机械循环辅助的现状与展望——“新进展;新设备;新思路”.docx

机械循环辅助的现状与展望“新进展;新设备;新思路”机械循环辅助(mechanical circulatory support, MCS)是一种治疗严重终末期心脏病的有效方法;长期置入应用MCS存在的大部分问题已经被解决,而且,包括REMATCH在内的很多临床调查均证实,MCS在提高此类患者存活率及生活质量方面具有很明显的效果;因此,MCS不应再被仅仅作为等待其他治疗过程中的过渡治疗手段,而应该扩大其应用范围;要达到上述目的,则应该研制和应用更为新式的设备;目前,较新式的设备有连续血流的轴流泵(continuous-flow pump);新一代的离心泵(centrifugal pump)及全人工心脏(total artificial heart,TAH)等;统计资料显示,现有的治疗方法对于在自己家中接受护理的心衰患者,以及因大面积心梗而面临死亡的患者疗效不理想;新生的并不断完善的MCS技术为这些在绝望中挣扎的患者提供了有效的治疗手段; 在心外科手术未被采用之前,公认的心力衰竭治疗方法是卧床静养;1930年的心脏病学经典书籍Levines临床心脏病学(Levines clinical heart disease)对心力衰竭治疗方法的认识也仅限于此;因此,Spencer等人试图将MCS应用于那些接受心脏外科手术后难以在短时间内脱离心肺转流的患者,以达到暂时恢复心室功能的目的; 在使用MCS过程中需要应用气泡式氧合器;但是因为长时间应用气泡式氧合器会造成诸如血细胞损伤&;细胞因子渗漏等并发症,这大大限制了MCS的应用;以上问题让人们很容易想到寻找一种新的辅助方法;这种方法应该在临时机械辅助心功能的同时,让患者自己的肺脏行使氧合功能,从而避免因应用氧合器造成的并发症;DeBakey等是这项研究的先驱;他们在1963年为一位接受心脏外科手术的患者进行了胸腔内MCS泵置入术,此装置在术后4天中工作良好;但因为此患者神经系统病变未能恢复,故此装置不得不在4天后取出;DeBakey等在1966年报道了第1例成功应用MCS的病例; 在20世纪70年代,因为心脏移植未被作为一种治疗严重慢性心衰的普遍方法,故将MCS长期用于支持心功能的思路得到了比以往更多的关注;为达到长期应用MCS的目的,NHLBI(National Heart, Lung and Blood Institute)于20世纪70年代开始在此研究领域投入大量经费;NHLBI的工作是MCS研究领域的里程碑,该组织研究的MCS技术就是我们现在熟知的MCS技术;很显然,此研究工作是从对心脏外科术后患者进行机械辅助开始的;经腹左室辅助装置(abdominal left ventricular device,ALVAD)的问世将这一研究工作的发展推向了高潮; 据DeBakey的早期经验,此种装置工作性能良好,但临床效果却不令人满意; 为达到长期应用MCS的目的,在20世纪70年代,NHLBI还启动了研制可置入性心脏辅助装置的计划;在HeartMate&;Thoratec&;Novacor等公司的支持下,NHLBI研制出了左室辅助装置(left ventricular assist devices,LVAD),将其广泛应用于临床,并最终获得了美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)的认证;这一认证确认LVAD为等待心脏移植患者的过渡性治疗手段,但这一结果与研制此装置的初衷还相去甚远;在Rose的建议下,NHLBI在1993年开始了被称为REMATCH(Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure)的临床研究工作,其目的在于重新评价长期应用MCS的可行性; 在我国,万峰教授团队于1998在青岛思达国际医院完成了中国首例临床双心室辅助装置置入术(Bi-VAD),随后万教授于1999在北京邮电总医院完成了第一例左室辅助装置置入术(L-VAD),开启了我国人工心脏辅助装置临床应用的探索里程;1 新进展 1.1 将MCS作为最终治疗方案 