抗磷脂综合征诊治策略.pptx

抗磷脂综合征的诊治策略 抗磷脂综合征 定义 反复血管性血栓事件 自发性流产为主要临床表现 伴有抗磷脂抗体中高度阳性的非炎症性自身免疫性疾病 APS历史回顾 1983 GrahamR V Hughes描述APS Hughessyndrome APS历史回顾 1907年 先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒抗体1941年 发现心磷脂及抗心磷脂抗体 ACL 梅毒血清反应生物学假阳性1950年 慢性BFP人群自身免疫病发生率高1957年 在BFP SLE患者血浆中发现 狼疮抗凝物 LA 1983年 LA能与其他带负电荷的磷脂结合 称之为抗磷脂抗体 APL 1986年 Hughes命名 与之有关的疾病则称为抗磷脂综合征 APS 1990年 APS患者的ACL识别血浆中的一种磷脂结合蛋白 2GP 在SLE和APS中 2GPI可显著增加ACL和心磷脂的结合强度1999年 第8届APL国际研讨会会后发表了APS的初步诊断标准 札幌标准 2006年 悉尼国际血栓止血学会 ISTH 会议修订了APS分类诊断标准 流行病学 健康人群中aPLs阳性率1 5 随年龄增加而增加发病率 5例 10w年 患病率 20 50 10万多累及育龄期女性 85 为15 50岁抗磷脂抗体阳性 卒中 13 心梗 15 深静脉血栓 9 5 SLE 15 50 约1 3 Euro PhospholipidProject Pregnancy 1580 Autoimmun Rev 7 174 2008 北京协和医院APS队列 赵久良 曾小峰 原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓事件危险因素分析 中华内科杂志 2016 APS人口统计学信息 平均年龄 39 9 15 7岁 其他科室包括普通内科 感染科 消化科 骨科 MICU 急诊 原发APS的栓塞事件特点 易多处受累 常复发血栓形成92例 86 0 注 微血栓病变包括TTP CAPS 恶性高血压 HELLP综合征 赵久良 曾小峰 原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓事件危险因素分析 中华内科杂志 2016 APS血栓事件累及脏器 注 TIA CI 短暂性脑缺血 脑梗死 MI 心肌梗死 Ophth 眼科病变 PE 肺栓塞 DVT 深静脉血栓 CVT 颅内静脉窦血栓 GI 胃肠道受累 Kidney 肾脏病变 APS皮肤表现 网状青斑浅表性静脉炎下肢溃疡指端缺血坏疽蓝趾综合征 APS神经系统表现 脑血管疾病TIA 脑卒中 最常见的并发症之一 卒中发生率19 8 TIA11 1 年龄小于45岁的青年卒中 20 与APLs有关颅内静脉窦血栓形成 头痛及偏头痛欧洲Euro APSgroup 20 2 2003年 Hughes建议偏头痛和头痛患者常规筛查aPLs癫痫认知功能障碍舞蹈症及其他肌张力障碍MS及MS样综合征横贯性脊髓炎 APS神经系统表现 JNeurolSci 2014 346 1 2 p 138 44 APS神经系统表现 北京协和医院2004 2014年期间收治的APS CVST14例横窦受累13例 92 9 乙状窦9例 64 3 上矢状窦6例 42 9 下矢状窦4例 28 6 补体降低方面 CVST组发生率明显高于对照组 57 1 Vs19 0 p 0 006 赵久良 张遥等 抗磷脂综合征并发颅内静脉窦血栓临床特点 中华临床免疫和变态反应杂志 2016 APS肺部表现 VTE DVT PE 慢性血栓栓塞性肺高压CTEPH肺泡出血肺梗死 APS心脏表现 心血管事件 急性心梗 动脉粥样硬化心腔内血栓形成瓣膜赘生物形成心脏瓣膜疾病瓣膜病变瓣膜增厚超过3mm瓣叶近部或中部局限性增厚二尖瓣心房面或者主动脉瓣的血管面有不规则结节注 需除外风湿热和感染性心内膜炎情况下随访12年内发生动脉栓塞事件风险增加8 4倍 即使抗凝也有可能进展 Lupus 2014 23 12 p 1259 61 APS肾脏表现 肾动脉血栓 肾梗死APS相关肾病小血管相关血管性阻塞相关肾损害 Microangiopathy临床表现为 高血压 难以控制 血尿 轻微蛋白尿 轻度肾功能异常 APS胃肠道表现 下腔静脉血栓形成Budd Chiarisyndrome肝梗死胆囊梗死 非结石性胆囊炎缺血性肠病胰腺炎 APS眼科表现 视网膜中央动脉阻塞视网膜中央静脉阻塞症状 视野缺损 闪光 