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复发性阿弗他溃疡的免疫调节药物治疗 发表时间：2010-01-08发表者：周永庆 (访问人次：654) 一、概述 复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer)是最常见的口腔粘膜病，患病率高达普通人群的20左右；按临床表现将其分为：轻型、重型、疱疹样溃疡。复发性阿弗他溃疡特点是反复发作，发作部位不确定，疼痛明显，造成患者精神痛苦，以致影响工作、学习和生活。 目前复发性阿弗他溃疡的病因还没有明确，且病因复杂，存在明显的个体差异；免疫因素、遗传因素、系统性疾病的因素、感染因素；环境因素及微循环障碍等均是与其发病有关的可能致病因素。其中，免疫因素是被众多研究证媚所支持的与复发性溃疡联系最为紧密的病因。十堰市人民医院口腔科周永庆 首先，宿主免疫功能降低被认为是复发性阿弗他溃疡的致病因素之一。其支持证据包括：溃疡发作期患者外周血中CD4+细胞减少，CD8+细胞升高，CD4+CD8+比例倒置。Bachtiar报道，19例复发性阿弗他溃疡患者(轻型；12例；重型：9例)外周血中的CD4细胞数和CD4+CD8+的比值均明显低于8例正常对照组，而重型组CD8+细胞数明显高于轻型组，而重型组CD4+CD8+的比值明显低于轻型组，因此，作者认为复发性阿弗他溃疡患者外周血中T细胞比例的异常变化与病变的严重程度有密切的关系。MacPhail则报道，在艾滋病患者中有66的患者伴有疱疹样溃疡或重型溃疡，他们外周血中CD4+CD8+阳性细胞比例倒置。患者常伴有免疫功能的异常或低下性疾病，如骨髓发育不良、周期性中性粒细胞减少症等。患者T淋巴细胞增殖能力降低：有研究者对复发性阿弗他溃疡患者外周血用3H-TdR掺入法检测PHA诱导的淋巴细胞增殖能力表明，患者的T淋巴细胞增殖能力显著低于正常对照。OT实验结果也显示复发性阿弗他溃疡患者的细胞免疫功能低下。 然而，另一方面，一些研究发现复发性阿弗他溃疡与自身免疫反应有定的关系。直接免疫荧光法检测到在基底膜上有自身抗原的存在，免疫球蛋白和补体的测定中，发现有45的基底膜有荧光效应。间接免疫荧光法检测，有66的复发性阿弗他溃疡患者的血循环中存在抗口腔粘膜抗体。循环免疫复合物：Rodriguez-Archilla A在研究中发现复发性阿弗他溃疡患者血清中循环免疫复合物有27一40的阳性率。最新研究认为热休克蛋白参与了复发性阿弗他溃疡的发生。研究者们推测其可能机制为：热休克蛋白激活T淋巴细胞，使其产生炎性细胞素，导致迟发型过敏反应，巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞聚集并活化，从而导致局部组织的损伤。因此，自身免疫反应是复发性阿弗他溃疡发病的可能病因之一。 综上所述，免疫因素是复发性阿弗他溃疡确切致病因素之一。因此，目前临床上免疫调节药物已成为治疗复发性阿弗他溃疡的主要药物。免疫调节药物包括免疫增强剂和免疫抑制剂已有许多免疫增强剂和免疫抑制剂应用于复发性阿弗他溃疡中，但国内外对免疫调节药物治疗复发性阿弗他溃疡均没有详尽的报道。因此，在查阅国内外大量文献的基础上，本文列举了治疗复发性阿弗他溃疡的常规免疫调节药物(常用药物类)及可能用于复发性阿弗他溃疡治疗的免疫调节药物(其他药物类)的药理作用、临床应用(均为推荐用量)、不良反应和注意事项：除此之外，本文还将复发性阿弗他溃疡疗效评价试行标准及治进行了总结，希望为广大的口腔粘膜医生在治疗复发性阿弗上提供更多的免疫调节药物选择，尤其是当一些患者常规药物反应不佳时，可选择其他药物中的免疫调节药物，从而提高复发性阿弗他溃疡的疗效和规范免疫调节药物的应用。二、免疫增强剂 一常用药物 1左旋咪唑(1evamisole) 国内外对左旋咪唑治疗阿弗他溃疡都进行了大量的研究。研究结果表明左旋咪唑是治疗复发性阿弗他溃疡的有效药物之一，它可以使CD4+CD8+阳性比值正常化，提高机体的免疫功能。大量临床研究证实左旋咪唑能减少少溃疡发作的频率，缩短发作期，减轻临床疼痛或不适症状。左旋咪唑治疗复发性阿弗他溃疡时不良反应较少见，大部分病例无任何不良反应出现，只有极少数病人在服药期间出现味觉障碍和恶心等不良反应。左旋咪唑的具体药理作用如下： 1)药理作用：本药具有胸腺素样作用，可促使前T细胞的分化，还可诱导白细胞介素2(IL2)的产生，增强免疫应答其调节机制可能与该药激活环核苷酸磷酸二酯酶，从而降低淋巴细胞和巨噬细胞内的cAMP（环磷腺苷）含量有关。左旋咪唑的代谢产物2氧3(2-巯基己基)5苯眯唑啉(OMPl)也具有增强免疫功能的作用，且还有清除游离基的作用，通过清除氧化根或与巯基直接作用促进微管蛋白聚集保护白细胞微管蛋白的完整性和功能，能增强人单核细胞或多形白细胞的趋化作用，从而提高机体免疫功能。2)临床应用；片剂，15mg片或25mg片口服，150250mg/d,分三次服用，连服两日后停药五天，一个月为一疗程。 3)不良反应：左旋咪唑的不良反应不严重，可引起头晕、恶心、呕吐、腹痛等，多数在数小时后自行恢复。偶见流感样症状，如头痛、肌肉酸痛、全身不适等个别病人可有白细胞减少症、剥脱性皮炎及肝功能损伤。 