伊曲康唑高温稳定.doc

本发明涉及包含具有生物利用度显著改善的伊曲康唑组合物和它们的制备方法 更具体地 本 发明涉及包含几乎不溶的药物伊曲康唑 脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂的组合物和它们的制 备方法 按照本发明的组合物作为自微乳化药物递送系统 SMEDDS 其中微溶药物伊曲康唑 溶解和分散在水中形成 mocoidal 相 mocoidal 相溶解在水中形成微乳 由于增大的溶出性质 和增大的生物利用度 使用少于商品药物制剂如斯皮仁诺胶囊的量 按照本发明的组合物显示 相同的功效 并且比商品药物制剂如斯皮仁诺胶囊更便宜 权利要求权利要求 47 1 一种粘性相中的组合物 其包含几乎水不溶性的伊曲康唑 脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂 2 按照权利要求 1 的组合物 当对人体给药时其形成 SMEDDS 3 按照权利要求 1 的组合物 其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸 十八烷醇 豆蔻酸 亚油 酸或月桂酸 癸酸 辛酸 己酸及其混合物 4 按照权利要求 3 的组合物 其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸 月桂酸 癸酸 辛酸 己 酸及其混合物 5 按照权利要求 3 的组合物 其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸 月桂酸 辛酸及其混合物 6 按照权利要求 1 的组合物 其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物 泊洛沙姆 及其衍生物 labrafil labrafac 聚山梨酯 山梨糖醇酐酯 聚氧乙烯化蓖麻油 PEG 60 氢化 蓖麻油 PEG 40 氢化蓖麻油 十二烷基谷氨酸钠 和椰油两性二醋酸二钠以及混合物 7 按照权利要求 6 的组合物 其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物 聚山梨酯 山梨糖醇酐酯及其混合物 8 按照权利要求 7 的组合物 其中所述表面活性剂选自吐温 20 吐温 40 吐温 60 吐温 80 及其混合物 9 按照权利要求 8 的组合物 其中所述表面活性剂选自吐温 20 吐温 80 及其混合物 10 按照权利要求 1 的混合物 其另外包含辅助表面活性剂 11 按照权利要求 1 的混合物 其中所述辅助表面活性剂选自聚乙二醇及其衍生物 包含乙醇的 醇类 乙氧基二乙二醇 丙二醇 油酸乙酯 甲基吡咯烷酮 乙基吡咯烷酮 丙基吡咯烷酮 甘油 木糖醇 山梨糖醇 葡萄糖 甘露醇及其混合物 12 按照权利要求 11 的组合物 其中所述辅助表面活性剂是聚乙二醇 13 按照权利要求 1 的组合物 其另外包含一种或多种有机酸 14 按照权利要求 1 的组合物 其中所述有机酸选自柠檬酸 富马酸 马来酸 苹果酸 水杨酸 甲酸 乙醇酸 乳酸 乙酸 丙酸 和 羟酸 其混合物 15 按照权利要求 13 的组合物 其中所述有机酸是柠檬酸 16 按照权利要求 1 的组合物 其另外包含选自油 抗氧化剂 崩解剂和起泡剂中的一种或多种 17 按照权利要求 16 的组合物 其中所述油选自辛酸 癸酸甘油三酯 红没药醇 乙酸生育 酯 脂质体 包括磷脂酰胆碱的磷脂 苹果酸二 C12 13 烷基酯 椰油辛酸酯 癸酸酯 辛酸十 六烷基酯 和氢化蓖麻油 18 按照权利要求 16 的组合物 其中所述油选自 2 6 二叔丁基对甲酚 BHT 亚硫酸氢钠 生育酚 维生素 C 胡萝卜素 棕榈酸抗坏血酸酯 醋酸生育酚 富马酸 nalic acid 丁基化羟基苯甲醚 没食子酸丙酯 和抗坏血酸钠 19 按照权利要求 16 的组合物 其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠 羟基乙酸淀粉钠 微晶纤维素 交联聚乙烯聚吡咯烷酮 聚乙烯吡咯烷酮 低取代的羟丙基纤维素 藻酸 羧甲 基纤维素的钙盐和钾盐 胶体二氧化硅 瓜耳胶 硅酸铝镁 甲基纤维素 粉状纤维素 淀粉 和藻酸钠 20 按照权利要求 16 的组合物 其中所述起泡剂是 NaHCO3orNa2CO3 21 按照权利要求 1 的组合物 其包含 8 12 重量份的伊曲康唑 8 60 重量份的脂肪酸 64 120 重量份的表面活性剂 和 16 24 重量份的有机酸 22 按照权利要求 21 的组合物 其包含 8 12 重量份的伊曲康唑 8 60 重量份的油酸 64 120 重量份的吐温 20 或 80 和 16 24 重量份的柠檬酸 23 按照权利要求 1 的组合物 其包含 8 12 重量份的伊曲康唑 40 60 重量份的选自油酸 月 桂酸 辛酸及其混合物的脂肪酸 64 96 重量份的吐温 20 或 80 和 16 24 重量份的柠檬酸 24 按照权利要求 23 的组合物 其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物 并且含量为 40 60 重量份 25 按照权利要求 23 的组合物 其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物 并且月桂酸含量为 8 12 重量份 辛酸为 32 48 重量份 26 填充按照权利要求 1 至 25 中任何一项的组合物的软胶囊制剂 27 按照权利要求 26 的软胶囊制剂 其包含 30 120mg 伊曲康唑 28 按照权利要求 27 的软胶囊制剂 其包含 30 80mg 伊曲康唑 29 