兰索拉唑中试工艺验证方案.doc

验 证 文 件文件名称：奥美拉唑肠溶胶囊-微丸中试工艺验证方案车间名称提取车间文件编号VP-3229-2008验证类型中试工艺验证制定人车间主任制定日期审核人制造部审核日期新品部QC主任QA 主管批准人质管部部长批准日期扬 子 江 药 业 集 团 有 限 公 司目 录一、验证概述1验证对象2验证原因及目的二、证组织职责和机构1组织职责2组织机构三验证实施计划四验证内容（一）概述（二）产品及其生产质量管理文件（四）验证方法一厂房与设施及主要生产设备的验证二关键工序的验证三、产品验证四、评价及建议五、附件13一、验证概述1验证对象验证对象为提取车间兰索拉唑肠溶胶囊-微丸的中试制备工艺规程，具体见兰索拉唑肠溶胶囊的中试工艺规程。2验证原因及目的为了科学评价兰索拉唑肠溶胶囊-微丸中试生产工艺和质量标准的可操作性和适用性，使新产品在获得药品注册批件后能够顺利进行批量生产、销售，并保证产品质量，现需对兰索拉唑肠溶胶囊-微丸中试生产工艺进行三批工艺验证。二、证组织职责和机构1组织职责1.1质量管理部（1）验证文件的批准。（2）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。（3）现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。（4）负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。（5）验证文件的归档工作。（6）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。（7）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。（8）涉及到的仪器仪表的校验。1.2制造部（1）负责对验证文件的审核工作。（2）需要时与相关部门的协调工作。1.3车间（1）负责对验证文件的起草工作。（2）组织生产车间按照验证计划进行实施。（3）验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。（4）验证实施过程中资料和数据进行汇总。1.4供应部按照验证物资采购计划进行物资采购2组织机构2.1验证领导小组部门姓名职务验证职务质管部尚志清质管部长验证总负责人朱向宏QA主管验证领导小组组员石晶萍QC主任制造部王启帅制造部长温利民生产主管朱 宇设备主管新品部陆宏国新品部长验证领导小组组员供应部蒋 红供应部长2.2验证实施小组2、验证实施小组部门姓名职务验证职务新品部叶春梅新品部课题组长验证小组组长制造部陈坤明车间主任靖守义工艺员验证小组组员单明东班长王朝晖操作工张 丽化验员质管部李 铃计量员陈 军质检员三验证实施计划1.验证方案的制定：2009年月日至2009年月日；2.验证前培训：2009年月日至2009年月日对相关人员进行培训3.组织实施验证:2009年月至2009年月日：取样、送样、检验。四验证内容（一）概述兰索拉唑肠溶胶囊-微丸在制粒中心制备，该车间主要生产设备为PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机。其制粒、包衣工序所处环境为30万级洁净区。为保证能生产出质量稳定的兰索拉唑肠溶胶囊-微丸，现拟兰索拉唑肠溶胶囊-微丸工艺验证方案，对其生产线工艺技术参数进行验证，以保证兰索拉唑肠溶胶囊-微丸生产线的稳定性及生产系统的可靠性。（二）产品及其生产质量管理文件本验证方案仅适用于根据下述文件进行生产和检验产品：文 件 类 别文 件 名 称 及 其 编 号生产工艺规程兰索拉唑肠溶胶囊-微丸工艺规程F-24003-01批生产记录兰索拉唑肠溶胶囊-微丸批生产记录R-24003-01岗位操作规程一步制粒岗位标准操作规程3-24018-01PGL-80型一步制粒机清洁规程3-24019-01过筛岗位标准操作规程3-24023-01 ZS-800型高效筛选机清洁规程3-24024-01中间产品质量标准兰索拉唑肠溶胶囊中间产品(三)生产工艺流程图药用微丸丸芯兰索拉唑包主药包隔离衣包肠溶衣3545干燥干 燥过14目和24目筛过 筛 中间产品三十万级工艺验证需连续生产三批，现从2009年月日开始进行验证，三批的批号分别为、，批量分别为40万粒左右。工艺处方及批量兰索拉唑肠溶胶囊-微丸以40万粒计处方如下：原辅料消耗定额(40万粒/批) 兰索拉唑 6kg药用微丸丸芯（蔗糖型） 40kg羟丙甲纤维素(HPMC) 1.6kg聚山梨酯 80 400g磷酸氢二钠 600g磷酸三钠 600g乙醇 6000ml欧巴代包衣粉(03K19229型) 5kg肠溶包衣粉(93F19255型) 16kg（四）验证方法一厂房与设施及主要生产设备的验证1、厂房与设施验证情况（1） 厂房验证合格，见公用工程报告, 文件编号VR-4222-2006；（2） 空调系统验证合格，见公用工程验证报告, 文件编号VR-4339-2007；（3） 工艺用水系统检验合格，见公用工程验证报告, 文件编号VR-4038-2008；（4） 计量仪器均已校验合格名称位置合格证号有效期至电子秤TCS-030207FAB000062009.11.32、主要生产设备验证情况设备名称设备编号验证文件编号再验证时间PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机04-01-04VP-4065-200820010.04（1） PGL-80B型多功能喷雾干燥制粒/包衣机验证合格，见设备验证报告, 文件编号：VP-4065-2008；二关键工序的验证1. 含药丸芯衣包验证1.1验证目的：证明包含药药液过程各参数合理、可控。包主药药液后的含药丸芯经能够满足下一步生产。1.2生产工艺1.2.1按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用处方量的水溶解后，过100目筛，加入处方量的兰索拉唑(先用处方量的乙醇润湿，以防搅拌时产生大量泡沫)，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。