4)注意：剂量超过每公斤体重25mg，长期应用(每日150mg，用6个月)时，要定期监测白细胞(血常规每两周一次)和肝功能(每个月一次)。肝炎活动期者忌用。肝功能异常及肾功能减退的病人慎用 2转移因子 转移因子(transferfactor)是一种存在于致敏淋巴细胞内的物质，具有传递迟发性超敏反应的作用，即能将供体的细胞免疫能力转移给正常未免疫的淋巴细胞，故称为转移因子。国内外研究均证实转移因子对复发性阿弗他溃疡有很好的疗效。Schulkind等采用双盲对照实验发现口服转移因子可有效控制复发性阿弗他溃疡的临床症状，延长缓解期。国内研究认为用转移因子进行舌咽淋巴环封闭治疗是一种行之有效的方法，可使局部药物的有效浓度增高，迅速控制病情，较之传统的皮下或肌内注射有更大助优越性。1) 药理作用：特异地或非特异地调节机体免疫状态，增强细胞免疫和骨髓造血功能，对机体免疫功能呈双向调节作用，使机体的免疫紊乱获得纠正，治愈疾病。2) 临床应用，2ml/支。皮下（近淋巴结回流丰富的部位）或肌内注射，1次12支，1周23次，一个月到两月疗程。3) 不良反应：副作用小，有时注射部位往往有酸、胀、痛感。个别病人使用本药出现皮疹、皮肤瘙痒等反应，少数病人可出现短暂发热，偶见肝功损害加重。4) 注意，转移因子应在o以下贮存。慢性活动性肝炎患者慎用。3干扰素 干扰素(interferon)由于具有广谱抗病毒，抗肿瘤、抑制细胞增殖和增强免疫功能的作用而被应用于复发性阿弗它溃疡的临床治疗中。李运泉等用重组Ib干扰素治疗了186例复发性阿弗他溃疡患者发现，干扰素能减少溃疡的数目、减轻症状、缩短溃疡持续时间、延长溃疡的间歇期。国外研究也发现小剂量干扰素可以有效预防艾滋病病人口腔溃疡的出现。还有研究者对两例复发性阿弗他溃疡3年病史的患者，单独应用干扰素 (12001U天)后，病损均在6周内愈合，且在半年内未复发。体温升高、流感样症状、疲乏、肌肉疼痛和腹泻是干扰素在治疗溃疡常出现的不良反应，症状一般轻微，患者均能耐受。如果上述症状严重时，应立即停药，更换其他免疫增强剂治疗。干扰素的调理作用如下： 1)药理作用：干扰素能增强巨噬细胞和天然杀伤细胞的活性，增强淋巴细胞对靶细胞的活性。在细胞表面与特殊的膜受体结合而发挥其细胞活性。此过程被认为是多种不同的细胞对干扰素的反应，包括阻止受病毒感染细胞中病毒的复制，对裂殖细胞的抗增殖活性，对某些细胞的直接溶解活性，免疫调节活性，增强巨噬细胞的吞噬，增强自然杀伤细胞的毒性，某些激素样活性。2)临床应用：针剂。皮下注射，3-18万IU次，一天一次，连用三天后停药四天，一个月为一疗程。3）不良反应：有头痛、发热、寒战、肌痛、乏力等流感症状及食欲不振、恶心、呕吐等胃肠道反应和体重下降等。亦有骨髓抑制如白细胞或血小板减少、心律不齐、高血压、低血压，大剂量可出观头晕目眩、外周神经病症癫痫发作、肝肾功能异常、脱发。可增加放射治疗的毒性反应。常见发热和疲劳，停药后72小时内消失，此现象和用药的剂量有关。一般反应包括寒战，食欲缺乏、恶心、头痛及肌肉疼痛。少见呕吐，口干，腹泻，味觉改变，似流感症状，背痛，精神混乱，不适，低血压，乏力，头晕，关节痛及出汗增加。罕见抑郁，知觉减弱，体重减少，皮疹，脱发，用药部位病变感觉异常，呼吸困难，单纯性疱疹，眼痛，心动过速，焦虑，瘙痒，鼻出血，咳嗽，高血压，腹痛及咽炎。粒性白细胞及血小板减少，白细胞减少，血清肌酸酐增加，乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶增加。尤其是当使用剂量超过l0miu日时更为常见。解热镇痛药物能有效地缓解注射剂引起的发热及头痛症状，应在注射前30分钟使用，本药在晚间注射可减轻副反应。 4)注意：妊娠、哺乳期妇女及儿童慎用。对干扰素类制剂过敏、严重心脏疾病病人禁用。中枢神经系统功能不全、严重肝功能不全者慎用。应避免用葡萄糖注射液稀释静滴。用药期间宜监测血象。对本注射剂任何成分有过敏史者禁用，严重的心脏疾病，严重的肝、肾功能障碍，癫痛和(或)中枢神经系统功能受累，慢性肝炎伴有严重的失代偿性肝硬变，正在接受或最近接受过免疫抑制治疗的慢性肝炎患者(短期用皮质激素者除外)禁用。 4、聚肌胞 聚肌胞(polyinosinic-polytidylin acid)是一种高效干扰素诱导剂，能在体内产生干扰素，诱生力强，能明显增强单核巨噬细胞功能，具有广谱抗病毒及抗原虫等多种保护作用，因此被用于复发性阿弗他溃疡的临床治疗中并取得了很好的疗效。对481位复发性阿弗他溃疡患者局部应用聚肌胞的研究发现聚肌胞的局部应用对轻型溃癌患者有明显的疗效，能加速溃疡愈合，缩短疗程还有研究者对全身应用聚肌胞治疗复发性阿弗他溃疡进行了研究，结果聚肌胞注射液治疗组56例患者的临床疗效明显忧于素Bl、维生素Bs和维生素C组。 1)药理作用：本药能高效诱导干扰素的作用，抑制已感染的病毒的复制，还能加强吞噬细胞活性及改善机体免疫功能。 2)临床应用：针剂，1mg2m1或2mg2ml。肌内注射，1mg2mg，每2天3天一次，一个月为一疗程。 3)不良反应：少数病人有一过性低热，偶见乏力、口干、头晕、恶心等。 5胸腺肽 细胞免疫的发育及调节需要正常功能的胸腺，因为胸腺分泌一种多肽蛋白质荷尔蒙，形成缩氨酸类，它参与机体细胞免疫反应，使白细胞胞转变成T淋巴细胞，因而增多与强化人体中减弱的T淋巴细胞。