按照权利要求 28 的软胶囊制剂 其包含 40 60mg 伊曲康唑 30 填充按照权利要求 1 至 25 中任何一项的组合物的硬胶囊制剂 31 按照权利要求 30 的硬胶囊剂 其包含 30 120mg 伊曲康唑 32 按照权利要求 31 的硬胶囊剂 其包含 30 80mg 伊曲康唑 33 按照权利要求 32 的硬胶囊剂 其包含 40 60mg 伊曲康唑 34 一种配制成固体粉末的药物制剂 其是通过将按照权利要求 1 至 25 中任何一项的组合物与 基质混合 熔融并干燥混合物以粉碎它来制备的 或者制成压制颗粒 小球或胶囊 其是通过 另外压缩或配制所述固体粉末来制备的 35 按照权利要求 34 的药物制剂 其中所述基质是聚合物基质 36 按照权利要求 35 的药物制剂 其中所述聚合物基质选自聚乙二醇 carbowax 和聚乙烯吡 咯烷酮 37 按照权利要求 35 的药物制剂 其中所述基质另外包含水溶性基质 38 按照权利要求 37 的药物制剂 其中所述水溶性基质选自明胶 树胶 碳水化合物 纤维素 及其衍生物 聚环氧乙烷及其衍生物 聚乙烯醇 聚丙烯酸及其衍生物 聚甲基丙烯酸甲酯 和无机化合物 39 按照权利要求 34 的药物制剂 其包含 30 120mg 伊曲康唑 40 按照权利权利 39 的药物制剂 其包含 30 80mg 伊曲康唑 41 按照权利权利 40 的药物制剂 其包含 40 60mg 伊曲康唑 42 制备按照权利要求 1 的组合物的方法 其包含下列步骤 加热熔融或真空熔融伊曲康唑 脂 肪酸或脂肪族醇和表面活性剂的混合物 和冷却熔融的混合物 43 按照权利要求 42 的方法 其另外包含在冷却后粉碎的步骤 44 按照权利要求 42 的方法 其中所述混合物另外包含有机酸 45 按照权利要求 42 的方法 其中所述混合物另外包含选自油 抗氧化剂 崩解剂和起泡剂的 一种或多种 46 制备按照权利要求 13 的组合物的方法 其包含步骤 加热熔融或真空熔融伊曲康唑 有机 酸和表面活性剂的混合物 将熔融的混合物冷却至 40 向其中加入表面活性剂和脂肪酸 和 在室温下冷却产生的混合物 47 按照权利要求 46 的方法 其另外包含在室温下冷却后的粉碎步骤 说明说明 包含伊曲康唑的组合物和它们的制备方法 技术领域 本发明涉及包含具有显著改善的生物利用度的伊曲康唑的组合物 更具体地 包含几乎水不溶 性的伊曲康唑 脂肪酸或脂肪族醇 和表面活性剂的药物组合物 此外 本发明涉及制备该组 合物的方法 背景技术 伊曲康唑是具有 C35H30C12N8O4 的分子式和 705 64 的分子量的吡咯抗真菌剂 以淡黄色粉 末存在的伊曲康唑在水中几乎不溶和在乙醇中微溶 分别显示 1 g ml 和 300 g ml 的溶解 度 而在二氯甲烷中容易溶解 显示 239mg ml 的溶解度 此外 伊曲康唑作为弱碱性 pKa 3 7 在低 pH 值下如在胃液中几乎完全电离 并且具有高脂溶性 当被口服 肠胃外 和局部给药时 已知伊曲康唑显示广谱的抗真菌活性 US 4 267 179 如在美国专利 4 267 179 中公开 伊曲康唑或 顺 4 4 4 4 2 2 4 二氯苯基 2 1H 1 2 4 三唑 1 基甲基 oxolan 4 基 甲氧基 苯基 1 哌嗪基 苯基 2 4 二氢 2 1 甲基苯基 3H 1 2 4 三唑 3 酮是为 口服 肠胃外和局部使用开发的广谱抗真菌化合物 此外 国际专利 WO 93 19061 公开制备 由四种非对映异构体的混合物组成的伊曲康唑的方法 和伊曲康唑的用途 然而 当向身体给药时 由于伊曲康唑的微弱的水溶性 很多含有伊曲康唑药物在消化液中溶 解度和溶出速率低方面是有问题的 从而减小它的生物利用度 即 当被溶解在胃肠液中时 固体形式的药物可以通过内皮细胞吸收 因此 在几乎水不溶性药物的情形中 由于在胃肠液 中从它们固体制剂的它们的溶出速率缓慢 它们的溶出过程对于它们的吸收是限速步骤 因此 药物的溶出速率直接影响发挥它们效果所需的时间 以及它们的功效的强度和持续时间 即 因为在血液中的药物浓度是它们吸收率和降解率的函数 它们的不良溶出导致血液中减小的最 大浓度以及在血液中它们有效浓度的持续时间的变化 为了解决几乎水不溶性药物如伊曲康唑 的这些问题 已经有多种尝试来增大它们的溶解度或溶出速率并因此改善它们的生物利用度 然而 在提高它的溶解度和生物利用度的同时 几乎水不溶性的伊曲康唑在被配制成经济和药 物可接受的形式方面存在许多限制 为了解决这些问题 在制药学领域已经开发多种药物制剂 目的在于增大几乎水不溶性药物的 溶解度或溶出速率 例如 为了改善它们的生物利用度 存在许多报导 涉及使用微粉化调节 粒径 多晶型和无定形粉末制剂 低共熔混合物制剂 使用表面活性剂形成胶束 溶剂沉积法 干酏剂法 使用惰性水溶性载体的共沉淀法 固体分散体法 使用环糊精制备包合配合物 可 以一起使用适当的溶剂和药物 添加剂等 尽管这些努力 这些方法在经济和效率方面还存在 问题 因为药物的溶解度依赖于制备它们的药物制剂的方法而变化 在下列参考文献中公开使 用固体分散体法的药物的药物制剂 1 国际专利 WO 85 02767 和美国专利 4 764 604 公开在溶解度和生物利用度方面增加的复合 物 其是使用环糊精或其衍生物制备的 2 国际专利 WO 90 11754 公开一种气溶胶制剂 其包含具有减小的粒径的药物 因而便于药 物的给药 3 国际专利 WO 93 15719 公开一种外用的含有伊曲康唑的脂质体制剂 其是使用磷脂和溶剂 系统制备的 4 国际专利 WO 95 31178 公开一种使用乳剂或液体溶液的外用制剂 该乳剂或液体溶液是使 用环糊精或它的衍生物制备 其可附着在鼻粘膜或阴道粘膜中 5 国际专利 WO 94 05236 