奥美拉唑的临床应用及质子泵抑制剂的研究进展.doc

奥美拉唑的临床药理与应用及质子泵抑制剂的研究进展奥美拉唑(Omeprazole，OME)，是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药。它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。该药1979年由瑞典Astra制药公司合成。1982年首次应用于临床，由于对消化性溃疡的疗效显著而得到临床上的重视，并在1987年在瑞典上市。在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药物。随后进行了以降低毒副作用为目标的结构改造研究。发现苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（timoprazole）具有强烈抑制胃酸分泌的作用，且该作用不是通过拮抗H2受体而产生。进一步的研究发现，苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易通过细胞膜，在到达胃壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用，离子化后的活性化合物对H+/K+-ATP酶有抑制作用。这一发现使早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中。在一系列苯并咪唑化合物中，经过十年的研究，最终得到了抑制胃酸分泌作用强、对治疗确实有效、副作用小的奥美拉唑。奥美拉唑 omeprazoleIUPAC命名：(RS)-5-甲氧基-2(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜1H-苯并咪唑化学式：C17H19N3O3S奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K+-ATP酶上的裗基作用，形成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，也不稳定，不能直接作为药物使用。而在本药物的作用部位胃部，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件，这使奥美拉唑成了次磺酰胺的理想前药。奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类 PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h 后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI 口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(46 周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH 保持在4.0 以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min 内，可整日有效控制胃酸。每日口服1 次Zegerid 40 mg 除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH 4.1，24h 内为pH4.7)。奥美拉唑的临床药理与应用：1 药代动力学OME口服后一般在l3h选到血浆峰浓度。单剂 量口服OME的生物利用度为35 ，重复给药7d后，生 物利用度可增至60 。OME在血浆中清除很快清除 半衰期一般在lh内。OME主要经肝脏完全代谢后排 出约有80 的代谢物经尿捧出约l8 (iv)、J9 (p。)由粪便排出 在人体OME的主要代谢产物为磺基 奥美拉唑和羟基奥荚拉唑。前者无抑制胃酸分泌作用， 后者的抑制胃酸分泌作用低于OME的1 。其它尚有 少量的硫醚、砜和羟基衍生物。当肝功能损害时，OME 的血浆清除半衰期延长(2O9352h)而肾功能损害 时，血浆OME清除无明显变化。食物可推迟OME的吸收。2 药教学OME的抑制胃酸分泌主要是其作用于H+/K+-ATP酶，而此酶是壁细胞分泌胃酸的最后卡在其受 抑制时作用于壁细胞受体上的任何活性药物均受抑 制。由于OME是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞 管泡，并很快转变为H+/K+-ATP酶的活性抑制物次磺酰胺，后者很快与壁细胞膜中H+/K+-ATP酶酶硫醇作用形成酶抑制物复合体。使其失去活性。口服OME20mg24h内仅1BH+/K+-ATP酶在壁细胞内再合成而恢复其分泌功能，故OME 抑制胃酸分泌作用持久。志愿者口服OME40mg服药后 1h胃酸抑制率为56 ，每日口服30mg，连续服药1wk 基础胃酸捧出量(BAO)抑制率为990 ，高峰酸捧出 量(PAO)抑制率为984 十二指腑溃疡(Du)患者， 每日口服20mg，连续服药Jwk24h胃内H 活性抑制 率为90 所以有根强的抑制胃酸作用。由于胃腔内酸度降低，刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素，故服用OME 患者血清胃泌索均有升高。而血清胃泌素升高可增加 胃粘膜血流量， 服药4wk后，可增加23 (13 30 )，服药6wk，平均可增加44 (30 67 )。这 是OME与H。受体拮抗剂作用的最大不同点。在应用 OME使H+/K+-ATP酶活性受到抑制后增加了K+ 与C1在胃粘膜细胞内外的传导，即增加了细胞内K+ 之外逸，使粘膜电位(PD)显著增加，从而使粘膜屏障 功能受到保护。提示OME在细胞稳定性上有积极作用， 亦是OME能迅速促进消化性溃疡愈合因素之一。用OME后42 88 患者幽门螺杆菌(HP)能转 田，机理不明，是否是它改变了胃腔内环境使HP不利 生长或本身有杀菌作用，尚待研究。