如前所述,最初研制LVAD的目的是将其长期应用于终末期心衰的患者;环孢菌素的应用使得MCS在心脏移植患者中首次成功应用,因为此项成功,不仅FDA承认了LVAD在过渡性治疗中的作用,在欧洲,此装置也被广泛作为过渡性治疗手段应用于等待心脏移植的患者中,并取得了良好的临床效果;HeartMate和Novacor研制的可置入性泵已经被作为过渡性治疗手段应用于临床,并取得了良好的临床效果;在世界范围内,HeartMate的产品已经应用于9000余例患者,其中的1000余人已经接受了2年以上的机械循环辅助,其中接受治疗时间最长的已超过7年;Novacor的产品已应用于2000例患者, 100例患者接受治疗超过2年以上,其中接受治疗时间最长的已超过6年; 如前所述,最初研制LVAD的目的是将其长期应用于终末期心衰的患者;REMATCH是第一个为实现这一目的而开展的科学研究项目;自1993年提议至1998年开始登记受试患者,此研究工作酝酿了很长时间;此项工作是在终末期心脏患者中开展的,难度极大;Rose及其同事在此项前瞻&;随机研究中付出了巨大努力,他们的工作是值得钦佩的;他们将129例不适于心脏移植的患者随机分配到应用辅助装置组(n=68)和药物治疗组(n=61);在应用辅助装置组中,所有患者均接受了HeartMate的放气式电子辅助循环装置(VE-LVAS);应用Kaplan-Meier统计方法分析,辅助装置组患者死亡风险降低了48;经两组在1年后的比较,辅助装置组存活率(52)是药物治疗组存活率(25)的2倍;2年后的比较,辅助装置组存活率(23)是药物治疗组存活率(8)的3倍;通过常规方法比较生活质量,辅助装置组亦高于药物治疗组;在终末期心脏病患者治疗的研究工作中,REMATCH的成果是领先于其他研究的;同时,该研究证明了LVAD在提高此类患者存活率及生活质量方面所发挥的重要作用; 1.2 MCS作为恢复性治疗手段 随着时间的推移,人们越来越认识到MCS既可作为心脏移植患者的过渡性治疗&;心衰患者的最终治疗方案,也可作为康复性治疗手段;在研究工作中,人们惊讶地发现,有些慢性心衰患者心脏功能可以恢复;为数不少的接受LVAD的患者,当因为装置故障或感染取出辅助装置后,其心功能得到了恢复,从而使这些患者避免了心脏移植或再次置入LVAD6;在最近的一项多中心调查中,35例患者接受了Thoratec公司的LVAD治疗,其中22例患者在取出LVAD后心功能得以恢复,无需再接受心脏移植治疗,并获得了较好的存活率; 早在1992年,接受LVAD支持的患者就被发现在心脏机械功能&;组织学表现及代谢方面有所改善;其组织学方面的改善包括心肌横径改善&;纤维化减少和心肌细胞溶解减少;其中的一些表现已为最近的研究证明;另有一些报道证明,应用LVAD支持的患者肌浆网内的钙传递恢复正常,而钙传递恢复正常可促进心肌收缩,提高葡萄糖的利用,增加受体密度,减低组织坏死因子水平,减少心脏细胞凋亡;这些研究将有助于从临床及生化角度评价心肌恢复情况; 虽然有些临床观察未经证实,但位于柏林的德国心脏中心已经开始进行了小样本的前瞻性调查工作;至今, 其中19例受试的患者已保持病情平稳达44个月,但当取出这些大体积辅助装置时,有一些患者死于单纯的手术并发症;我们在德克萨斯心脏研究所进行了将MCS作为康复性治疗手段的尝试,试验包括9例患者;研究结果,有2例患者为非心因性死亡,1例患者出现了复发性心衰,其余6例患者在移除辅助装置后,均保持心功能级(纽约心脏协会分级,NYHA)达44个月;我们曾用HeartMate的放气式电子辅助循环装置(VE-LVAS)对10例患者进行了心脏辅助,在移除辅助装置后,其中5例患者被证明心功能有所恢复,且存活达3.5年; 2 新设备 2.1 脉冲式左室辅助装置 LVAD作为心脏移植的过渡性治疗获得了成功;这为应用LVAD长期治疗心衰铺平了道路;脉冲式LVAD工作中会引起泵本身体积过度膨胀;为解决这一问题,我们的设计方案是,让脉冲式LVAD向气囊放气,从而减少LVAD泵工作中引起的本身体积过度膨胀;早期临床观察表明,可置入性顺应气囊(implantable compliance chamber)不能长期应用;虽然我们在动物模型中应用非放气式顺应气囊(unvented compliance chamber)达203天,但这一数字与NHLBI的应用此装置最少达2年的目标还相差很远;为检验LVAD作为过渡性治疗手段及最终治疗手段的疗效,曾进行了一系列试验;上面提到的设计方案最终被这些试验所采用;已有4000多个可置入性泵采用了向外置气囊放气的装置,并用于解救难以治愈的心衰患者;然而,Arrow公司的LionHeart