公开在药物的溶解度和生物利用度方面改善的可口服给药的制剂 其中具有 25 30 目的糖球作为核心材料的珠粒 bead 被亲水聚合物 特别是羟丙基甲基纤维素 和抗真菌剂 特别是伊曲康唑包衣 最后用密封薄膜衣包衣 并填充于适于口服给药的胶囊中 它含有伊曲康唑的药物制剂现在可商购 并被称为 斯皮仁诺 sporanox TM 6 国际专利 WO 97 44014 公开包含颗粒的伊曲康唑的药物组合物 其可以通过首先制备包含 伊曲康唑的固体分散体和适当的水溶性聚合物 然后任选地通过包括熔融挤出法的各种技术研 磨或粉碎固体分散体获得 其通过增大药物的溶出速率具有改善的生物利用度 而且减小生物 利用度依照摄食的变化 如在国际专利 No WO 94 05236 Janssen Phamaceutica N V 所述 可以通过喷雾伊曲康唑和 亲水聚合物 更具体地羟丙基甲基纤维素的混合物于大约 25 30 目的极小核心的糖球上 接着 干燥和用聚乙二醇 polyethylene glycole 密封来制备具有良好溶解性和生物利用度的珠粒 将 大约 460mg 珠粒 相当于约 100mg 伊曲康唑填充于适于口服给药的胶囊中 将这些胶囊中的 两个每日一次给药于遭受真菌感染的患者 然而 该珠粒具有如下缺点 它们的生物利用度容 易受摄食影响 并且它们的制备方法复杂 使用有机溶剂如二氯甲烷 其通过显示残留毒性而 对人有害 另外 它们的生物利用度在个体间存在大的差异 在另一方面 如国际专利 WO 97 44014 所述 药物组合物包含粒径为 50 500 m 的颗粒 其 可以通过真空 熔融包含伊曲康唑 intraconazole 和适当水溶性聚合物的混合物 冷却熔融的混 合物以固化它的方法制备固体分散体 然后任选地研磨或粉碎固体分散体来获得 其中还可以 通过喷雾干燥挤出物 或者简单地将压出物倾倒在宽阔的表面上和然后蒸发溶剂来制备固体分 散体 可以每日一次给药该单剂量形式并且其另外包含药用添加剂 然而 该方法具有缺点 因为即使伊曲康唑是非常热稳定的 由于熔融挤出物是在大约 120 300 的高温下操作 水溶性聚合物和添加剂会碳化或变性 并且高温控制是困难和复杂的 因此重现性差并招致高成本 韩国专利申请 1998 27730 Choongwae Pharma Corp 公开可以口服给药的几乎水不溶性伊曲 康唑的制剂 其中将伊曲康唑和 pH 依赖型 pH dependent 水溶性聚合物溶解和分散在溶剂中 所述 pH 依赖型水溶性聚合物在药用上是稳定的和在低 pH 值下迅速溶解 然后将混合物喷雾 干燥以产生固体分散体 其导致伊曲康唑增大的溶出度和它的迅速溶出而与摄食无关 从而改 善伊曲康唑的生物利用度 其中固体分散体意指固态聚合物或者一种或多种活性成分在惰性载 体中的均匀分散体 然而 包括冷冻干燥 自然干燥和在氮气下干燥 通过其使用水溶性聚合 物作为载体来制备固体分散体的溶剂法在通常产生药物制剂效率的低再现性 以及招致高成本 和要求长时间来制备该药物制剂的方面是有问题的 当使用真空熔融法时 会影响药物的稳定 性 因为药物和载体必须在高于它们熔点的温度下真空熔融 并且必须慎重进行制备药物制剂 的方法因为挤出物的冷却条件负面影响药物制剂的功效 此外 溶剂 熔融法 其是在溶剂法或 真空熔融法不允许单独使用时采用的 具有花费长时间来制备药物制剂的缺点 特别是 由于 它们的残留性能使用的有机溶剂对于人体有害 并且固体分散体颗粒容易聚集并因此难以再结 晶 此外 未实现通过增大药物溶出速率可以获得的它们剂量的减小 药物的溶出速率在人工 胃液 pH1 2 中很高 但没有关于药物制剂在人体中的生物利用度的可靠数据 如在韩国专利申请 1997 70873 Dong A Pharmaceutical Co Ltd 中所公开 通过将几乎水不溶 性伊曲康唑与药用水溶性糖 蔗糖 葡萄糖 乳糖 甘露醇 山梨糖醇 果糖等 混合 加热和 真空 熔融混合物 然和冷却熔融的混合物可以制备具有改善的溶出度和溶出速率的新型药物组 合物 其被配制为胶囊或片剂 由于使用便宜的糖和制备方法的简单包含伊曲康唑的药物组合 物具有极好的稳定性并且是经济的 该方法不使用有机溶剂 但具有缺点 因为真空熔融步骤 是在大约 160 180 下进行 在该温度下水溶性糖会变性 导致高价产品 另外未实现通过改 善药物溶出速率可以获得的剂量的减小 此外 没有关于在人中的生物利用度的详细信息 因 而使它的实际使用困难 如上所述 为了实现几乎水不溶性的伊曲康唑改善的溶出度和溶出速率 使用包括真空熔融挤 出 喷雾干燥和溶液蒸发的各种技术可以制备包含伊曲康唑的固体分散体 但是所有的这些技 术具有效率低 复杂 不经济和由于使用有机溶剂而有害的明显缺点 发明内容 为了解决在背景技术中遇到的 伊曲康唑的溶出 被人体吸收和药物制剂的问题 本发明人对 含有伊曲康唑的药物组合物进行深入和详尽的研究 导致发现包含伊曲康唑 脂肪酸或脂肪族 醇 以及表面活性剂的粘性组合物迅速溶解和分散在胃肠液中并形成非常稳定的微乳 如此通 过增大它的溶出速率改善伊曲康唑的生物利用度 从而完成本发明 因此本发明的一个目的是提供包含伊曲康唑 具有显著改善的溶出和生物利用度的新型组合物 本发明的另一个目的是提供包含伊曲康唑 脂肪酸或脂肪酸醇 和表面活性剂的粘性组合物 本发明还有一个目的是提供粘性组合物 其是通过将几乎水不溶性的伊曲康唑熔融或分散在脂 肪酸 表面活性剂和药用添加剂中制备 本发明的另一个目的是提供填充所述组合物的软胶囊剂或硬胶囊剂 本发明还有一个目的是提供固体粉末制剂 其是通过将所述组合物与基质混合 然后干燥混合 物制备的 本发明还有一个目的是提供制备所述组合物的方法 本发明还有一个目的是提供制备所述组合物的方法 其包含熔融混合伊曲康唑 脂肪酸 或脂 肪酸醇 