分散片制备技术和工艺特点.doc

分散片制备技术和工艺特点1 分散片的处方研究 要求分散片遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上。1.1 崩解剂 崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。一般要求选用的崩解剂溶胀度大于5ml/g ，最常用的有羧甲基淀粉钠(CMS-Na )、低取代羟丙纤维素(L-HPC ) 、交联羧甲纤维素钠(cCMC-Na )、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。1.1.1 用量 应首先考虑崩解剂的种类对片剂崩解行为的影响，但即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。如MS-Na 作为一种高效的快速崩解剂，具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200 300倍。当控制其用量在7 以内时，可发挥最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解而高于8 的用量会使CMS-Na 在水中粘结并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的渗入，减缓片剂的崩解。贾燕等探讨了CMS-Na 用量对法莫替丁分散片崩解的影响，试验表明，CMS-Na 用量为1 2 时对片剂崩解的影响不明显；3 7 时可明显加快崩解，8 10 反而延迟了崩解。如果某些分散片处方中CMS-Na 用量偏大，可能影响片剂崩解，则可考虑与其它崩解剂以合适的比例配成混合崩解剂，既可达到要求的用量，又能发挥CMS-Na 的快速崩解性能。1.1.2 联合应用或替换 当崩解剂用量较大或成本较高时，可考虑几种崩解剂联合应用。如将PVPP 和cCMC-Na 按一定比例合用替代单用PVPP ，可同样达到良好的速崩效果。另外还可改用Vivastar (德国JRS 公司)替换PVPP ，其崩解效果优于CMS-Na 、L-HPC 而价格仅为PVPP 的1/4 。1.1.3 优化方法的选择 由于药物的理化性质不同，崩解剂与之混合形成的颗粒质量、片子外观、吸潮等物理性质也有很大的差别，为达到最佳处方组合，常以分散片的崩解时间、混悬性或均匀性、溶出等为考察指标采用正交、均匀等设计方法筛选崩解剂的种类及最佳配比或用量。若初选崩解剂的用量范围或几种崩解剂的比例范围较小时可选用实验次数较少的正交设计；若用量、比例不很明确时，可选用均匀设计；若因素间的关联性较大时，宜选用模式识别法等优化。吕竹芬等以崩解时间、分散均匀性为指标以实验初选出溶胀性辅料和崩解剂的种类，并在此基础上，以崩解时间为指标确定了尼美舒利分散片的最佳处方。肖学成等采用正交试验筛选出布洛芬分散片的处方和工艺，以优化工艺制得的片剂崩解时间为45.1s ，分散于水中后能通过710mm筛孔。杜青等采用正交试验筛选出吲哚美辛肠溶分散片的处方和工艺，其崩解时间为(33 3 )s ，在人工肠液中的溶出速度明显快于市售肠溶片及胶囊。1.2 粘合剂 某些药物本身或与辅料混合后缺乏黏性或黏性较小，可采用CMC 、聚乙烯吡咯烷酮(PVP )和HPMC 等亲水性聚合物的稀醇或水溶液为粘合剂，其中以PVP 最为常用，很少采用淀粉浆。采用PVP做粘合剂制得的颗粒表面亲水性较大，压片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。贾燕等采用5 PVP 的不同浓度乙醇溶液为粘合剂制备法莫替丁分散片，随乙醇浓度降低，崩解时间从6.2min (无水乙醇)缩短到0.8min (水溶液)。10 PVP 水溶液制得片剂的崩解时间为5.2min ，随PVP 比例的减少，崩解加快；1 3 浓度间差别不显著(0.8 0.9min )。因此制备时也应考虑粘合剂的合适组成与比例，以利于分散片的崩解。1.3 其它辅料 目前应用较多的助流剂为微粉硅胶，它不仅可改善粉末、颗粒的流动性，且因其硅醇基的强极性和亲水性，有利于水分渗入片剂，能显著提高难溶性药物的溶出速率。另外，为进一步改善药物的溶出速率需辅以表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(SLS)、磺基丁二酸二辛酯钠(DS )等。分散片一般在水中崩解或分散后服用，为减少服药时的砂砾感，常在填充剂中加入水溶性较好的甘露醇等改善口感。另外，合适的填充剂可对崩解剂产生协同作用，常采用溶胀性好的填充剂，如微晶纤维素(MCC)、处理琼脂等。同一填充剂也会因不同型号、厂家等对崩解造成一定的影响。方晓玲等选用MCC 作填充剂比较了日本产PH101 、102 、301 和国产PH102 对崩解的影响。结果显示4 种MCC 对药物的溶出有显著差异，单用日本产PH301 和PH101 的处方中，药物溶出很快，在2min内溶出超过95 ；而单用国产PH102 和日本PH102的处方硬度较差。分散片(Dispersible tablets)又称水分散片(Water dispersible tables)，系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。这是近来研究得比较多的一种新型片剂。 相对于普通片剂来说，分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，能够降低非甾体抗炎药对胃肠道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后单独服用或与果汁、牛奶同服，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者。因其制备工艺和普通片剂相同，对生产设备条件无特殊要求，故日益受到人们的关注。分散 片 (dispersibleta blet)是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂D1，中药分散片就是以中药提取物、中药原粉或精制中间体为原料，加上适宜辅料制成的，能在水中迅速崩解均匀分散的片剂t211980年英国药典首次收载了阿司匹林、复方阿司匹林、复方磺胺甲啥哇的分散片，国外己上市的有双氯芬酸、雷尼替丁、轻氨节青霉素等10多种分散片，国内报道的分散片有罗红霉素、布洛芬等12种，目前对分散片的研究仍以西药为主，对中药分散片的研究还较少，我国现己有获批准的中药四类新药 绞股蓝总苷分散片和清开灵分散片。此外，还有许多中药分散片尚处于研制阶段或正在申报当中。中药是我国一项宝贵的传统资源，中药有许多特点，不良反应小、资源广泛，但中药成分复杂，有效成分含量较低，吸收起效慢，是中药应用中的一个不可避免的问题。分散片可以解决难溶性药物在体内不易溶出和吸收的问题，将中药制成分散片后，可以提高有效成分溶出度，促进体内吸收，使中药的优势充分发挥，得到更有效的应用由于中药很多活性成分均属脂溶性难溶成分，在片剂制备工艺中又难免会遇水，使药物成团块难以成型，同时也严重影响到片剂的生物利用度。因此，将中药中的难溶性成分制成分散片不但可以解决片剂成型问题，而且也可以明显提高生物利用度，这无疑是一种很有前途的方向。由于传统生产工艺的落后，大多数中药的服用剂量较大，尽管分散片这一剂型允许规格较大，可分散于水中后服用，但如此体现不了分散片的特点和优势。因此，应该加强传统中药提取精制工艺的研究，充分利用新技术、新方法，如大孔树脂吸附技术，澄清技术，超滤技术，高速离心技术等，以减少服药剂量，为后续制剂工艺创造有利条件。与普通片剂、胶囊剂、丸剂比较分散片在水中能迅速崩解均匀分散，大大提高了药物的吸收度，且由于其均匀分散，避免了普通片剂在体内瞬时局部放造成的局部浓度过高而致的不良反应。普通片剂、胶囊剂的体积较大