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骨质疏松症新的治疗和更新过去的一年对于热衷于骨质疏松症的临床医生和科研人员而言是有趣的一年。在一篇如本文这样的较短综述中，选择哪些方面强调或是省略的确是一个挑战，因为2011年关于骨质疏松症的更新有太多的话题值得考虑。在这篇报告中，我决定集中介绍一些关于骨质疏松症的新兴药理学治疗方法，近期的发现探索了血清素和骨健康之间的关系。同时，回顾最近关于二磷酸盐使用与非典型股骨骨折的信息。骨质疏松症的新兴疗法狄诺塞麦狄诺塞麦是获FDA认可的最新骨骼强化药物，它是一种非二磷酸盐的抗骨质再吸收药剂，于2010年六月上市。狄诺塞麦是一种完全人源化的单克隆抗体，旨在瞄准破骨细胞核因子受体活化因子配基（RANKL），一种成骨细胞产生的可溶性细胞因子。RANKL促进破骨细胞的分化和活化，而狄诺塞麦抑制RANKL吸引RANK受体到破骨细胞和破骨细胞前体，从而减少破骨细胞介导的骨吸收并增加骨密度。在FREEDOM试验中，涉及7868名接受超过36个月狄诺塞麦或安慰剂的绝经妇女，接受积极药物的被试验者证实较接受安慰剂的被试验者，她们的形态学椎骨骨折相对降低了68%，臀部骨折相对降低了40%，非椎骨骨折降低了20%。最近，来自FREEDOM试验延期的5年数据显示，那些服用狄诺塞麦的患者骨密度持续改善，椎骨和非椎骨骨折发生率也较低。对来自FREEDOM试验中的部分患者进行髂骨活组织切片检查，用以评估狄诺塞麦在骨组织形态计量学上的影响。狄诺塞麦组患者的平均侵蚀骨骼表面减少了超过80%，其中超过50%的患者在活组织切片检查中没有发现破骨细胞。此外，狄诺塞麦组的平均骨生成率减少了97%。一旦终止用药，狄诺塞麦的抗骨质再吸收效果将很快消除，同时依赖于狄诺塞麦获得的骨密度也将随着它的停用而消失。狄诺塞麦的主要副作用包括疹特别是湿疹，以及感染，然而相比注射安慰剂的患者而言，它在其他方面却要优越得多。组织蛋白酶K抑制剂破骨细胞引起骨质再吸收涉及到矿物质和有机骨基质的分解，后者主要涉及到型胶原。矿物成分的降解是由骨骼表面破骨细胞的酸性分泌物导致的，而胶原的降解则主要是由组织蛋白酶K引起的。组织蛋白酶K主要由破骨细胞产生，该蛋白酶的抑制已经被作为一种可能的治疗骨质疏松症的方法加以推广。接下来就两种组织蛋白酶K用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗效果评估做简单介绍。OdanacatibOdanacatib是一种口服的活跃选择性的组织蛋白酶K抑制剂，用于研究绝经后妇女骨质疏松症的治疗。为期2年的剂量范围研究表明它可以增加骨密度并减少骨转化标记物。经过2年的研究，189名患者又在接下来的1年中被随机分为每周服用50毫克Odanacatib或安慰剂两个组。接受Odanacatib组患者的腰椎以及整个臀部的骨密度都有持续显著的增加，而接受安慰剂组的患者（接受过2年的Odanacatib）则出现全身性的快速骨流失，骨密度值接近他们的底线，即接受Odanacatib以前的骨密度值。Odanacatib看来主要是抑制骨质的再吸收，这仅仅是骨生成的一个瞬时效应，而不会影响破骨细胞的生存。尽管这些小的研究无法对Odanacatib的减少骨折性能做出有利的评价，但关于每周50毫克该药物的研究已经是一个开始。Odanacatib的主要副作用与安慰剂相似，尽管相比那些在追加的1年中转换为接受安慰剂的患者而言，那些持续接受Odanacatib的患者出现了更多的尿路感染。ONO-5334另一种组织蛋白酶K抑制剂ONO-5334最近与阿龙磷酸钠（70毫克/周）一起用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，ONO-5334剂量范围包括50毫克*2次/天，100毫克/天和300毫克/天，这项为期12个月的研究在六个欧洲国家同时进行。它对臀部和脊椎骨密度的影响通过骨转化生化标志物进行测量。所有剂量的ONO-5334和阿龙磷酸钠均显示脊椎、整个臀部（除了ONO-5334 100毫克/天）以及股骨颈骨的骨密度有显著增加。相比于阿龙磷酸钠，ONO-5334对骨生成标志物基本没有影响，而所有剂量的ONO-5334和阿龙磷酸钠均对骨质再吸收标志物有相似的抑制作用。