1.2.2称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为3045，进行流化床包衣，喷完主药药液，于3045继续干燥30分钟，取样检测水分，合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。1.3设定验证参数引风机频率（Hz）：25-35 喷液频率(Hz)：80-90雾化压力(MPa)：0.35-0.45 进风湿度：40%以下 实际进风温度：4555 物料温度：30-45出风温度：25-35 干燥温度：30-45筛网目数：14、24目筛 水分：4.0理论增重量：18%23% 物料平衡： 95%1.4监控、取样计划1.4.1含药药液过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。（见附件）1.4.2每批生产前对即将要进行含药丸芯包衣的空白丸芯用电子称称重并记录数据。空白丸芯包完含药混悬液后，继续流化干燥，干燥结束后将含药丸芯用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。然后从每批含药丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A1、A2、A3进行性状、水分、粒度项目检查。对物料平衡进行计算（见附件）检查项目质 量 标 准检 测 方 法含药丸芯性状为白色或类白色小丸或颗粒目测含药丸芯粒度过14目、但不过24目筛网含药丸芯水分应不超过4.0%卤素水分测定仪含药丸芯增重率18%23%电子秤1.5验证合格准标： 物料平衡=(合格含药丸芯重+不合格含药丸芯重)/总投料量100%（范围95%）2包隔离衣2.1验证目的：确定将含药丸芯包隔离衣后的隔离衣药丸能达到所需要的质量，能够满足下道工序生产。2.2生产工艺：2.2.1按批生产指令单称取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬液，即得隔离衣液。2.2.2取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为3045，进行流化床包隔离衣，喷完隔离衣液，于3045继续干燥30分钟，取样检测水分合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。2.3设定验证参数引风机频率（Hz）：25-35 喷液频率(Hz)：80-90雾化压力(MPa)：0.35-0.45 进风湿度：40%以下 实际进风温度：4555 物料温度：3045出风温度：25-35 干燥温度：3045筛网目数：14、24目筛 水分：4.0增重：8%10% 物料平衡：95%2.4监控、取样计划2.4.1包隔离衣过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。（见附件）2.4.2每批生产前对即将要进行隔离衣喷药的含药丸芯用电子秤进行称重并记录数据。丸芯喷完隔离衣混悬液后，继续干燥，干燥结束后将隔离衣丸芯用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。然后从每批隔离衣丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A1、A2、A3进行性状、水分、粒度项目检查。对物料平衡进行计算（见附件）2.5验证合格准标：检查项目质 量 标 准检 测 方 法药丸性状为白色或类白色小丸或颗粒目测药丸粒度过14目、但不过24目筛网药丸水分应不超过4.0%卤素水分测定仪药丸增重8%10% 电子秤物料平衡=(合格隔离衣丸芯重+不合格隔离丸芯重)/总投料量100%（范围95%）3包肠溶衣3.1目的：确定所得的兰索拉唑肠溶胶囊-微丸的生产过程达到所需要的质量，能够满足下道工序生产。3.2生产工艺：3.2.1 按批生产指令单称取按批生产指令单称取肠溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成20%浓度的混悬液，即得肠溶包衣液。3.2.2取已包好隔离衣的含药丸芯于流化床衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为3045，进行流化床包肠溶衣，喷完肠溶包衣液，于3045继续干燥30分钟。3.2.4 过筛，取能过14目但不能过24目筛的颗粒。3.3设定验证参数引风机频率（Hz）：25-35 喷液频率(Hz)：80-90雾化压力(MPa)：0.35-0.45 进风湿度：40%以下 实际进风温度：25-40 物料温度：3045出风温度：25-35 干燥温度：3045筛网目数：14、24目筛 水分：4.0增重： 18%22% 物料平衡：95%收率： 85%-100%3.4取样计划 3.4.1包肠溶衣过程中每0.5小时监控一次设备、工艺参数，填写监控记录。（见附件）3.4.2每批生产前对即将要进行肠溶衣衣喷药的隔离衣丸芯用电子秤进行称重并记录数据。肠溶衣药液喷完后，继续干燥，干燥结束后将微丸用电子秤进行称重并记录数据，计算增重率。从每批隔离衣丸芯中各取三份含药丸芯，编号为A1、A2、A3进行性状、水分、粒度项目检查。