斑点 视物模糊均为急症 需立即处理 APS内分泌表现 肾上腺梗死 肾上腺皮质功能不全 Addison 垂体梗死睾丸梗死 吴夕 赵久良等 疑难病例析评 下肢肿痛 晕厥 皮肤色素沉着 中华医学杂志 2016 APS微血管病变表现 产科APS 15 20 的aPLs阳性患者出现3次及以上的妊娠丢失 如无治疗 妊娠丢失发生率为50 90 ThePROMISSEstudy前瞻性多中心观察队列 筛查SLE合并和不合并APLs的不良妊娠事件的高危因素 2003 2015 所有患者妊娠期间每个月随访1次 每3个月检测一次APLsAPOs定义 Fetaldeath 12wks 因产褥期并发症导致出院前新生儿死亡因妊娠高血压 先兆子痫 胎盘功能不全所致36周前早产SGA 小于胎龄儿 出生体重 第5个百分点 LupusSciMed 2016 3 1 p e000131 PUMCH原发APS患者病态妊娠情况 53 65例有妊娠经历女性小于10周的流产13例超过10周的流产20例子痫 先兆子痫5例HELLP综合征1例 抗磷脂抗体谱检测 抗磷脂抗体谱 广义抗磷脂抗体谱包括 抗心磷脂抗体 ACL抗磷脂结合血浆蛋白抗体 2GP1凝血酶原 PT 蛋白C蛋白S膜联蛋白AnnexinA2和A5抗磷脂 蛋白复合物抗体磷脂酰肌醇anti PI磷脂酰乙醇胺anti PE磷脂酰丝氨酸 凝血酶原 anti PS PT 波形蛋白 心磷脂复合物 anti vimentin狼疮抗凝物 功能性抗体 1952年发现 1972年命名 狼疮抗凝物 LAC 一种IgG IgM型免疫球蛋白 作用于凝血酶原复合物 阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用 抑制纤维蛋白的形成 致使凝血时间延长初筛试验 活化部分凝血酶原时间 APTT 白陶土凝血时间 KCT 稀释蛇毒凝血时间 dRVVT 稀释凝血酶原时间 dPT 通过纠正试验确诊 若有LA 缺乏血小板正常血清不能纠正凝血时间 只有加入过量磷脂或血小板溶解物后 延长的APTT可被纠正需排除其他原因 如肝素 因子复合物等 抗心磷脂抗体 ACL 最先发现的抗磷脂自身抗体之一 和血小板减少有明显相关性ACL阳性者 血小板减少3倍于ACL阴性者习惯性流产与IgG型ACL关系密切 并可能和抗体的滴定度有关检测方法 ELISA目前尚无金标准两种类型 27 抗 2GP1抗体 抗B2GP1抗体 特异度高 94 5 灵敏度低24 结构域1 DomainI与临床价值更相关 抗DomainI 2GP1抗体 JournalofThrombosisandHaemostasis 2016 结构域1 DomainI更具有临床应用价值 与三抗体阳性密切相关抗体比值D1 D4 5 1 5对血栓事件有预测作用 OR3 25 Anti PS PT抗体 有研究显示 aPS PT抗体在APS中的阳性率 62 5 高于aCL抗体或抗 2GPI抗体 而特异度均大于90 纳入GAPSS评分系统部分血清阴性的APS检测该抗体阳性 APS实验室检查特点 抗磷脂抗体的临床意义 APS实验室诊断的必要条件血栓事件的独立危险因素三抗体阳性患者血栓事件再发风险极高LAC阳性与动脉血栓事件相关用于血栓事件再发风险评估病态妊娠方面aPLs与病态妊娠之间有明确关联 特别是LAC但aPLs在预测病态妊娠方面价值有限目前没有较强的证据显示aPLs与原发不孕 体外受精失败之间有关联结缔组织病 特别是SLE的脏器损害的相关因素与中枢神经系统受累相关指导抗凝治疗策略 什么时候需要进行抗磷脂抗体检测 抗体检测适应症难以解释的静脉血栓事件青年卒中 50岁 系统性红斑狼疮及其他CTD合并血栓事件者难以解释的血小板减少症反复流产或伴有早产的妊娠并发症实验室检查意外发现APTT延长 抗磷脂综合征诊断 诊断标准 尚未纳入诊断标准的临床特征 Non criteriaclinicalmanifestations血小板减少症网状青斑偏头痛心脏瓣膜增厚自身免疫性溶血性贫血癫痫发作心肌病变瓣膜赘生物肾脏受累 TMA 肺动脉高压舞蹈症TIA脊髓炎 CAPSDiagnosis Asherson sSyndrome CAPS Prof R A Asherson SouthAfrica 1987 10cases 1 ofcaseswithAPSMicroangiopathy Mortality50 occlusivevasculopathyCauses infection trauma malignancies pregnancyexacerbationofSLE