3 临床应用OME口服20rngd对消化性溃疡的愈合率报道 略有不同 对DU，2wk愈合率为785 9l_4 ，4wk 为931 991 ；对Gu，2wk愈台率为4,56 846 4wk为8J3 1 000 国内OME临床治疗 协作组报道924倒，Du654例2wk愈合率为95 ，4wk 愈合率达978 ；Gu27J倒4wk愈合率92 6 k可 达977 与国外报道相似。溃疡愈合率与患者性别、年龄、饮酒量、吸烟及溃 疡大小无关，仅浙医二院报道一倒未愈合者认为可能 与未戒烟有关。 OME对溃疡病的疼痛缓解迅速，多数作用认为在3 4d内北京医科大学报道了3d疼痛缓解率为63 ， 7d可达935 。 对反流性食管炎，Bate氏报道给予OME0mgd 后治疗4wk症状消除者为46 治疗8wk愈合率为 7l 活组织检查正常者为67 。同济医科大学报道l0 例20mgd治疗后症状在l4wk开始缓解，4Swk 症状基本消失者4倒，明显减轻者5倒，减轻l倒，内 镜复查见食管内充血、糜烂、渗血明显好转。iaton 氏报道27例卓一艾氏综合症给予OME20rngd，可有效控制胃酸分泌在10订l toolh 下， 治疗30too，无任何副作用发生 南京鼓搂医院报道一例 空肠胃泌素瘤(病理证实)用OME20 d ld后症状 捎失，d3能吃正常软食。质子泵抑制剂的研究进展1：自 1988 年第一个PPI 奥美拉唑上市以来，全球已有8 个PPI 产品上市。这些PPI 产品上市的详细情况请见表。通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家首次上市时间奥美拉唑/omepramzole洛塞克/Losec瑞典Astra Hassie瑞士1988兰索拉唑/lansoprazole达克普隆（Takepron）日本Takeda法国1991泮托拉唑/pantoprazole泰美尼克（Pantotoc）德国Byk Gulden德国1994雷贝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本 Eisai日本1997埃索美拉唑/耐信(Nexium)美国Astra Zenca英国2000该类药物对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明的抑制作用显，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。经过20 年的临床应用PPI 已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物，同时PPIs 研发的成功在20 世纪胃肠学研究上具有里程碑的义。现在将对目前已上市的PPI 抑制剂以及部分在研产品的研发现状进行简要的概述。2：第一代 PPI第一代 PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑第一代PPI 抑制剂存在的不足和局限性：第一代 PPI 主要在肝脏通过细胞色素P450(cyctochromeP450，CPY 450)的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4 代谢。CYF2C19 基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢(extensive metabolisers，EM)型和慢代谢(poor metaboliser，PM)型。亚洲人群中12%- 22%属PM 型，而白种人仅有3%属PM 型。PM 患者的CYP2C19 清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓度较高。在 PM 人群中，奥美拉唑的最大血药浓度与EM 者相比约高7 倍。PPI 血药浓度的这种差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大变异。以上特点决定了第一代PPI 的2 个药理学局限性，即药代动力学和药效学的明显个体差异及药物相互作用。3：新一代 PPI 抑制剂近年来问世的新一代 PPI 已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对GERD及其他酸相关性疾病的疗效。其主要特点包括：临床抑酸效果好；抑酸作用起效快；昼夜均可维持较高的抑酸水平；疗效确切，个体差异小；与其他药物之间无相互影响；不良反应少。第一代PPI 因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。临床实验显示，新一代PPI 发生以上不良反应的概率小。 例如：azan、普拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。4：研发中的 PPI 抑制剂4.1替那拉唑（tenprazole） 咪唑类 PPI 的血浆半衰期很短(约为1.5h)，夜间抑酸能力不足，难以克服夜间酸突破。替那拉唑的分子结构为咪唑吡啶类，在酸的作用下转化为氨苯磺氨或次磺酸，与第56 跨膜区半胱氨酸残基结合，抑制胃酸分泌。其血浆半衰期为7h，几乎是其他苯丙咪唑类的7 倍，抑酸作用强、持续时间长，受服药时间和饮食的影响小。国外临床研究报道，对HP 阴性的健康男性，分别给予替那唑40mg 每日1 次和埃索美拉唑40mg 每日1 次，连续7d，间隔4 周的洗脱期，结果显示替那拉唑组血浆AUC 和半衰期明显高于埃索美拉唑组，抑酸时间长，夜间酸突破短，停药5d 后，替那拉唑的作用仍然存在，以夜间为显著。结语 第一代 PPIs 因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢、对CYP450 酶的依赖性等因素，影响了治疗效果与临床应用。与第一代PPIs 相比，新一代PPIs 在治疗GERD 及其他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