胸腺肽(thymopentin)是一种从小牛胸腺提取井精制而成的活性混合小分子多肽类物质(缩氨酸类)，它能特异地增强机体的细胞免疫功能，从而被应用于复发性阿弗它溃疡的治疗。沈胜利等研究了胸腺肽对复发性阿弗他溃疡的治疗作用，实验组(胸腺肽治疗组)治疗有效率为783，明显高于对照组的治疗有效率380还有研究者研究了三阴交、足三里穴位注射胸腺肽治疗复发性阿弗他溃疡的作用，结果发现，穴位注射法效果明显优于皮下注射法。但穴位注射胸腺肽偶有过敏现靠治疗开始应做皮试。国外研究也发现胸腺肽注射治疗复发性阿弗它溃疡病人能使患者的免疫指标正常化。1)药理作用：本品为细胞免疫调节药物，具有诱导T细胞分化，促进T淋巴细胞亚群发育、成熟并活化的功能，能调节T淋巴细胞亚群的比例，使CD4CD8+趋于正常；井能增强巨噬细胞的吞噬功能，增强红细胞介导免疫功能、提高自然杀伤细胞活力高白介素2的产生水平与受体表达水平，增强外周血单核细胞干扰素的产生，增强血清中超氧化物歧化酶活性，本药具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用。胸腺肽无明显的种属特异性。 2)临床应用：针剂，2mg2m1或5mg2ml；片剂，3 mg片。肌内注射，每次210mg，每日或隔日一次；口服，每次两片，一天三次，一个月为一疗程。 3)不良反应：耐受性良好，个别可见恶心、发热、头晕、胸闷，无力等不良反应，少数患者偶有嗜睡感。慢性乙型肝炎患者使用时可能ALT水平短暂上升，如无肝衰竭预兆出现，仍可继续使用本药。 4)注意：对本药有过敏反应者、器官移植者、细胞免疫功能亢进者或胸腺功能亢进者禁用。由于本药通过增强患者的免疫功能而发挥作用，因此对正在接收免疫抑制治疗的患者(例如器官移植受者)不应使用本药，除非治疗带来的裨益明显大于危险性。患者治疗期间应定期检查肝功能。注射前或停药后再次注射需作皮试。幼儿及青少年慎用。 6多抗甲素 多抗甲素polyresistin为我国首创新型免疫调节剂，它来源于。链球菌发酵提炼而成的一种多糖类物质在用多抗甲素治疗肺癌、胃癌、食管癌中，发现病人原有的慢性皮肤溃疡、口腔溃疡治愈，由此给了我们启示。局部应用多抗甲素治疗醋酸及石炭酸所致新西兰兔实验性口腔溃疡有明显治疗作用，创面收敛干净，愈合时间显著缩短。用多抗甲索联合雷公藤多甙治疗复发性阿弗他溃疡30例，治疗后患者免疫功能明显改善，cD4细胞数目增多，CD4CD8+比例恢复正常。多抗甲素的具体药理作用如下： 1)药理作用：本药是从。溶血性链球菌经发酵提取而得到的一种多糖类物质，其化学结构为r甘露聚糖肽。有多种生理活性，可直接作用于免疫器官，对中枢和外周免疫器官产生影响，通过免疫器官的功能改变，使机体的免疫功能增强，除对细胞免疫有明显作用外，还能促进机体的体液免疫，可明显增强机体免疫功能。此外，多抗甲索还能激活吞噬细胞，升高白细胞，抑制肿瘤细胞DNA、RNA合成，提高外周血的白细胞，激活单核吞噬细胞和巨噬细胞的吞噬功能，活化淋巴细胞。 2)临床应用：片剂，5mg片。口服，10rug次，一天三次，一个月为一疗程。 3)不良反应：本药副作用较少，偶有一过性发热现象，还能引起皮疹。 4)注意：风湿性心脏病患者、过敏体质患者禁用。 7斯奇康，又称卡介菌多糖核酸(BCG-Polysaccharide Nucleic Acid) 斯奇康是从卡介苗中提取的一种具有免疫调节功能物质。李运泉等将168例复发性口腔溃疡随机分为两组：斯奇康治疗组84例，对照组84例，在一个疗程(18次)后，按照复发性阿弗他溃疡疗效评价试行标准加以评定后，治疗组有效率达87，显著好于对照组(50)。足三里穴位注射斯奇康注射液治疗复发性口疮30例，结果显示治疗组有效率明显高于对照组。 1)药理作用：本品系用卡介苗经热酚法提取多糖、核酸，配以灭菌生理盐水的卡介苗多糖核酸注射液。斯奇康主要作用是调节机体免疫水平，增强机体的抗感染和抗过敏能力。本品作为一种新型免疫调节剂，可调节机体内的细胞免疫、体液免疫、刺激单核吞噬细胞系统，激活单核巨噬细胞功能，增强自然杀伤细胞功能来增强机体抗病能力。 2)临床应用：针剂，05 mg支。肌内注射，每次05mg隔日一次，一个月为一疗程。 3)不良反应：偶见红肿、结节，热敷后一周内自然消退。 4)注意；患急性传染病(如麻疹、百日咳、肺炎等)、急性结膜炎、急性中耳炎及对本品过敏史者暂不宜使用。本品不应有摇不散的凝块及异物，安瓿有裂纹或有异物者不可使用。 8香菇菌多糖片(1entinan tablet) 香菇菌多糖片是种疫增强剂，能够改善和提高机体细胞免疫，香菇苗多糖片可以明显减轻复发性阿弗他溃疡的疼痛症状，加速溃疡的愈合，且与对照组（维生素、抗生素治疗组）相比，疗程平均缩短45日。 1)药理作用；本晶为香菇子实提取的多糖，具有生物免疫调节作用包括诱导TH和丁c淋巴细胞产生白细胞介素2产生；促进巨噬细胞活化，诱生干扰素，具有较强地抑制病毒复制的作用；且可通过降低肝脏损伤引起的ALT升高和提高肝损伤引起的肝糖原降低，起到护肝作用。 2)临床应用：片剂，l0mg片。口服，20mg次，2次d，一个月为一疗程。 3)不良反应：有恶心、呕吐，胸闷、皮疹、休克等。 (二)其他药物 1灵菌素(Prodigiosine) 1)药理作用：本药是一种由产色型神灵杆菌苗体中提取的脂多糖。灵菌素的作用与其他细菌脂多糖相似，能激活机体非特异性免疫防御系统，激活巨噬细胞的活性。也具有特异性免疫增强功能，可使抗体的形成增加，产生的抗体主要为IgM。 2)临床应用：注射剂，2ml；501U；冻干粉针剂，501U。肌内注射，每周2次或5日1次，首次lml，第二次15ml，第三次2ml，用2ml生理盐水稀释后注射，通常45次为1疗程。 3)不良反应：首次注射后部分病人有暂时性低热、酸痛无力、轻微头痛等，一般次次日可消失 2伤寒杆菌脂多糖(Salmonella typhi lipopolysaccharide) 1)药理作用：伤寒杆菌脂多糖是由伤寒杆菌培养物经酶消化、提取而制得。本药能非特异增强机体体液免疫，能提高补体含量，也可诱生干扰京。伤寒杆菌脂多糖还能增强单核吞噬细胞吞噬功能，提高巨噬细胞与中性粒细胞的杀菌作用。具有免疫佐剂作用，可促进lgM、lgG、lgA抗体的产生。 2)临床应用：注射剂，lml：05mg。肌内注射，开始5天，每天一次，每次相应为02ml、04ml、06ml、08ml、其后每天lml，20次为1个疗程。 3)不良反应：常见有畏寒、发热、头晕、头痛等，其次为乏力、不适、局部疼痛等。 4)注意：本药为内毒素，部分病人在治疗初期有一般内毒素反应。 3云芝多糖K(Krestin) 1)药理作用：云芝多糖是从担子菌杂色云芝菌Polystictus versicolor(L.)Fr.中提出的多糖，也可以从人工培养的菌丝体中分离得到。药理实验表明云芝多糖有多种生物活性。云芝多糖是一种新的免疫增强剂，可增加T淋巴细胞功能，增强淋巴细胞的转化，并能促进淋巴细胞分泌IL 2、干扰素Y(1FN-)等免疫活性因子。云芝多糖还能激活单核吞噬细胞吞噬功能，增强NK的功能，提高机体的细胞免疫功能和体液免疫功能。 2)临床应用：片剂，lg；胶囊剂，370mg。每天3克，1次服用或分3次服用，连服数月。 4银耳多糖(Tremella polysaccharide，Tp) 1)药理作用：银耳多糖是由担子菌亚纲银耳(Tremella fucifamis)经深层培养制得的多糖，是一种酸性异多糖。为担子菌多糖类免疫增强剂，有改善机体免疫功能及提升白细胞的作用，银耳多糖还能显著提高单核吞噬细胞的吞噬功能，提高免疫球蛋白、血清总补体水平。 2)临床应用：胶囊剂，250mg或500mg；糖浆剂，l00ml或500ml(每m1含多糖不少于4mg)。口口服，1g次，一天两次；l0ml次，一天三次。 5猪苓多糖(Polyporus polysaccharide，PPS) 1)药理作用：猪苓多糖是由中药猪苓提取的多糖类物质，是以(13)糖苷链为主、(14)为辅的葡聚糖。本药能提高机体的细胞免疫功能，提高淋巴细胞转化率和玫瑰花环形成率。 2)临床应用：注射剂，2ml：40mg；2ml：20mg。肌内注射，40rng/次。一日一次。 6，乌体林斯(Utilins) 1)药理作用：乌体林斯是一种多功能免疫增强剂，它的主要成分是灭活的草分枝杆菌，属分枝杆菌类，它对人类是一种非病源性细菌，主要通过影响免疫应答反应而调节机体免疫功能，从而达到治疗的目的。本药可以增强Th细胞活性，促使Th细胞分泌B细胞生长因子(BCGF)以及B细胞分化因子(BCDF)，从而刺激B细胞进入增殖、分化阶段，最终促进特异性抗体形成。本药能非常显著地增强特异性细胞免疫功能，促进淋巴细胞转化、增殖，促进白细胞介素2(1L2)、白细胞介素4(1L 4)、肿瘤坏死因子(TNF)、Y于扰素(1FN 7)等各种细胞因子的产生，还可显著增强NK细胞活性。乌体林斯还能刺激T淋巴细胞，使之释放巨噬细胞凝集因子(MAF)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、巨噬细胞趋化因子(MCF)、促有丝分裂因子(MMF)等，对单核巨噬细胞功能和代谢等各方面都有促进作用。 2)临床应用；混悬注射液，每支172Uglml。深部肌内注射，2次周，3个月为一疗程。 3)不良反应：本品耐受性好，偶尔注射处会发红，但很快可以消失，这种反应可能是药效反应。注射后23天偶尔会出现疲倦感、痰多，在局部或在病灶的皮肤部位有轻微疼痛并伴有轻微烧灼感，特别是注射方法不当的情况下会加重此不良反应。 4)注意：发烧患者禁用，虚弱患者慎用。本品同其他药物及疫苗是相容的(疫苗注射后间隔2周再注射本品为佳)，与抗生素、萨核药、口服降糖药配伍使用，从疗效看有协同作用。同时使用免疫抑制药物，会降低乌体林斯药效。使用前摇匀。注意注射部位，可选择臀部的上外侧用50或60mm注射针进行深部肌内注射。每次注射前需认真观察注射部位症状，如出现红肿、硬结再注射，待红肿、硬结、疼痛消失后再注射；反之，若继续注射极有可能出现注射部位无菌性坏死。 7免疫核糖核酸(1mmuneRNA) 1)药理作用；免疫核糖核酸存在于淋巴细胞中，可从正常人外周血白细胞或人肿瘤组织免疫的羊或其他动物的脾脏、淋巴结中提取，能传递对抗原的特异性免疫信息，提高受体对抗原的特异性细胞免疫和体液免疫功能。 2)临床应用；注射剂，3mg支或2mg支。肌内注射23mg次，1次周，疗程一般为一个月。 