表面活性剂和药物可混合添加剂 并磨碎产生的混合物 附图简述图 1 是在口服给药包含 40mg 按照本发明的伊曲康唑的软胶囊剂和包含 100mg 伊曲 康唑的可商购制剂 斯皮仁诺 TM 胶囊 之后对时间绘制伊曲康唑的血浆浓度 g ml 的曲线图 实施本发明的最好模式本发明涉及具有显著改善的生物利用度的包含伊曲康唑的组合物和它的 制备方法 按照本发明 提供一种组合物 其包含 a 几乎水不溶性伊曲康唑 b 脂肪酸或脂肪 族醇和 c 表面活性剂 及其制备方法 按照本发明 该组合物是一种粘性形式 其中几乎水不 溶性的伊曲康唑被溶解或分散在脂肪酸和表面活性剂中 此外 将该组合物溶解在水中形成微 乳 由此使它用于自微乳化药物递送系统 SMEDDS 用于本发明组合物的脂肪酸或脂肪族醇的实例包括 但不限于油酸 十八烷醇 豆蔻酸 亚油 酸或月桂酸 癸酸 辛酸 和己酸 优选油酸 月桂酸 癸酸 辛酸和己酸 用于本发明的表面活性剂的实例包括但不限于十二烷基硫酸钠及其衍生物 泊洛沙姆 poloxamer 及其衍生物 饱和聚乙二醇化甘油酯 所谓的 Gelucire labrasol 各种聚山梨酯 其示例为聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯 以下称为 吐温 20 聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈 酸酯 以下称为 吐温 40 聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯 以下称为 吐温 60 聚氧乙 烯山梨糖醇酐单油酸酯 以下称为 吐温 80 山梨糖醇酐酯 其示例为失水山梨糖醇单月桂 酸酯 以下称为 司盘 20 失水山梨糖醇单棕榈酸酯 以下称为 司盘 40 失水山梨糖醇 单硬脂酸酯 以下称为 司盘 60 失水山梨糖醇单油酸酯 以下称为 司盘 80 失水山梨 醇三月桂酸酯 以下称为 司盘 25 失水山梨醇三油酸酯 以下称为 司盘 85 和失水山梨 醇三硬脂酸酯 以下称为 司盘 65 聚氧乙烯化蓖麻油 cremophor PEG 60 氢化蓖麻油 PEG 40 氢化蓖麻油 十二烷基谷氨酸钠 和椰油两性二醋酸二钠 disodiumcocoamphodiacetate 优选阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠及其衍生物 非离子 型表面活性剂吐温 20 40 60 80 25 85 和 65 山梨糖醇酐酯司盘 20 40 60 80 25 85 和 65 最优选吐温 20 40 60 和 80 优选按照本发明的组合物另外包含一种或多种有机酸以防止在储藏期间伊曲康唑再结晶 用于 本发明的有机酸的实例包括柠檬酸 此外 所述有机酸包括富马酸 马来酸 苹果酸 水杨酸 甲酸 乙醇酸 乳酸 乙酸 丙酸 和 或 羟酸 按照本发明的组合物另外包含与表面活性剂一起的辅助表面活性剂以有效稳定粘性的自微乳化 药物递送系统 SMEDDS 和增加溶出 辅助表面活性剂的实例包括聚乙二醇 PEG 及其衍生物 包含乙醇的醇类 乙氧基二乙二醇 transcutol 例如乙氧基二甘醇 丙二醇 油酸乙酯 甲基 吡咯烷酮 乙基吡咯烷酮 丙基吡咯烷酮 甘油 木糖醇 山梨糖醇 葡萄糖 和甘露醇 优 选辅助表面活性剂是乙氧基二乙二醇 transcutol 丙二醇 和油酸乙酯 此外 按照本发明的组合物在不负面影响其状态和功效的范围内另外包含各种添加剂 其示例 为油 抗氧化剂 崩解剂和起泡剂 用于本发明组合物的油包括但不限于各种 labrafac 例如 辛酸 癸酸甘油三酯或中链甘油三酯 丙二醇辛酸酯 癸酸酯 各种 labrafil 例如 oleoilmicrogol 6 甘油酯 linoleoil microgol 6 甘油酯 丙二醇月桂酸酯 甘油单油酸酯 甘油单亚油酸酯 甘油单油酸酯 亚油酸酯 红没药醇 乙酸生育酯 包括磷脂酰胆碱的磷脂 苹果酸二 C12 13 烷基酯 椰油辛酸酯 癸酸酯 辛酸十 六烷基酯 和氢化蓖麻油 用于本发明组合物的抗氧化剂的实例包括但不限于 2 6 二叔丁基对甲酚 BHT 亚硫酸氢钠 生育酚 维生素 C 胡萝卜素 棕榈酸抗坏血酸酯 醋酸生育酚 富马酸 nalic acid 丁基化羟基苯甲醚 没食子酸丙酯 和抗坏血酸钠 该抗氧化剂可以以组合物总量的 0 0001 10 直接或者在制备固体制剂期间加入粘性组合物 用于本发明的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠 羟基乙酸淀粉钠 Primojel 微 晶纤维素 Avicel 交联聚乙烯聚吡咯烷酮 Polyplasdone 和其它可商购的 PVP 低取代的羟丙 基纤维素 藻酸 羧甲基纤维素 CMC 的钙盐和钾盐 胶体二氧化硅 瓜耳胶 硅酸铝镁 甲 基纤维素 粉状纤维素 淀粉和藻酸钠 当被配制为压制颗粒 小球 颗粒剂或片剂时使用药 物可接受的方法可以将崩解剂直接加入本发明的粘性组合物或其固体粉末制剂 用量范围典型 地为 1 50 重量 用于本发明组合物的起泡剂包括但不限于 NaHCO3 和 Na2CO3 可以将本发明的组合物配制成各种制剂 例如 可以将组合物配制成通过填充于软或硬胶囊剂 的胶囊中制备的胶囊 或通过与基质混合熔融和然后干粉化的压制颗粒 小球或片剂 用于固 体粉末法的基质的实例包括但不限于各种聚合物基质 其示例为聚乙二醇 PEG 聚乙二醇 carbowax 饱和聚乙二醇化的甘油酯 所谓的 Gelucire 甲基纤维素 乙基纤维素 羟丙基 甲基纤维素 羧甲基纤维素 甘油单硬脂酰酯 或聚乙烯吡咯烷酮 PVP 此外 按照本发明 的组合物另外包括一种或多种水溶性聚合物基质 