该研究中几乎没有产生具有重大不利影响的数据。12个月的300毫克/天ONNO-5334和阿龙磷酸钠均使得脊椎骨密度有5%的增加，可见组织蛋白酶K抑制剂或许是骨质疏松症的有效替代疗法。硬骨素抗体硬骨素作为人硬骨素基因的产物，是一种主要由骨骼中最为丰富的细胞类型骨细胞生成的糖蛋白。骨细胞是骨骼的机械感觉细胞，具有适应该功能的广泛的微管网络。硬骨素穿越这些微管达到骨骼表面与LRP5和LRP6结合，作为一种拮抗剂作用于Wnt信号通路减少骨质生成。硬骨素基因丧失功能突变会导致高骨量表型，对这一发现的认知促进了硬骨素单克隆抗体作为一种潜在的蛋白同化剂用于骨折和低骨量表型治疗的发展。在大鼠封闭股骨骨折模型和猕猴腓骨截骨模型中，硬骨素抗体治疗使骨折位点的骨骼质量和骨骼强度都有显著增加。此外，在未骨折骨骼的皮层和小梁骨位置的骨生成、骨骼质量以及骨骼强度均有改善。在某一阶段我进行了安慰剂随机对照研究，72名健康志愿者分别接受硬骨素单克隆抗体AMG785或安慰剂（3:1）。AGM785通过皮下或静脉注射的方式分不同剂型实施。剂量相关的骨生成标志物增加与骨质再吸收标志物血清C-端肽减少的现象暗示AMG785具有很强的同化作用。此外，相比那些接受安慰剂的志愿者，接受硬骨素单克隆抗体组在第85天时脊椎以及整个臀部的骨密度有明显增加。然而这些早期的结果是初步的，硬骨素单克隆抗体治疗的安全性还有待建立。作为另一种蛋白同化剂，定位于硬骨素在治疗骨质疏松症和骨折不愈合的发展过程中或许是一种持续的策略。硝酸盐和硝酸甘油一氧化氮能够抑制破骨细胞的活性并对成骨细胞和破骨细胞有积极影响。十多年前硝酸盐的间歇使用显示能够增加骨密度，这个发现促使许多临床研究对硝酸盐与骨骼健康之间的关系以及使用硝酸供体治疗骨质疏松症的可行性进行了探讨。使用一氧化氮供体如硝酸甘油、单硝酸异山梨酯以及硝酸异山梨酯的动物研究表明这些成分能够阻止与雌激素缺乏和糖皮质激素使用相关的骨质流失。一份涉及来自加拿大多个研究中心骨质疏松症患者的研究报告显示，相比那些没有使用硝酸盐的志愿者而言，硝酸盐的使用与男性和女性臀部以及脊椎骨密度的增加有关系。最近，硝酸甘油药膏作为一种骨增强剂的功效在一个为期24个月涉及患有骨质疏松症的绝经后妇女的安慰剂对照实验中进行研究。两年中，那些随机分配到接受硝酸甘油组的妇女相对安慰剂对照组而言骨密度和骨强度都有显著增加而骨质再吸收却减少。这份报告为硝酸盐在骨质疏松症治疗中可能起到的作用提供了进一步的支持。肠源性血清素的作用和骨健康有望成为治疗低骨量症的另一种同化剂包含肠源性血清素。Yadav和他的同事首次证实十二指肠的肠嗜铬细胞分泌的血清素能过抑制骨生成，而目标色氨酸羟化酶-1（Tph-1）作为血清素合成中的限速酶或许是促进新骨形成的有效成分。在小鼠模型中，口服Tph-1抑制剂阻碍了血清素的合成，阻止并逆转了切除卵巢小鼠骨质流失的状况。该模型中Tph-1抑制剂对骨量的作用与使用特立帕肽相当，而特立帕肽是目前唯一被认可的用于骨质疏松症治疗的同化剂。这项概念证明性的研究是一个令人激动的进步，有望发现一种重建骨骼的新方法。同时它也为血清素摄取抑制剂的使用对骨的副作用提供了可能的解释。双磷酸盐和非典型骨折1995年，阿伦磷酸钠在美国成为被认可的治疗绝经后妇女骨质疏松症的第一种双磷酸钠。这类和其他骨强化药物减少了高骨折风险患者粉碎性骨折的发生。在美国，臀部骨折率在1996年到2007年间减少了31%，这个结果要归功于这些药物的使用。然而，数年以前关于股骨粗隆下骨折（图1）与长期服用二磷酸盐之间关系的报告相继出现。引起这种骨折的原因尚不清楚，但明显的骨转化抑制已作为一种可能的病因被提出。流行病学数据暗示二磷酸盐治疗超过5年与股骨粗隆下骨折风险的增加有关，但这些非典型骨折的绝对风险较低，停止使用这些药后骨折风险显著降低。记住二磷酸盐药物对减少骨折有重要作用而非典型股骨骨折在长期服用这些药物的患者中并不普遍是至关重要的。据估算，每100名服用二磷酸盐防止典型骨折（股骨颈骨或粗隆间）的患者中有1名发生非典型骨折。当给患者开这类药物时，患者应该知道骨折风险增加。建议持续用药3到5年后暂时停药一段时间，特别是对于那些相对年轻的绝经后妇女，她们可能处在一个骨折风险只是适度增加的阶段中。结论这次内容更新主要集中在临床相关信息，涉