3)不良反应：免疫核糖核酸本身无特殊反应，但由于制备过程中可能含有微量蛋白，故应注意变态反应。 4)注意：本药应在0以下低温保存。 8乌苯美司(Ubenimex) 1)药理作用：乌苯美司是一种新型免疫增强剂，能增强胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强。 2)临床应用：片剂，10mg胶囊剂，10mg或30mg30l00mg，每天l一2次。 3)不良反应；本药可有肝损害，消化道症状、皮疹、头痛、味觉异常等，剂量超过每天200mg时可使T细胞减少。 4)注意：哺乳妇女及肝病患者慎用。 9西佐糖(Sizofiran) 1)药理作用：西佐糖是由裂殖苗培养所得的葡聚糖，能活化Tc细胞、NK细胞、巨噬细胞活力，能促进IL-1、IL-2、IL-3、IFN各种淋巴因子的分泌，从而增强机体的免疫功能。2)临床应用：注射剂，2ml：20mg。肌内注射，每周40mg，分12次使用。 10溶链苗制剂(Picibanil) 1)药理作用：溶链茁制剂为溶血性链球菌A组3型低毒变异株su株冷冻干燥的茵体制剂，其中含有青霉素G钾盐等。本药为非特异的免疫增强剂，对机体免疫功能有多方面的促进作用。本药可使T淋巴细胞数目增多，能促进各种淋巴因子的分泌和巨噬细胞的吞噬功能，还有促进单核吞噬细胞系统功能的作用。 2)临床应用：冻干粉针剂，02KE、05KE、1KE、5KE。肌内注射，开始时o2o5KE，每天一次或隔天一次，每3-5天增量1次，渐增至每天I5KE，每周13次，为维持量。 3)不良反应；常见有发热反应翱注射部位疼痛，有部分病人有食欲减退、恶心、呕吐、头痛、关节痛及轻度贫血等症状。偶见过敏性休克、长期大量用药可能产生肾脏损害和心脏损害。 4)注意：对青霉素、头孢菌素过敏患者禁用。心脏病、肾病、风湿病、本人或兄弟有哮喘、皮疹、荨麻疹等变态反应患者慎用或禁用本药。由于本药中含有青霉素，因此注射前需要先做青霉素皮试。孕妇慎用或不用。本药溶解后应及时使用。偶见少数病人使用本药后出现血中碱性磷酸酶、氨基转氨酶升高，如有上述症状出现应立即停药。 11短棒菌苗(CorynebacteriumParvumVaccine) 1)药理作用：短棒菌苗为短小棒状杆菌的死菌悬液，是一种强效非特异性免疫增强剂。其作用机制尚不清楚，可能主要通过激活巨唾细胞，使其吞噬活性加强。 2)临床应用；冻干注射剂，5ml(含死苗35mg)，lml(含死茵7mg)；粉针剂，7mg。肌内注射，354mg次，每周12次。3)不良反应：有发热、寒战、头痛、恶心、呕吐及转氨酶升高、血压波动等。皮下注射可致局部肿痛，腹腔注射后可出现腹痛 4)注意：孕妇、哺乳期妇女及儿童禁用。心血管病慎用。本药应在4以下保存。本药不应与全麻药、催眠药合用。 12植物血凝素(Phytohemagglutinin) 1)药理作用：植物血凝素为一种低聚糖与蛋白质的复合物，能激活小淋巴细胞转化为淋巴母细胞，继而分裂增殖，释放淋巴因子。本药还能提高巨噬细胞的吞噬功能，促进骨髓造血功能，使白细胞数目上升。对病毒侵袭的细胞有杀伤作用，并有诱生干扰素的作用。 2)临床应用：冻干粉针剂，10mg。肌内注射，l020mg/次每天一次，20天为一疗程。 3)不良反应，少数病人出现一过性过敏反应，偶见过敏性休克。 4)注意：本药应储存于28冰箱中。 13马兜铃酸(Aristoloehi acid) 1)药理作用：马兜铃酸是马兜铃属植物的主要成分，能提高巨噬细胞的吞噬功能，增强机体免疫功能，并能提高机体的抗菌能力，有升高白细胞的作用。 2)临床应用；片剂，015mg；注射剂，lml：05mg。口服01503mg次，一天三次，饭前服用；肌内注射，051mg/次，一天一次。 3)不良反应：少见轻度胃肠道反应。 14异丙肌苷(1nosinePranobex) 1)药理作用：异丙肌苷为l：3的肌甙与乙酰胺基苯甲酸二甲胺基异丙醇酯的复合物，本药具有增强机体免疫功能和抗病毒的作用。2)临床应用；片剂，05g。口服，l1.5g次，一天两次或三次。免疫抑制剂 (一)常用药物 1肾上腺皮质激素 口服肾上腺皮质激素治疗复发性阿弗他溃疡的效果明显，常用于重型溃疡和一些顽固性溃疡的治疗中，症状缓解快。肾上腺皮质激素治疗复发性阿弗他溃疡的剂量各家报道不一、Macphail推荐口服泼尼松4060mgd，一周后减量。scully认为应该短期、小剂量使用肾上腺皮质激素治疗复发性阿弗他溃疡，50mgd，使用一周。国内未见复发性阿弗他溃疡的激素治疗的报道，华西医科大学口腔粘膜科的研究者们在长期的临床实践中发现：口服泼尼松1525mgd，晨起顿服，12周，对复发性阿弗他溃疡患者的病情控制取得较好的效果，且可将泼尼松的副作用降到最低。 临床上常用的肾上腺皮质激素有泼尼松(Prednisone)、地塞米松(Dexamethasone)、陪他米松(Betamethasone)。它们的量效关系为：泼尼松5mg片地塞米松075mg片陪他米松05mg片，而且，三者的作用机制、临床应用、不良反应和注意事项均基本相同，因此在此一并介绍。 1)药理作用：肾上腺皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，作用机制为：抗炎作用：可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。