N尼伐地平.doc

尼伐地平项目介绍一、项目概况1、.开发品种：尼伐地平原料、片剂2、申报类别：均为3.1类3、药品成分：尼伐地平化学结构式：分子式：C19H19N3O6分子量：385.374、规格：2mg、4mg5、适应症：用于原发性高血压以及改善中风后的脑部血液循环。6、用法用量：口服，每次24mg，每日2次。不与其他钙拮抗药合用。停药需逐步减量。二、项目特点1、药理作用尼伐地平是一种新型二氢吡啶类钙拮抗剂，作用的生物靶分子主要是血管平滑肌细胞膜上的电压依赖性L一型钙通道。与其它钙拮抗剂比较， 尼伐地平与血管钙通道的亲合力很强， 它对血管的选择性是尼卡地平和非洛地平的2.5倍，是硝苯啶的18倍。与受体结合牢固，其与钙通道特异部位的结合力比硝苯地平强10倍，作用持续时间亦较之长23倍，因为血药浓度峰时间为2h，药物半衰期约为10h，血药半衰期与药物半衰期之间差距大，在血药浓度降得很低时，钙通道阻滞作用仍然持续。血管扩张作用行动性强，对心脏的作用较小，故降低血压作用明显。此外，尚有抗心绞痛及抗动脉粥样硬化作用。 2、药代动力学口服后1h血浆浓度达峰值。动物实验表明本品的蛋白结合率高达98。本品代谢途径主要为二氢吡啶环氧化、酯侧链水解及烷基侧链的羟化反应。本品半减期为11h左右。长期服药无蓄积作用。3、临床研究高血压20例轻、中度躁发性高血压患者口服尼伐地平8-16mg，每日一次，连续用药3周与安慰剂比较， 尼伐地平组患者收缩压从24.31.5 kPa降至21.51.9kPa（p0.0001)，舒张压从l3.10.4 kPa降至11.80.6 kPa（P0.0001)，作用持续24小时。服药后2小时降压作用最大。经3周治疗，60%的患者舒张压降至12kPa以下。183例轻、中度高血压患者，其中75例服用尼伐地平每日16mg，76例服用尼群地平每日20mg，32例应用安戥剂，连服10日进行双盲研究。结果表明，平均收缩压尼伐地平组从21.7 kPa降至19.2kPa，尼群地平组从21.7kPa降至l9.5kPa。平均舒张压尼伐地平组从l3.6kPa降至12 kPa，尼群地平组从13.3kPa降至l2.3 kPa。两药均比安慰剂有效。尼伐地平的降压作用持续时间明显长于尼群地平。对舒张压难于控制的患者，每日服用尼伐地平16mg舒张压平均下降1kPa，而每日服用尼群地平只能下降0.4 kPa。多中心双盲研究中，轻、中度高血压患者326例口服尼伐地平8-16mg，每日1次；383例服用硝苯啶20mg，每日3次，连续用药16周。结果表明，两药降压作用无明显差异，但尼伐地平组副作用较少。另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究表明：轻、中度高血压患者日服尼伐地平16mg，每日一次，24小时平均收缩压和舒张压分别下降2.7 kPa和1.4kPa。单用依那普利、氢氯噻嗪或氨苯喋啶血压得不到良好控制的患者， 加用尼伐地平治疗均可得到良好的降压效果 治疗28日约80%的患者舒张压降至l2 kPa以下。脑梗后遗症7例慢性脑梗塞患者，口服尼伐地平4mg前后，以Xe吸入法测定局部脑血流。对照组为8例轻熙慢性脑血管疾病。口服单剂尼伐地平4 mg后l小时，脑血流增加的幅度明显大于对照组p0.01)。病侧大脑半球脑血流增加22.719.4 ( p0.05)， 以病侧半球额部的脑血流增加最明显健侧脑血流的变化不明显，血压无明显变化。这说明尼伐地平能选择性地扩张脑血管床。临床上慢性脑梗塞患者口服本品可见原有的情绪紊乱(多见于额叶损害)明显减轻，这可能是病侧额叶血流改善的结果。三、国内外上市情况该药于1989年在日本以商品名Nivadil上市。并在德国（1992年上市）、奥地利（1995年上市）、爱尔兰（1996年上市）和捷克、芬兰、希腊和波兰上市。在日本，该药还被用于改善与脑梗塞有关的精神症状和改善中风后的脑部血液循环。目前国内尚未有本品上市，审评中心有一家对原料和片剂进行了新药3.1类的申请，正在审评中。四、知识产权状况经查询，本品无知识产权问题。五、市场分析第一代二氢吡啶类钙拮抗剂是现阶段国内比较常用的一类抗高血压药物，如硝苯地平、尼卡地平，它们具有起效快的特点，且能导致神经体液的活化，这是二氢吡啶的特殊性质。但这类药物作用时间短，需一日多次给药，且副作用大，如可使高血压患者心脏病发作的危险增高、可引起反射性交感神经兴奋、导致心肌耗氧增加和强化心律失常等，另外并不能有效降低发病和死亡率，改善病人生活质量方面也不令人满意。第一代钙拮抗剂的安全性、有效性越来越受到怀疑，此类药物的销售与使用呈逐年下降趋势。尼伐地平属新一代钙拮抗剂，每日用药次数少，1日2次，1次24mg。血浓较为平稳，良好的降压作用能维持24h以上，是安全、有效的首选高血压治疗药物。与第一代钙拮抗剂相比，它的药动学特性得到改善，并增加了对血管的选择性。其对血管的选择性是尼卡地平和非洛地平的25倍，是硝苯地平的18倍。因此，它的作用时问得到延长，且因血管扩张而引起的不良反应更小。此外，它对房室传导影响及对负性肌力和负性频率的作用亦很小，降压作用也强于第一代钙拮抗剂。临床试验显示：与氨氯地平的对比，本品的降压效果与氨氯地平相似，但氨氯地平有升高甘油三酯的不良反应，这对伴有有高血脂的患者是不利的，而本品不但可以降低甘油三酯，并且还能升高对机体有益的高密度脂蛋白，不仅具有良好的降压作用，而且兼有一定的降脂作用，因此本品相对有氨氯地平是更加安全有效的。有文献报道称大脑动脉闭塞会引起大量钙离子在脑内的堆积，而引发大脑神经元凋亡。尼伐地平具有很强的脑血管活性，其对脑血管的选择性明显高于尼卡地平，它能选择性的舒张脑血管，能有效减少梗塞区域，并且因其具有较强的脂溶性，容易透过血脑屏障，故在脑组织中具有较高的血药浓度，作用时间持久。另外本品还能够防止引起脑细胞损伤的钙离子在脑组织内的堆积，从而对大脑神经元细胞具有保护作用。因此本