T细胞免疫平衡肽的原理.doc

T细胞免疫平衡肽的原理夏书奇（2012-10-27）T细胞免疫平衡肽的功能，依赖于群体和群体中个体的多样性。只要个体多样性达到一定的程度，也就是多肽的种类超过一定的数目，就会表现出对任意高亲和力的MHC-肽-TCR介导的剧烈的T细胞免疫反应起抑制作用，从而产生广泛的临床治疗用途。并且当多肽的种类的多样性越丰富时，这种抑制作用也越肯定。由十条或十条以上随机多肽的抑制作用，体现在与病原多肽的竞争结合MHC上，减少病原肽-MHC的形成数量，从而使病原体蛋白引起的T细胞免疫反应减弱，这是可以肯定的。如T细胞免疫平衡肽专利申请附图5所示，单个多肽能否形成多肽-MHC的结构，与它与MHC的亲和力和使用频率（剂量）有关。但可以确定，只要随机多肽的数量达到一定程度，或者它们中每条多肽的使用频率（剂量）达到一定程度，就能与病原多肽竞争。这些随机多肽中有一部由于它与MHC的亲和力和使用频率（剂量），可能无法形成肽-MHC的结构，这也是可以肯定的。每条多肽与MHC的亲和力的大小，这是一个概率问题。但一个随机多肽群，就不需要去考虑这个概率问题，只要多肽种类的数量足够多、使用使用频率（剂量）足够大，就一定能通过竞争使病原多肽-MHC的形成减少，这是毫无疑问的。如果随机的枚举不同序列的多肽，形成一个多肽群，每条多肽的频率或者质量一致，经过附图.5中共存曲线的切割，形成的多肽-MHC群在某一个TCR形成的共存坐标中，呈正态分布，如附图7所示。如果这个TCR介导的是病毒多肽引导剧烈的T细胞免疫反应，那么病毒多肽-MHC群将位于坐标中的最右方。如T细胞免疫平衡肽专利申请附图14所示，对于一个具体的TCR，高亲和力的多肽-MHC的频率是少的，而低亲和力的多肽-MHC的频率是多的。那么，切割后的随机多肽-MHC群将位于病毒多肽-MHC群的左侧，并且在共存曲线向左下移动或者多肽-MHC群的分布曲线上移的过程中，仍然是随机多肽-MHC群中中等亲和力部分的多肽-MHC先接触到共存曲线，而不是随机多肽-MHC群中高亲和力部分的多肽-MHC先接触到共存曲线。所以它们将抑制病毒多肽引导剧烈的T细胞免疫反应。这主要是由高低亲和力多肽-MHC的分布频率差异所决定，如T细胞免疫平衡肽专利申请FIG.14所示。随机的一条多肽，相对于任何一个TCR，成为低亲和力的MHC-肽-TCR的概率远高于成为高亲和力的MHC-肽-TCR的概率；随机的多肽群，相对于任何一个TCR，形成的低亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率远高于形成高亲和力的MHC-肽-TCR的概率和概率。即使高亲和力的MHC-肽-TCR形成了，这个随机多肽群形成的其它低亲和力的MHC-肽-TCR也能通过同样的原理，抑制它的激活作用。相同的肽-MHC对个体内的不同的TCR亲和力不同，在q轴上的位置不确定，相同的肽，在另一个个体中，由于MHC和TCR都不同，其亲和力变异更大，但是，作为一个多条多肽组成的整体，在q轴上的位置却是可以确定的。也就是说，同样的一条多肽在一个T细胞免疫反应中是激活的，而在另一个T细胞免疫反应中可能是抑制的；在一个人体内是激活的，而在另一个人体内可能是抑制的，它在某一个具体的T细胞免疫反应中发生的作用是随机的。但是，随着多肽种类的数量增加，这一群多肽将对正在发生的激烈的T细胞免疫反应将表现出越来越明显的抑制作用。在治疗不同的疾病中，抑制作用可由同一种T细胞免疫平衡肽其内含的不同部分的多肽产生。在治疗一种病毒感染的时候，一部分多肽起作用，另一部多肽不参与作用；在治疗另一种病毒感染的时候，可能由另一部分多肽起作用，其他部分不参与。由于人与人之间MHC的差异，T细胞免疫平衡肽在用于同一个病毒引起的疾病的治疗中，在一个人的体内是其中的一部分多肽发挥作用，另一部分多肽不参与作用；在另一个人的体内，可能是另一部分多肽发挥作用，其它部分多肽不参与作用。也就是说，T细胞免疫平衡肽在治疗疾病时，不是全部的多肽都肯定起作用，只有部分参与，部分不参与，但它们都有参与作用的机会。在不同的场合，不同的部分多肽参与或者不参与作用，但总有部分多肽参与作用。这是由于MHC的多态性和TCR的多样性引起的。T细胞免疫平衡肽的来源，可以来自随机的多肽、脊椎动物的多肽和人体的多肽。随机的多肽，在人体内形成的高亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率远小于低亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率；脊椎动物多肽，脊椎动物体内蛋白经过MHC-TCR系统选择后，脊椎动物体蛋白来源的多肽在人体内形成高亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率相对于随机多肽进一步降低；人体内蛋白经过人类MHC-TCR系统选择后，人体蛋白来源的多肽在人体内形成高亲和力的MHC-肽-TCR的概率和频率相对于脊椎动物多肽进一步降低。这种趋势，是由概率所决定的，与生物进化有关。从随机多肽，到脊椎动物多肽，再到人体多肽，其内在的高亲和力的多肽的概率和频率逐渐降低，从而使上述三个不同来源的多肽群的整体亲和力逐步降低。这种整体亲和力的降低，可用于或者更适用用于不同的药物的制备，用来治疗不同的疾病。T细胞免疫平衡肽的原理早已经在实践中得到了广泛的运用。刮痧是中国传统医学的重要组成部分，在中国广泛采用已有几千年的历史，疗效显著。刮痧通过造成皮肤和皮下组织损伤，释放大量蛋白和多肽物质，特别是形成低亲和力的人体自身-pMHC群，抑制机体对病原体和寄生微生物的T细胞免疫应答，控制免疫反应的发生强度，减轻病人临床症状，并促进病人的恢复。皮肤和皮下损伤，能较快和很好的被完全修复。在中医的治疗过程中，与刮痧经常一并使用的是拔罐疗法。它是运用负压原理，导致皮肤和皮下组织损伤，毛细血管破裂出血，渗出，产生大量自身抗原。它的治疗原理和刮痧是一样的。也许在不远的将来，刮痧疗法可能被人工合成或基因工程生产的模拟人体蛋白的多肽和蛋白药物所取代。但它仍然会被人们所采用，因为刮痧成本低廉，普通人都非常容易掌握这种治疗方法。另外产生的蛋白或者多肽物质来源于病人自身，没有过敏的风险，安全可靠。低亲和力的人体自身MHCs 群在T细胞免疫反应中起着类似缓冲液（PH7）的作用。所以，在生理状态下，从寄生微生物释放的抗原不致于引起过强的免疫反应。慢性乙肝病人，随着年龄的增长，他们体内的蛋白的自我更新减慢，形成自身MHCs 群的量减少，它们的缓冲液功能降低，所以HBV病毒及抗原引起的免疫反应增强，而使大部分病毒和抗原清除，甚至HBsAg抗体出现。当人们进入老年时，蛋白的自我更新进一步降低，使自身MHCs 群的形成量也进一步降低，它们的