激素抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞，单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的辖合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向琳巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。可降低免疫复合物匾通过基底膜，井能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。地塞米松的抗过敏作用比泼尼松更为显著，对水钠潴留和促进排钾作刚对垂体肾上腺皮质的抑制作用较强。 后两者可根据量效关系进行换算。每天1525mg次，连用后停药。根据皮质激素昼夜分泌的节律性，一般均为晨起顿服，局部治疗：溃疡基底封闭治疗，2利多卡因+地塞米松5mg,每日4次，连续5天或2利多卡因+曲安奈得10mg，一周1次，五次为一疗程，多用于顽固性溃疡和重型溃疡。 3)不良反应：常见不良反应有以下几类：长程使用习以下副作用：医源性库欣综合征面容和体态、体重增加、下肢浮肿、紫纹、易出血倾向、刨口愈合不良、痤疮、月经紊乱、肋骨头缺血性坏死、骨质疏松及骨折(包括脊椎压缩性骨折、病理性骨折)、肌无力、肌萎缩、低血钾综合征、胃肠道刺激（恶心、呕吐）、胰腺炎、消化性溃疡或穿孔，儿童生长受到抑制、青光眼白内障、良性颅内压升高综合征、糖耐量减退和糖尿病加重。患者可出现精神症状；欣快感、激动、谵妄、不安、定向力障碍，也可表现为抑制。精神症状易发生于患慢性消耗性疾病的人及有过精神不正常者。并发感染为肾上腺皮质激素的主要不良反应是以真菌、结核菌、葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和各种疱疹病毒为主。皮质激素停药综合征。有时患者在停药后出现头晕、倾向、腹痛或背痛、低热、食欲减退、恶心、呕吐、肌肉或酸痛、头疼、乏力、软弱，经仔细检查如能排除肾上腺皮质功和原来疾病的复发，则可考虑为对肾上腺皮质激素的依赖综合症。 4)注意：有中枢神经系抑制或肝功能不全者应慎用。结核病、急性细菌性或病毒性感染患者慎用。必要应用时，必须给予适当的抗感染治疗。长期服药后，停药前应逐渐减量。糖尿病、骨质疏松症、肝硬化、肾功能不良、甲状腺功能低下患者慎用。对有真菌、病毒感染者，应在应用足量敏感抗生素的同时谨慎使用，妊娠期妇女使用可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率，动物试验有致畸作用，应权衡利弊使用。乳母接受大剂量给药，则不应哺乳，防止药物经乳汁排泄，造成婴儿生长抑制、肾上腺功能抑制等不良反应儿童长期使用肾上腺皮质激素，须十分慎重，因激素可抑制患儿的生长和发育，如确有必要长期使用，应采用短效(如可的松)或中效制剂(如泼尼松)，避免使用长效制剂(如地塞米松)。老年患者尤其是更年期后的女性使用易发生骨质疏松。对本品及肾上腺皮质激素类药物有过敏史患者禁用。高血压、血栓症、胃与十二指肠溃疡、精神病、电解质代谢异常、心肌梗死、内脏手术、青光眼等患者一般不宜使用，特殊情况下权衡利弊，注意病情恶化的可能。 2反应停(Thalidomide) 国内外研究均证实反应停是治疗复发性阿弗他溃疡的有效药物，特别是一些对常规治疗药物反应不佳的患者。研究者们认为反应停治疗复发性阿弗他溃疡的推荐剂量为：l00mgd，疗程为12个月，该治疗方案能快速控制疼痛症状，减少溃疡数目，延长缓解期，且副作用较轻。 1)药理作用：本品为谷氨酸衍生物，具有抗恶病质、抗血管增生、抗焦虑、止痛和轻微的催眠作用，其作用机制可能与其能抑制肿瘤坏死因子的产生及调节白细胞介素有关 2)临床应用：片剂，25mg片。口服，对复发性阿弗他溃疡的治疗剂量：50100mg次，一天一次，睡前顿服 3)不良反应：口干、恶心，呕吐及腹痛等胃肠道不适头昏、头痛、嗜睡、皮疹及面部水肿。能致畸胎、孕妇禁用 4)注意：本品有强烈致畸作用，因此未生育的妇女禁用。与地塞米松合用，发生中毒性上皮细胞坏死溶解的危险性增加。患者用药前应检查血象。 3硫唑嘌吟(Azathioprine) 硫唑嘌呤是较早应用于治疗复发性阿弗他溃疡的免疫抑制剂之一，在许多研究中均证实硫唑嘌吟是治疗复发性阿弗他溃疡的有效药物之一。Brown曾报道一例32岁重型溃疡三个月的女性患者，在局部含漱地塞米松结合硫唑嘌吟治疗后，90天内溃疡愈合，且在治疗期间未出现任何副作用其他研究还发现局部应用硫唑嘌呤也可有效治疗复发性阿弗它溃疡。 1)药理作用：本品为细胞代谢抑制剂，是巯嘌吟的衍在体内转变为巯嘌吟而发挥抗肿瘤作用。本品也是一种免疫抑制剂。本药是6硫基嘌呤的咪唑衍生物，为具有免疫抑制作用的抗代谢剂。可产生烷基化作用阻断SH组群，抑制核酸的生成，防止细胞的增生，并可引起DNA的损害。动物实验证实，本药可使胸腺、脾内DNA、RNA减少，影响DNA、RNA，以及蛋白质的合成，主要抑制T-淋巴细胞而影响免疫，所以可抑制迟发过敏反应，器官移植的排斥反应。