仍然如此。2.2 AMES方法Blacke Cady用多元回归方法分析了影响DTC疗效的各种因素，并证明了在预测病死率方面有4个因素很重要，即患者的年龄（age）、远处转移（matastasis）、癌灶病变范围（extent）及癌灶的大小（size），并由此设计了AMES评分系统，将患者分为低危组和高危组。低危组：所有男性41岁、女性51岁，临床无远处转移者；所有男性41岁、女性51岁，包膜微小浸润型滤泡癌、原发肿瘤直径5cm，无远处转移者。高危组：所有临床已有远处转移者；临床无远处转移，但男性41岁、女性51，且包膜广泛浸润型滤泡癌、原发肿瘤直径5cm。2.3 AGES方法（Hay提出）A 年龄（age）年龄4则为高危组。2.4 MACIS方法为完善AGES评分，1993年Hay提出MACIS评分预后评分=3.1（年龄40岁）或0.08年龄（年龄40岁）+0.0.3肿瘤大小（最大径）+1 （若切除不完全）+2 （若局部侵犯）+3 （若远处转移）低于6分为低危组，PTC20年死亡率8分 20年死亡率达76%3 分化型甲状腺癌的综合治疗3.1 手术治疗手术治疗在DTC的综合治疗中永远占主导地位，即使有肺、骨等远处转移或癌肿已累及颈动脉鞘、气管、食管、咽喉等，都不是手术禁忌。应积极切除癌肿及正常甲状腺组织，可起到减瘤及为其他治疗做准备的作用。遗憾的是，国内对DTC的手术治疗现状混乱。主要表现在基层医院术式不规范，行“包块（局部）切除术”的现象相当普遍；而大医院，甚至一些研究机构的“专家”们，对DTC的手术治疗也没有统一方案。尽管有些专业会议有“协议或试行方案”，但执行得差。如1993年在西安召开的第一届全国甲状腺外科肿瘤会议中已明确规定，凡是肿瘤，切除范围不应小于侧叶（峡部）切除术。12年过去了，行包块切除术者，大有人在。有人统计，以小于侧叶（峡部）切除为治疗DTC的基本术式，为不规范手术的话，在DTC的再次手术中，不规范率达50%80%。其主要原因为：甲状腺外科专科医师奇少。非专科医师不了解DTC的特点；另一方面，甲状腺手术是高风除手术，为了规避风险不得已而为之；专业归属紊乱，一般肿瘤系列的医院归为头颈外科，而综合性大医院多归普外科，一些基层医院，甚至地区级医院，为病源分配平衡，甚至归在胸外科、耳鼻喉科；专委会领导不得力，迄今为止，全国内分泌乳腺外科专委会还未制定出对DTC的手术规范条例；国家没有相应的法规支撑技术准入授权制度。因此，规范DTC的手术治疗，是甲状腺外科工作者应尽早、尽快完成的艰巨任务。目前，对DTC的外科治疗比较科学的方案，应是个体化治疗方案，即应根据病变的具体情况（即低危组和高危组）来具体制定。下面就本人的认识，提出对DTC的手术治疗方案。3.1.1 甲状腺的切除（1）全甲状腺切除术（Total Thyroidectomy TT）就疗效而言，只要确诊为DTC，应行全甲状腺切除术。因为外源性甲状腺素完全可以替代甲状腺的功能，TT的意义在于：彻底切除病灶；为术后131I治疗做准备，尤其对有远处转移者；有利于早期发现癌的复发及转移；可尽量避免DTC的去分化，即以高分化向低/未分化转变；降低复发率，Mcconahey等证实，侧叶切除术的复发率是TT的4倍；降低肺转移率的危险性。Massin等报告，831例DTC中，58例有肺转移，其中，患病时发现肺转移为7%；TT+131I治疗时，肺转移的发生率为1.3%；NTT+131I治疗有5%发现肺转移；而仅行甲状腺部分切除者，肺转移的发生率高达11%；改善高危组患者的生存期，降低死亡率；提高卫生经济学指标。表3 手术方式及131I治疗对肺转移的影响甲状腺手术方式131I治疗肺转移率TT+1.3%NTT+5%部分切除11%需指出，非专科医生行TT潜在着巨大的风险，而专科医生施行此术则是较安全的。（2）甲状腺近全切除术（Near Total Thyroidectomy NTT）是指患侧腺叶+峡部+对侧次全切除。适用于无把握行TT，为降低术后喉返神经（Recurrent Laryngeal Nerve RLN）（尤其是双侧喉返神经）及甲状旁腺损伤（Parathyroid Gland PT）的风险，不得以而为之。