其示例为明胶 树胶 碳水化合物 纤维素 及其衍生物 聚环氧乙烷及其衍生物 聚乙烯醇 聚丙烯酸及其衍生物 聚甲基丙烯酸甲酯 和无机化合物 对人口服给药按照本发明的组合物 当被口服给药时 按照本发明的组合物与可商购的制剂 斯 皮仁诺 TM Janssen Pharmaceutica N V 相比具有高 2 4 倍的伊曲康唑的生物利用度 其中 包含少量大约 30 70mg 伊曲康唑的按照本发明的组合物具有相当于包含 100mg 伊曲康唑的可 商购制剂 斯皮仁诺 TM Janssen Pharmaceutica N V 的功效 取决于患者的年龄 性别 病 状等可以适当地确定包含在组合物中的伊曲康唑的量 典型地 30 120mg 优选 30 80mg 更 优选 30 70mg 最优选 40 60mg 此外 按照本发明 提供制备所述组合物的方法 通过混合伊曲康唑 脂肪酸和表面活性剂 按照预定用途另外包括有机酸 油 抗氧化剂 崩解剂和起泡剂 并加热熔融或真空熔融 然 后冷却混合物 按照预定用途包括粉碎混合物的附加步骤来制备所述组合物 详细地 该方法 包含步骤 1 将伊曲康唑加至脂肪酸和表面活性剂的混合物中 其按照预定用途另外包括有机酸 油 抗氧化剂 崩解剂和起泡剂 并加热熔融或真空熔融 然后冷却混合物 形成自微乳化药 物递送系统使用的透明粘性组合物 和 2 优选另外包含滚轧粉碎 最优选 3 滚轧粉碎 产生的粘 性半固体组合物的步骤 当通过加热熔融或真空 粉碎步骤分散伊曲康唑并因而形成在蜡相中的 组合物时 可以另外辗滚组合物以提供分散更均匀的粘性组合物 此外 方法 3 另外包含加热 熔融或真空熔融和冷却一部分所述混合物 首先滚轧粉碎所述部分以形成粘性组合物 另外滚 轧粉碎加入其余混合物的所述部分的步骤 因此 包含在所述组合物中的伊曲康唑的溶出速率 增大 从而改善生物利用度 参见实验例 1 至 4 其中更详细地描述按照本发明的方法的特征 按照本发明的实验例 通过加热熔融或真空熔融和冷却混合物 该混合物包含 8 12 重量份的伊 曲康唑 8 60 重量份 优选 8 48 重量份 最优选 8 12 重量份的脂肪酸 64 120 重量份 优 选 80 120 重量份的表面活性剂 和 16 24 重量份的有机酸 导致它本身或任选地通过滚轧粉 碎形成浅棕色粘性半固体组合物 来制备具有改善的溶出性能和生物利用度的粘性半固体组合 物 此外 当另外加入少量选自油 抗氧化剂 崩解剂和起泡剂的一种或多种添加剂时 不改 变粘性组合物的状态和溶出速率 详细地 通过加热溶解或真空熔融并冷却包含 8 12 重量份的 伊曲康唑 8 60 重量份 优选 8 48 重量份 最优选 8 12 重量份的油酸 64 120 重量份 优 选 80 120 重量份的吐温 20 或 80 和 16 24 重量份的柠檬酸 并任选地滚轧粉碎产生的粘性 半固体组合物来制备具有改善溶出性能和生物利用度的半固体组合物 按照本发明的另一个实验例 通过加热熔融或真空熔融和冷却包含 8 12 重量份的伊曲康唑 40 60 重量份的选自油酸 月桂酸 辛酸及其混合物的脂肪酸 优选 40 60 重量份的月桂酸和 辛酸的混合物 最优选 8 12 重量份的月桂酸和 32 48 重量份的辛酸 64 96 重量份的吐温 20 或 80 和 16 24 重量份的柠檬酸 并且任选地滚轧粉碎产生的粘性半固体组合物来制备具有改 善溶出性能和生物利用度的粘性半固体组合物 此外 当另外加入少量选自油 抗氧化剂 崩 解剂和起泡剂的一种或多种添加剂时 不改变粘性组合物的状态和溶出速率 参考下列实施例将更详细地说明本发明 然而 下列实施例是仅提供来举例说明本发明 本发 明不受限于它们 因此 可以不背离其精神和范围下在其中进行各种变化和改进对于本领域技 术人员将是明显的 具体实施方式 实施例 1 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 3g 吐温 80 的混合物 此后 冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 2 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸 1 5g 吐温 80 和 1 5g 吐温 20 的混合物 此后 冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 3 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 3g 吐温 20 的混合物 此后 冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 4 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 此后 冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 5 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 3g 吐温 80 的混合物 此后 冷却并辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 6 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 1g 油酸和 1g 吐温 80 的混合物 此后 冷却并辗滚粉碎混合物 将 1g l 乙基 2 吡咯烷酮加至产生的混合物 并均匀混合以形成粘性 SMEDDS 实施例 7 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 