drugCausesofdeath stroke hemorrhage encephalopathy cardiacmalfunction infections CAPS临床特点 CAPSregistry 280patientswithCAPS 2000 2008 Morethan500cases 2015 JAutoimmun 2009 32 3 4 p 240 5 APS病情评估 血栓事件再发风险 评估有无其他血栓事件高危因素肥胖 BMI 30kg m2高脂血症吸烟妊娠 产褥期长期制动外科手术后口服避孕药雌激素替代 APS病情评估 血栓事件再发风险 TheGlobalAPSScore GAPSS高脂血症 3分高血压 1分aCL IgG M 5分Anti b2GP1 igG M 4分LAC 4分Anti PS PT 3分GAPSS 10分 血栓再发风险极高 Rheumatology Oxford 2015 54 1 p 134 8 静脉栓塞 单因素分析 静脉栓塞 logistics多因素回归分析 动脉栓塞 单因素分析 动脉栓塞 logistics多因素回归分析 抗磷脂综合征的治疗策略 血栓性APS治疗原则 原则 预防血栓事件thromboprophylaxis一级预防改变生活方式 戒烟 减肥 运动 低血脂 避免口服避孕药 激素替代治疗低剂量阿司匹林 LDA75 100mg d HCQ SLE APS常规推荐二级预防 antithromboticagents long termtherapyUFC LMWHWarfarin INR2 0 3 0NOACs DOACsITP AIHASteroids immunosuppressant IVIG CD20 mAb 血栓性APS治疗流程 APS特殊情况处理 APS缺血性卒中2001年NEJM ASA与抗凝治疗疗效相当 Warfarin 1 4 2 8 并未获益Limitations elderly 平均60岁 仅为aPLs一次检测阳性 滴度低13届APL大会 确诊APS且存在动脉栓塞者ASA warfarin或者强化抗凝 INR 3 0 对于storke 无等级推荐 视出血风险情况而定BCSH ACCP指南 storke或者TIA aPLs阳性者不推荐强化抗凝 INR 3 0 可选择方案 抗凝 INR2 0 3 0 氯吡格雷 阿司匹林 Triflusal青年卒中 Age 50岁 aPLs阳性 抗凝 ExpertRevHematol 2014 7 2 p 169 72 APS特殊情况处理 APS相关肾损害治疗严格的控制血压和蛋白尿 ACEI ARB抗血小板或者抗凝治疗需考虑联合激素 免疫抑制剂治疗mTORC受体通路阻断 西罗莫司 NEJM 2014 NEnglJMed 2014 371 16 p 1553 4 APS特殊情况处理 灾难性抗磷脂综合征处理去除诱因 感染 肿瘤 自身免疫病活动尽早恢复抗凝 根本治疗 但往往因血小板减低 46 执行困难大剂量激素 免疫抑制剂 甲强龙冲击治疗血浆置换 联合PLEX的患者结局明显改善静脉输注IVIG利妥昔单抗 JAutoimmun 2009 32 3 4 p 240 5 APS特定情形处理 应用抗栓治疗过程中仍有血栓事件再发患者用药医从性如何 是否自行停药 评估药物治疗是否达标 INR2 0 3 0 不达标原因 有无合并用药 是否存在其他易栓因素 特别需要除外Postphlebiticsyndrome调整抗凝策略提高强度抗凝 INR2 5 3 5或者4 0 抗凝同时联合抗血小板更换抗凝方式 LMWH 普通肝素 阿加曲班注 目前DOACs尚无此方面证据 产科APS的处理原则 产科APS治疗方案 围产期处理孕36周后可以随时停用ASA 理想情况下在分娩前7 10天停用分娩前24小时停用LMWH 既往有血栓事件者不建议停用超过48小时建议孕39周开始计划分娩产褥期管理既往有血栓事件的APS 建议终生抗凝 产褥期应尽早恢复抗凝无血栓事件的APS和单纯APLs阳性患者 有争议应用预防量LMWH和ASA的患者 建议产后继续应用6周治疗误区大剂量激素 环孢菌素 目前已经均被证实无效且有副作用抗磷脂抗体滴度水平与产科结局相关性不确定 产科APS治疗方案 难治性产科APS目前尚无被证实有效的二线治疗方案静脉输注IVIG方案 在下次尝试妊娠期间应用0 4g kg d 每月5天多次妊娠失败合并HELLPCAPS治疗性血浆置换 方案1 孕14周始 每周重复PLEX3到4次 直至34周进行剖宫产方案2 孕