（3）患侧腺叶（及峡部）切除术这是DTC的最基本的术式，小于此术式者，应该坚决废弃。此术式的最佳适应症为有包膜的单个PTMC。也有学者认为，肿瘤直径1.5cm的PTC也适合。其理由是：如以后对侧发现癌，再手术切除，一般也不影响其预后。但可能增加手术并发症。（4）残余甲状腺全切除术原手术切除范围不够，尤其是FTC，现又发现癌灶；或残余甲状腺未发现癌灶，但出现颈淋巴结转移，需再次手术者或为术后行131I治疗，而需切除残余的甲状腺组织。总之，DTC的手术风险主要在切除甲状腺及清扫气管旁淋巴结时，术者应本着对病人负责的态度，正确估计自己的水平及病变情况和患者及其家属的意愿来选择手术方式。3.1.2 颈淋巴结清扫术（颈清术）（Neck Dissection ND）DTC有颈淋巴结（Lymphonodi Cervicales LNC）肿大应作颈清术已达成共识，但对术前及术中未发现明显LNC肿大者，是否行颈清术，一直有争议。但一般讲，FTC无LNC肿大，不主张作预防性颈清术。对PTC是否作颈清术，如下研究可作为参考。（1）预防性颈清术后淋巴结阳性率，包膜内型6.9%，腺内型69.8%，腺外型77.9%。（2）一组术前，术中判断39%有LNC肿大，结果93.9%。LNC（+），其中11枚占38.4%，仅6.1%有LNC肿，而无癌转移。（3）另一组预防性颈清术中，LNC（+）为78.6%，其中11枚占11.3%仅21.4%LNC（）。因此，对于术前，术中未发现LNC肿大者，如属于AMES低危组的包膜内型，可不作颈清术，除此之外，都应做颈清术。当然，还应依据患者的依从性、经济和心理承受能力及患者及其家属的意愿等综合因素来考虑，应尊重患者及其家属的选择，因即使未行颈清术，以后LNC肿大时再手术，一般不影响其预后。3.1.2.1 颈淋巴结的分组共分为10个组，分别为喉前；气管前；气管旁；甲状腺周围；颈清正；颈清F；颈深；颌下；颈下；颈浅。3.1.2.2 颈清术的种类（1）根治性（经典）颈淋巴清扫术（Radical Neck Dissection RND）清除组淋巴结（颈前、后三角的淋巴结及脂肪组织，同时切除胸锁乳突肌，副神经及颈内静脉，此术毁损性大，现一般不采用，不能同时行双侧RND。（2）功能性（改良）颈淋巴结清扫术（MRND）除保留胸腔乳突肌、副神经及颈内静脉外切除组织同上。但可依术中癌肿侵润情况，酌情切除胸腔乳突肌的全部或部分，颈内静脉及副神经。由于、组很少有转移，故不一定常规清扫之。（3）选择性颈淋巴结清扫术根据原发病变及LNC分区及肿大情况，进行区域性颈淋巴结清扫。（4）中央区淋巴结清扫术其清除范围为甲状软骨以下，胸骨上切迹以上，颈鞘以内的所有淋巴结脂肪组织。现在一些学者主张，对包膜外及腺外型，在第一次手术时应常规行此术，即使以后其他组的淋巴结出现转移，可避免中央区的操作，从而有效降低RLN及PT损伤的并发症。3.1.4 联合器官切除视癌肿累及的器官，可切除气管的部分壁及几个气管环；食管的部分壁及颈段食管；半喉或全喉；颈总、颈内、颈外动脉等，然后重建，但前提是能相对彻底切除病变组织。3.2 甲状腺素抑制治疗甲状腺素治疗DTC已有50年历史。由于DTC可表达TSH-R，故其对TSH有反应。高TSH血症可使DTC复发，因此终身行甲状腺素抑制治疗，可有效减少DTC的复发。其用量应以使TSH低于正常为佳（绝对不能超过正常）。有研究表明，TSH持续控制在1mU/L者，NCCN(National Comprehensive Cancer Network)建议DTC术后服甲状腺素使0TSH正常值。国内常用的甲状腺制剂有：（1）甲状腺素片，是动物甲状腺提取制剂，优点：含有T3、T4；缺点：效价受工艺影响大，不同的生产厂，同一生产厂的不同批次，其效价可相差很大。（2）L-T4：优甲乐、雷替斯等为常见商品，为进口药，系合成剂制，优点：效价较稳定；缺点不含T3。但一般情况，T4可在肝、脂肪组织中转换为T3。（3）L-T3目前国内未大量进药，应用不多。如需补充T3，可用甲状腺素片替代。3.3 131I治疗癌灶摄取浓聚131I ，由131I产生的b射线杀伤肿瘤组织，b射线波长较长，一般作用范围为2mm。131I治疗的前提是完全切除正常甲状