1g 油酸和 1g 吐温 80 的混合物 此后 冷却并辗滚粉碎混合物 将 1g l 甲基 2 吡咯烷酮加至产生的混合物 并均匀混合以形成粘性 SMEDDS 实施例 8 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 此后 冷却并辗滚粉碎混合物 将 1g 羧甲基纤维素钠加至产生的混合物 并均匀混合以形成粘性 SMEDDS 实施例 9 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 己酸和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 10 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 辛酸和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 11 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 癸酸和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 12 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 月桂酸和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 13 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 肉豆蔻酸 和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 14 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 棕榈酸和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 15 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 硬脂酸和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 16 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 亚油酸和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 17 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油醇 oleil alchol 和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 18 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 鲸蜡醇和 16g 吐温 80 的混合物 然后冷却 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 19 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 0 3g 交联羧甲基纤维素钠和 1g 乙氧基二甘醇加 至冷却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 20 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 0 3g 交联羧甲基纤维素钠和 3g 乙氧基二甘醇加 至冷却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 21 按照与实验例 1 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 0 3g 交联羧甲基纤维素钠和 5g 乙氧基二甘醇加 至冷却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 22 按照与实验例 2 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 10g 吐温 20 和 0 3g 交联羧甲基纤维素钠加至冷 却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 23 按照与实验例 2 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 10g 吐温 80 和 0 4g 交联羧甲基纤维素钠加至冷 却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 24 按照与实验例 2 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 3g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 10g 吐温 80 和 0 3g 交联羧甲基纤维素钠加至冷 却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 25 按照与实验例 2 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 油酸和 7g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 