本药的疗效需于治疗数周或才出现。在上消化道内吸收较佳。 2)临床应用：片剂，50mg片。口服 ，50mg次，一共连服10天后用小剂量泼尼松维持疗效。 3)不良反应：有白细胞缺乏、血小板减少、贫血等，恶心、呕吐、肝毒性等。 4)注意：对本药及6硫基嘌吟过敏者禁用。本药可通胎盘。在治疗的首8周内，至少每周检查1次全血象，包包括血小板。如使用大剂量或病人有肝和(或)肾功能不全时，血象次数应该更多。此后每月或最少每3个月重复进行全血象的检查。对肾和(或)肝功能不全者，应使用推荐剂量的低限值及监察血液学及肝肾功能。若出现肝或血液学毒性时，更应再减剂量。用药期间不要进行活疫苗的免疫接种。本药可致染色体异常，动物实验表明可致不同程度的胎儿异常，并具有明显的致畸性，不能排除本药对人体的致癌性。临床上证明本药对胎儿有不良影响，只有对孕妇的益处大于对胎儿产生的危险时，才可考虑使用。本药可分泌入乳汁，故哺乳妇女慎用。 1秋水仙素(Colchicine) 小样本研究中已证实秋水仙素治疗复发性阿弗他溃疡有效，在一个开放性实验中，20位复发性阿弗他溃疡患者口服秋水仙素(15mgd，疗程2个月)后，明显减轻了疼痛症状，减少了溃疡发作的频率。但秋水仙素的副作用排率较高，可达20，主要是腹痛和腹泻，长期使用可导致女性不育。还有研究者报道秋水仙素和反应停的联合应用可治疗一些顽性溃疡。 1)药理作用：秋水仙素通过：和中性粒细胞徽管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，包括抑制中性白细胞的趋化、粘附吞噬作用；抑制磷脂酶A2，减少单核细胞和中性白细胞释放前列腺素和白三烯；抑制局部细胞产生白介素6等，从而达到控制关节局部的疼痛、肿胀及炎症反应。 2)临床作用：片剂：05mg。口服，025mg次，一天两次，疗程为两个月。 3)不良反应：常见恶心、呕吐、腹痛和腹泻，长期应用可起骨髓抑制、粒细胞缺乏、肾损害、末梢神经炎症状、皮疹及脱发等，超剂量中毒可引起严重腹痛、腹泻、血尿、抽搐、发热、重肌无力、呼吸抑制或肺水肿等。本药的不良反应与剂量大小有明相关性，口服较静脉注射安全性高。胃肠道症状：腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振为常见的早期不良反应，发生率可达80，严者可造成脱水及电解质紊乱等表现长期服用者可出现严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。肌肉、周围神经病变：有近肌无力和(或)血清肌酸磷酸激酶增高。在肌细胞受损同时可出现周围神经轴突性多神经病变，表现为麻木、刺痛和无力。骨髓抑制出现血小板减少，中性粒细胞下降，甚至再生障碍性贫血，有危及生命。休克：表现为少尿、血尿、抽搐及意识障碍。致畸：文献报道2例Down综合征婴儿的父亲均为因家族性地中海热而有长期服用秋水仙碱史者。其他：脱发、皮疹、发热及肝损害等。 4)注意：孕妇禁用。骨髓造血功能不全、老年患者及伴有心、肝、肾或胃肠道疾患的病人慎用。超量出现腹泻等症状时，可给予阿片类药止泻，中毒量时需洗胃及血液透析或腹膜透析，并给予防治休克、辅助呼吸以及其他对症治疗。5雷公藤 雷公藤作为一种免疫抑制剂而被用于一些自身免疫性疾病的治疗，并取得了很好的疗效。雷公藤可有效控制复发性阿弗他溃疡的临床症状，有效率可达81. 8。1)药理作用：本药具有抗炎、免疫抑制及镇痛作用。对组胺诱发的毛细血管通透性升高及迟发性超敏反应有明显的抑制并能抑制外周血中的T淋巴细胞百分数及溶血素抗体的生成 2)临床应用：片剂，每片含雷公藤甲素50微克，口服，：2片/次，一天三次。疗程一个月。 3)不良反应：本药对性腺有抑制作用，如女性月经减少或闭经，男子精于减少。服药时间越长，对性腺的影响越明显。停药后部分患者可恢复。偶有皮疹等变态反应。 4)注意：孕妇禁用。用药期间应注意定期随诊及复查正常规及心电图和肝肾功能。处于生长发育期的青少年及生育年孕育要求者不宜使用。心、肝、肾功能不全或严重贫血、白却血小板低下者慎用。老年有严重心血管病患者慎用。连续用药不超过三个月。 6环磷酰胺(Cyclophosphamide) 环磷酰胺为烷基化细胞代谢药物，是一种免疫抑制剂，可提高自身免疫性疾病缓缓解率，降低复发频率，而且可提高激素的敏感性，研究发现环磷酰胺与激素素的联合应用，可有效控制控制重型口腔溃疡的病情，一位重腔溃疡病人对抗生素、维生素和中药治疗无效，换用泼尼松40mgd后，病情控制仍不理想，当加入环磷酰胺200mg和生理盐水250ml，15天1次，静脉滴注2次，口腔内溃疡愈合，未出现新溃疡继续用泼尼松常规减量至维持量1年，一直没有复发。 1)药理作用：本晶在体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制与氮芥相似，与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物， 2)临床应用：片剂，50mg片；粉针剂，100mg或200mg支。口服，初始剂量：每次23mgkg，一天一次；维持量：50mg/次，一天一次。静滴，600800mg次，一个月一次。 