LVD-2000设备在临床的应用才真正使脉冲式LVAD向内置气囊放气的方案得以实施; Arrow LionHeart LVD-2000是一种作为长期治疗心衰的方法在宾西法尼亚大学被研制出来的;该可置入性泵由电能驱动,整个装置包括泵本身及与之连接的输入管道及输出管道&;顺应性气囊和经皮电动机;1999年10月,在欧洲进行的一项临床调查中,受试的6例患者均被置入了上述装置;这些患者的装置均未发生机械故障,亦未发现与应用此装置有关的死亡报道;但如果不经常将气囊经皮肤放气,此顺应性气囊仍达不到长期安全使用的目的,所以,客观地讲,此装置仍不是完全自动化的装置;此外,当纬度变化造成气压变化时,气囊内压的变化将影响脉冲泵的正常工作; Arrow LionHeart LVD-2000设备的这一问题仍未得到解决,但因为Arrow LionHeart LVD-2000最大限度地减少了置入气囊处的皮肤感染机会,故较之外置式放气装置,Arrow LionHeart LVD-2000仍是一个进步; 尚在研制阶段的HeartSaver左室辅助装置(由World Heart Corporation研制)将成为完全内置&;便携式装置;该装置包括一个电水压血泵&;一个内置电池&;一个外置电池;一个经皮能量传导系统和一个控制经皮能量传导的遥感勘测装置;将膈肌打开,并将此装置固定于膈肌打折处,这在临床上是完全可以做到的;这个电水压能量转换系统将完全解决顺应气囊装置存在的问题,同时此装置对患者的活动限制较小; 2.2 连续血流左室辅助装置 因为脉冲式泵的放气问题限制了其临床应用,故人们想到研制一种非脉冲式&;连续血流泵;早在20世纪80年代,德克萨斯心脏研究所就在猪体内置入了由Biomedicus公司研制的叶轮驱动式轴流泵,并证明此技术是可行的;经费不足的问题使此项研究被搁置,但目前应用的AB-180离心泵确是在此研究基础上研制出的产品;Golding和Nose做了相类似的工作;他们在牛体外连接了持流泵,在非脉冲泵维持灌注的情况下,牛存活了1个月;这一实验证明了轴流泵的可行性;非脉冲泵不再需要顺应性气囊,也不需要活瓣装置,在这一点上优于脉冲泵;非脉冲泵体积小,可应用于儿童及体形较小的成年人,而脉冲泵不具备这个优点;此外,非脉冲泵比较经济且耗电量小;但非脉冲泵对机体生理环境的影响尚不很清楚,因而在临床上仅供短期应用; Wampler和Nimbus公司研制的血泵(Hemopump) 使轴流泵在临床上的应用得到了突破性进展;此装置在1988年4月被作为临时缓解左室工作负荷的治疗应用于一例心脏移植8个月后发生排异反应的患者;在此病例中,血泵对患者的左室支持发挥了很大作用,此患者度过了排异反应期,恢复了左室功能,存活了很长时间;因此,此血泵成为一种接受FDA检测的MCS装置;在多个具有治疗经验的医疗中心,选择了120例被诊为心脏病终末期的患者,这组患者在接受血泵支持后疗效非常好;但因为经费问题,这项临床研究尚有不足之处,如在过多的医疗中心调查了过多的患者造成统计资料的不确切;此后,更多的关于此种装置的研究工作开展起来,这些研究工作决定了此血泵在临床治疗中,特别是在心脏外科术后过渡性治疗中的重要地位;理论上讲,此血泵中液体高速流动将造成溶血和血栓形成,但临床上并未观察到这种表现;故此,对于可逆性心衰患者,此血泵可以安全有效地用于进行短期支持治疗; 下一个目标应该是研制持续血流LVAD以用于长期支持治疗; Robert Jarvik早在20世纪80年代就致力于研制具有长期应用潜力的可置入性MCS设备,在1989年完成了在动物体内置入MCS装置的工作;Hemopump的出产公司Nimbus,也曾与德克萨斯心脏研究所合作研制长期置入性轴流泵;但此项工作后来转交给匹兹堡的Bartley Griffith主持继续进行;这项很被看好的早期研制工作得到了NHLBI于1994年发起的设备与技术项目(Device and Technology program)的大力支持; Jarvik 2000是一种小型的&;轴流LVAD设备,其唯一可拆卸的部件是转动轴;其较小的体积适用于一些儿童和体形较小的成年人;它可以通过胸侧壁切口置入,无需在体外循环下进行;Jarvik 2000最大可容纳25 ml血液,产生最大流速为7 L/min;在2001年,Jarvik 2000在德克萨斯心脏研究所被置入10例患者体内,在英国被置入3例患者体内;因为Jarvik 