10g 吐温 80 和 0 4g 交联羧甲基纤维素钠加至冷 却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 26 按照与实验例 2 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 3g 吐温 80 0 5g 交联羧甲基纤维素钠和 1g 乙氧 基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 27 按照与实验例 2 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 5g 吐温 80 0 5g 交联羧甲基纤维素钠和 1g 乙氧 基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 28 按照与实验例 2 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 油酸和 6g 吐温 80 的混合物 然后冷却和辗滚粉碎 将 9g 吐温 80 0 5g 交联羧甲基纤维素钠和 1g 乙氧 基二甘醇加至冷却的混合物并均匀混合 辗滚粉碎产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 29 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 和 1g 月桂酸加至冷却的混合物并均匀 混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 30 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 和 0 5g 辛酸和 1g 月桂酸 laulic acid 加至冷却的混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 31 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 和 1g 辛酸和 0 5g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 32 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 和 1g 辛酸和 1g 月桂酸加至冷却的混 合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 33 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 0 5g 辛酸和 0 5g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 34 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 0 7g 辛酸和 0 3g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 35 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 0 6g 辛酸和 0 4g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 36 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 0 8g 辛酸和 0 4g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 37 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 和 1g 辛酸加至冷却的混合物并均匀混 合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 38 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 0 75g 辛酸和 0 5g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 39 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 20 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 20 3g 辛酸和 1g 月桂酸加至冷却的混合 物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 40 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 20 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 20 4g 辛酸和 1g 月桂酸加至冷却的混合 物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 41 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 20 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 20 0 7g 辛酸和 0 3g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 