3)不良反应；有恶心、呕吐、厌食等消化系统症状。常见骨髓抑制，主要为白细胞减少，白细胞在给药后1014天最低。大剂量本品与大量液体同时给予易产生水中毒。高剂量时可产生心肌坏死，偶有肺纤维化发生。可引起停经或精子缺乏、睾丸萎缩等生殖系统毒性，妊娠初期给予可致畸胎。可致膀胱纤维化，其代谢产物可产生严重的膀胱炎，如尿频、尿急、血尿，应足量饮水、合用美司钠或N乙酰半胱氨酸等。用于白血病或淋巴瘤治疗时易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。其他有发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、粘膜溃疡、丙氨酸氨基转移酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊等。 4)注意：有痛风病史、感染、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿结石史及曾接受过化疗或放疗者慎用。肝肾功能损害者剂量应减少。定期检查白细胞计数及分类、血小板计数、肝肾功能及血清尿酸水平。不应作为动脉插管、腔内或瘤内注射用。有致突变、致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天畸形，妊娠妇女禁用。本品可在乳汁中排出，在开始用药时必须中止哺乳。哺乳期妇女禁用。 (二)其他药物1、 苯丁酸氮芥(Chlorambudl) 1)药理作用：本品为氮芥衍生物，作用与环磷酰胺相阴；对多种肿瘤有抑制作用。苯丁酸氮芥是一种芳香氮芥的衍生物，作为双功能的烷基化剂，能产生烷基化作用。本药能在螺旋形脱氧核酸两索间交互连锁，从而妨碍DNA的复制。 2)临床应用：片剂，2mg片。 口服，初始剂量；01mgkg，一天一次；维持量：2mg次，一天一次，疗10天。 3)不良反应：可产生恶心、呕吐及免疫抑制、骨髓抑制、精子缺乏或不育，偶见肝功能损伤和皮炎等。白血病病人易产生继发性肿瘤。用药过量可产生可逆性的全血象减少。神经系统的毒性包括焦虑不安，共济失调以及多次癫痫大发作。治疗期间应该密切监测血象，井根据病情需要采用适当的支持性疗法和输血。 4)注意：孕妇禁用。用药期间应大量饮水，或碱化尿液以防尿酸性肾病或高尿酸血症。由于本药可以造成不可逆转的骨髓损害，在治疗期间应密切监测血细胞计数。本药的治疗剂量主要淋巴细胞，对中性粒细胞、血小板和血红蛋白的作用较小。在中性粒细胞刚开始下降时不必停用本药，停药后中性粒细胞的下降任要持续下降10天或更长时间。近期曾接受放射治疗和其他细胞毒类冶疗的病人不宜用本药。当出现骨髓淋巴细胞浸润或骨髓再生不良情况时，每日剂量不应超过100ugkg体重。肝肾功能损害者慎用。本药可以造成男性染色单体或染色体的破坏。临床上证实可增加白血病的发病率，还可能抑制卵巢功能，引起月经异常、停经。在男性可引起精子缺乏症。本药有潜在的致畸作用。在妇期尽可能避免使用。接受本药治疗的母亲不应授乳。 2氯喹(Chloroquine) 1)药理作用：氯喹具有抑制免疫反应、抗炎及抗感染作用抑制免疫反应：氯哇结构上的喹啉环与DNA上的磷酸基团和碱基相结合，形成喹啉一DNA复合体，阻碍DNA酶对DNA解聚，从而抑制DNA的复制和RNA的转录；氯喳可提高巨噬细胞胞浆内及胞浆小体内的pH值，而酸性环境可抑制抗原蛋白的消化乃抗原肽一组织相容性抗原(MHC)复合物的形成，使该复合糊不能刺激CD4+细胞，从而下调对自身抗原肽的免疫反应；氯喹可干扰单核细胞释放ILl，抑制NK细胞的活性，降低淋巴细胞的增殖反应；抑制循环免疫复合物的形成。抗炎作用：氯喹可稳定溶酶体膜，减少溶酶体酶释放，减弱抗体对抗原的吸附能力，还能抑制前列腺素合成，从而减轻细胞的死亡和局部组织坏死，消除炎症。抗感染作用：氯哇通过喳啉环与DNA的结合，阻碍DNA的解聚和复制，抑制细菌和病毒的复制，还有抗原虫和真菌的作用。 2)临床应用：片剂，100mg片。口服，对复发性阿弗他溃疡的治疗剂量：100mg次，一天两次。 3)不良反应：神经系统：可损害听力。妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋，智力迟钝等。偶有头痛、头晕、眼花、耳鸣、烦躁、失眠和神经紧张等，多不严重且可恢复，尚可导致精神病。心血管系统：对少数病人，可引起心律失常，严重者可致阿斯综合征，甚至可能导致死亡，应予以重视并及时抢救。皮肤：可引起苔藓样、斑丘疹样、麻疹样等各种皮疹长期治疗或剂量大的病人，皮肤或头发可出现灰色低色素或蓝黑色高色素等色素改变。眼部：可表现为眼球调节反射障爵，偶见复视，可能为眼肌麻痹所致。可引起氧喹在角膜沉积，出现虹视现象。最严重的眼部毒性是视网膜炎，在常规治疗剂量下虽较少见，但高剂量和长期使用时可能发生这种不良反应，导致视力减退甚至失明。有报道每日400mg剂量时，视网膜病变发生最快的时间约为半年，每日200rng时最快时间约1年。其他：可引起白细胞减少、紫癜等。可引起食欲减退、恶心、呕吐、腹疼、腹泻等。 4)注意；对本品过敏者禁用。孕妇(因本品可能引起胎儿耳聋、脑积水、四肢缺陷)禁用。肝肾功能不全者、心脏病患者、多型红斑患者、血卟啉病患者、牛皮