2000发生溶血少,置入操作带来的器官损伤小而且从未发生机械故障,所以到目前为止,该设备在并发症和病死率方面都明显低于其他LVAD设备;Jarvik 2000负担绝大部分左室负荷后,循环系统部分得到心脏收缩供应的血液;德克萨斯心脏研究所的经验表明,机体能很好耐受这种状态,同时心肌收缩性在这种状态下得以改善,继而达到心脏功能完全恢复; MicroMed DeBakey VAD是一种由MicroMed Technology公司研制的外电源&;轴流&;非脉冲式设备,其核心技术源自美国国家航空和航天局(NASA)空间推进器技术;此设备长3英尺,宽1英尺,重53 g,由流入管道&;轴承叶轮泵以及与血流探针相连的流出管道组成;MicroMed DeBakey VAD分别于1998年在欧洲&;2000年在美国接受临床检验,并且是第一种接受临床检验的非脉冲式LVAD设备;到2001年9月,51例患者接受了此设备治疗,虽然在停用此设备时可能会发生血栓形成,但MicroMed DeBakey VAD的初次临床检验结果还是很好的;故应用此设备时,应考虑积极抗凝治疗; HeartMate是一种轴流回转泵,泵身放置于浸在血中的轴承上,当其旋转时可产生10 L/min的最大血流速度;它是在Nimbus的血泵制造技术基础上研制的;此泵已经在美国&;以色列和欧洲投入临床使用,早期效果很好,其临床应用标准已于2002年在美国开始制定; 2.3 全人工心脏 在1964年,美国国立卫生研究院(National Institute of Health,NIH)就开始启动了一项人工心脏研发计划;其目的在于研制一种性能可靠&;耐久的双室心脏替代物;在1985年,美国国立心肺血管研究所(NHLBI)开始研究TAH计划;NHLBI旨在研制一种无需经皮导出电力线的&;性能可靠&;耐久&;便携和经济实用的TAH;最初有6项关于TAH的研究工作得到了此计划资助,但宾西法尼亚州TAH和AbioCor TAH研究工作获得了最终资助; AbioCor TAH目前已应用于临床;这种设备的设计别具匠心,是在临床中唯一不用放气的脉冲泵;此设备安装了与其他设备不同的平衡气囊,当泵体收缩舒张造成左右心室压力不平衡时,平衡气囊可快速调节左右室压使两心室达平衡;这种双心室泵由聚氨酯钛合金制成,由无电刷直流发电机驱动,电机电池为内置电池,并可经皮充电;此装置的活体实验已经在德克萨斯心脏研究所开始进行,目前有近100只实验动物被置入了此装置;Dowling和Gray已于2001年在开曼群岛Louisville的Jewish医院开始在临床上应用此装置,2004年第一次在美国用于一位黑人终末期心脏患者;早期的临床经验是振奋人心的,并且TAH是一种很有潜力的治疗不可逆双心室功能衰竭的新设备; 宾西法尼亚州电动TAH也是在NHLBI一贯资助下研制的一种全人工心脏;此项技术专利最近由Abiomed公司获得;为使之适用于儿童和体形较小的成年人,Abiomed公司现正在致力于研究这种全人工心脏的小型号产品;此装置由双驱动叶片泵&;滚筒式动力驱动机组&;焊接电子电池组&;经皮能量传导系统&;遥感勘测装置和顺应气囊组成;该设备的新型产品将进入临床试验阶段;3 新思路 在MCS装置不断更新换代的阶段,人们已经了解了很多关于MCS临床应用的知识;LVAD被叫做左室替代装置大概更为恰当,因为一旦患者应用此装置,其主动脉瓣将会很少开放,该泵装置可以完全替代左室功能向机体供血;随着经验积累,人们认识到轴流泵技术是用于治疗心室功能衰竭最有效的左室辅助装置,在应用此装置时,心脏仍可跳动,该装置可以配合心脏协同工作,减轻心脏工作负担,从而促进心脏功能恢复;而TAH则是一种双心室替代装置,它可以很好地负担两心室全部的工作;例如,当AbioCor良好工作时,患者即不会出现肺充血 综上所述,现有的MCS设备可被分为三种类型:左室辅助装置&;左室替代装置和双心室替代装置(表1);对不同情况的心衰患者选择不同类型的上述设备可以达到最佳治疗效果;第一种类型,如轴流LVAD装置,可以完全支持功能衰竭的心脏,心脏衰竭而仍有残余部分功能的患者,应用此装置效果最好;不同于目前的脉冲泵,轴流泵不会产生持续右心房心室高压,因而不会造成左心室压力异常;当轴流泵接近最高流速运转时,将使心脏恢复生理功能,此生理功能可与Starling机制很好地适应;第二种类型,如脉冲式LVAD装置,可以完全替代左室功能,故适用于身体极度虚弱的慢性心功能衰竭患者;因为