42 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 20 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 20 0 6g 辛酸和 0 4g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 43 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 20 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 20 0 75g 辛酸和 0 5g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 44 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 20 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 20 0 5g 辛酸和 0 5g 月桂酸加至冷却的 混合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 45 按照与实验例 3 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 20 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 20 0 5g 辛酸和 0 5g 油酸加至冷却的混 合物并均匀混合 在室温下冷却产生的混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 46 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 和 1g 油酸加至冷却的混合物并均匀混 合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 47 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 11g 吐温 80 和 1g 油酸加至冷却的混合物并均匀 混合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 48 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 8g 吐温 80 和 1g 油酸加至冷却的混合物并均匀混 合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 49 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 10g 吐温 80 和 1g 油酸加至冷却的混合物并均匀 混合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 50 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 6g 吐温 80 和 1g 油酸加至冷却的混合物并均匀混 合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 51 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 乳酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 8g 吐温 80 和 1g 油酸加至冷却的混合物并均匀混合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 52 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 苹果酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 8g 吐温 80 和 1g 油酸加至冷却的混合物并均匀混 合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 53 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 6g 吐温 80 2g 乳酸和 1g 油酸加至冷却的混合物 并均匀混合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 54 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 6g 吐温 80 1g 乳酸和 1g 油酸加至冷却的混合物 并均匀混合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 55 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 5g 吐温 80 3g 乳酸和 1g 油酸加至冷却的混合物 并均匀混合 使产生的混合物在室温下反应大约 24 小时 此后 辗滚粉碎混合物以形成粘性 SMEDDS 实施例 56 按照与实验例 4 相同的方法 加热熔融或真空熔融包含 1g 伊曲康唑 2g 柠檬酸和 4g 吐温 80 的混合物 然后冷却至 40 将 4g 吐温 80 和 3g 乳酸加至冷却的混合物并均匀混 合 使产生的混合物在室温下反