对物料平衡及收率进行计算（见附件）检查项目质 量 标 准检 测 方 法微丸性状为白色或类白色肠溶小丸或颗粒目测微丸粒度过14目、但不过24目筛网微丸水分应不超过5.0%卤素水分测定仪微丸增重18%22%电子称3.5验证合格准标：物料平衡=(合格肠溶衣丸芯重+不合格肠溶衣丸芯重)/总投料量100%（范围95%）收率=总投料量/合格包衣丸量100% （范围90%100%）三、产品验证1中间产品质量标准及检验报告 11中间产品质量标准名 称检验项目标 准 规 定检验方法兰索拉唑肠溶胶囊-微丸性状应为白色或类白色肠溶小丸或颗粒，均匀一致目测水分不得过5.0%快速水分测定仪粒度14目24目合格药丸应不低于98筛网含量测定含兰索拉唑（C16H14F3N3O2S）应为0.0700.092mg/mg高效液相法12中间产品检验报告单（见附件）四、评价及建议 批准人： 日期： 批号 检查时间引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz）喷液频率(Hz)（80Hz-90Hz）雾 化 压 力(MPa)（0.35MPa-0.45MPa）进风湿度（40%以下）实际进风温度（4555）物料温度30-45出风温度30-45 % % % % % % % % % % % 五、附件1. 含药丸芯包衣1.1过程数据记录品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：含药丸芯包衣 记录人： 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：含药丸芯包衣 记录人：批号 检查时间引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz）喷液频率(Hz)（80Hz-90Hz）雾 化 压 力(MPa)（0.35MPa-0.45MPa）进风湿度（40%以下）实际进风温度（4555）物料温度30-45出风温度30-45 % % % % % % % % % % % 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：含药丸芯包衣 记录人：批号 检查时间引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz）喷液频率(Hz)（80Hz-90Hz）雾 化 压 力(MPa)（0.35MPa-0.45MPa）进风湿度（40%以下）实际进风温度（4555）物料温度30-45出风温度30-45 % % % % % % % % % % % 结论分析分析人：复核人： 1.2含药丸芯包衣后取样检测记录批号： 项目批号性状水分（不得超过4.0%）喷雾前重量干燥后重量增重率（18%-22%）结论A1A2A3批号： 项目批号性状水分（不得超过4.0%）喷雾前重量干燥后重量增重率（18%-22%）结论A1A2A3批号： 项目批号性状水分（不得超过4.0%）喷雾前重量干燥后重量增重率（18%-22%）结论A1A2A31.3含药丸芯包衣物料平衡计算批 号能过14目但不能过24目筛的微丸数量不能过14目、能过24目筛的微丸数量总投料量物料平衡收率（范围90%100%）结论分析：分析人：复核人：批号 检查时间引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz）喷液频率(Hz)（80Hz-90Hz）雾 化 压 力(MPa)（0.35MPa-0.45MPa）进风湿度（40%以下）实际进风温度（25-40）物料温度25-38出风温度25-35 % % % % % % % % % % % 2. 包隔离衣2.1过程数据记录品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：包隔离衣 记录人： 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：包隔离衣 记录人：批号 检查时间引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz）喷液频率(Hz)（80Hz-90Hz）雾 化 压 力(MPa)（0.35MPa-0.45MPa）进风湿度（40%以下）实际进风温度（25-40）物料温度25-38出风温度25-35 % % % % % % % % % % % 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：包隔离衣 记录人：批号 检查时间引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz）喷液频率(Hz)（80Hz-90Hz）雾 化 压 力(MPa)（0.35MPa-0.45MPa）进风湿度（40%以下）实际进风温度（25-40）物料温度25-38出风温度25-35 % % % % % % % % % % % 结论分析： 分析人：复核人：2.2包隔离衣后取样检测记录批号： 项目批号性状水分（不得超过4.0%）喷雾前重量干燥后重量增重率（8%10%）结论A1A2A3批号： 项目批号性状水分（不得超过4.0%）喷雾前重量干燥后重量增重率（8%10%）结论A1A2A3批号： 项目批号性状水分（不得超过4.0%）喷雾前重量干燥后重量增重率（8%10%）结论A1A2A32.3包隔离衣物料平衡计算批 号能过14目但不能过24目筛的微丸数量不能过14目、能过24目筛的微丸数量总投料量物料平衡收率（范围90%100%）结论分析： 分析人：复核人： 批号 检查时间引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz）喷液频率(Hz)（80Hz-90Hz）雾 化 压 力(MPa)（0.35MPa-0.45MPa）进风湿度（40%以下）实际进风温度（25-40）物料温度25-38出风温度25-35 % % % % % % % % % % % 3. 包肠溶衣3.1过程数据记录品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：包肠溶衣 记录人： 品名：兰索拉唑肠溶胶囊-微丸 工序：包肠溶衣 记录人：批号 检查时间引风机频率（Hz）（25Hz-35Hz）喷液频率(Hz)（80Hz-90Hz）雾 化 压 力(MPa)（0.35MPa-0.45MPa）进风湿度（40%以下）实际进风温度（25-40）物料温度25-38出风温度25