砷与血液疾病.doc

砷化物与血液疾病摘要:微量元素砷的简介，以及对人体的作用。以砷的化合物砒霜为有效成份,制成的静脉制剂亚砷酸注射液,目前已广泛应用于多种恶性血液病的治疗。关键词：砷 砒霜 亚砷酸注射液 血液病砷 (arsenic)是一个知名的化学元素，元素符号As，原子序 33。第一次有关砷的纪录是在1250年，由大阿尔伯特所完成。它是一种以有毒著名的类金属，并有许多的同素异形体，黄色（分子结构，非金属）和几种黒、灰色的（类金属）是一部份常见的种类。三种有着不同晶格结构的类金属形式砷存在于自然界。砷与其化合物被运用在农药、除草剂、杀虫剂与许多种的合金中。近年来中国学者通过研究发现，实际上，中国古代炼丹家才是砷的最早发现者。据史书记载，约在 317年，中国的炼丹家葛洪用雄黄，松脂，硝石三种物质炼制得到砷。正常人体内砷含量为14-21mg。砷是人体的一种正常成分，摄入过多会对人体健康有害。砷有助于血红蛋白合成，促进人体生长发育。砷缺乏对人体的影响不大。砷在体内的代谢砷经由食入会吸收 60-90%。经由吸入吸收 60-90% ，尘埃粒径的大小会决定沉着的部位。而经由皮肤吸收的极少。砷在吸收之后会分布到肝、脾、肾、肺、消化道，然后在暴露后四周之后大概只在皮肤、头发、指甲、骨头、牙齿还存有少量，其它的都会迅速地被排除掉。 在人体内，五价砷和三价砷会互相转换，而也许代表去毒的甲基化则多半在肝脏进行。甲基化的能力会因砷暴露量增加而减低，然而，甲基化的能力是可以被训练的，若长时间暴露低浓度的砷，则之后再暴露在高浓度砷时甲基化能力会增强。这接甲基化的砷会由肾脏、排汗、皮肤脱皮、或指甲头发等排除。而海产中的砷化物无法在人体内转化而成，通常也以原貌由尿液排除。无机砷通常在两天内排除，海产所含的砷化合物亦然。 毒性三价砷会抑制含 -SH 的酵素，五价砷会在许多生化反应中与磷酸竞争，因为键结的不稳定，很快会水解而导致高能键 ( 如 ATP) 的消失。氢化砷被吸入之后会很快与红血球结合并造成不可逆的细胞膜破坏。低浓度时氢化砷会造成溶血 ( 有剂量 - 反应关系 ) ，高浓度时则会造成多器官的细胞毒性。肠胃道、肝脏、肾脏毒性：肠胃道症状通常是在食入砷或经由其它途径大量吸收砷之后发生。肠胃道血管的通透率增加，造成体液的流失以及低血压。肠胃道的黏膜可能会进一步发炎、坏死造成胃穿孔、出血性肠胃炎、带血腹泻。 砷的暴露会观察到肝脏酵素的上升。慢性砷食入可能会造成非肝硬化引起的门脉高血压。急性且大量砷暴露除了其它毒性可能也会发现急性肾小管坏死，肾丝球坏死而发生蛋白尿。最为大家熟知的砷化物为砒霜。砒霜又名白砒,是砒石经升华而成的精制品。砒霜属剧毒类矿物中药,用之不慎可产生严重的毒副作用,甚至导致七窍流血而死。砒霜性辛、热,有毒,归肠、胃、肺经,功主平喘化痰、截疟、蚀疮祛腐。砒霜一般以内服1日量0. 0030. 006g,或1日量0. 010. 03g入丸、散外用,或研末外用,或入膏药贴之。因其用量甚微,单用时要加赋形剂,制成复方膏、丹后,始能内服或外用。砒霜自古以来一直被认为是剧毒物质,因具有致癌、致畸作用,及剧烈的毒副作用,经胃肠道口服给药毒性较大,剂量难以掌握等诸多因素,故而限制了临床应用。我国医学科学家经不断的努力,成功地提取砒霜的有效成份三氧化二砷,并使之溶于水中,成为化学性质稳定,剂量准确,使用方便,且毒副作用极小的静脉制剂亚砷酸注射液。目前,As2O3已广泛用于急性早幼粒细胞性白血病(APL)的治疗,无论是对初治的APL、还是经全反式维甲酸(ATRA)化疗后、甚至复发的APL,使用As2O3治疗都有效,并可达到完全缓解,且As2O3与ATRA之间没有交叉耐药现象,这为临床上难治、复发的APL患者带来了生的希望。此外对其他多种恶性血液病,如其他各类型的急慢性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等,As2O3也显示了其优越的治疗作用。 砒霜治疗恶性血液病中机理的现代研究砷吸收入血后,主要与蛋白的巯基基团及低分子量化合物如谷光甘肽(GSH)和半胱氨酸结合,经过转运到达身体的各个组织器官。血中砷的大部分被快速清除,为三室消除模型。血中大部分砷的清除半衰期为1小时,第二及第三相的清除半衰期分别为30小时和200小时。如果暴露是连续的稳定的,血中砷浓度可达到稳态,从而可以反应砷的暴露程度。1促进凋亡作用 降解PML/RAR融合基因研究表明,约85%的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者均存在染色体t(1517)易位,即原位于17q上的维甲酸受体基因易位到15q上,和位于该处的早幼粒细胞白血病(PML)基因融合,形成PML-RAR融合基因。正常情况下,PML显示类似肿瘤抑制基因的功能,RAR则有促进分化和抑制生长的活性。PML-RAR融合基因既破坏了核体的正常结构,又对野生型PML和RAR等位基因起显性负调控作用,最终导致细胞的恶性转化。As2O3可以降低白血病细胞的线粒体跨膜电位,诱导PML-RAR蛋白降解,使野生型PML和组蛋白乙酰化,诱导白血病细胞凋亡;并抑制白血病细胞产生和释放内皮生长因子(VEGF),同时诱导血管内皮细胞凋亡;抑制肿瘤血管新生,最终使肿瘤细胞生长受抑制并诱导肿瘤细胞凋亡。 2诱导白血病细胞的分化 As2O3对APL有双重作用:浓度较高时(0. 52mol/L)可诱导细胞凋亡;浓度较低时(0. 250. 5mol/L)可诱导细胞分化。两种作用可通过各自独立的机制完成。药代动力学分析显示,临床应用标准剂量As2O3的血浆浓度基本波动于0. 10. 5mol/L(除静滴后短时间内达峰值1mol/L外)。因此推测体内As2O3对APL的作用以诱导分化为主。3.抑制肿瘤细胞的增殖 As2O3能使肿瘤细胞阻滞于细胞周期中的G1期或G2/M期,抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡。4.抑制血管新生 研究证实AS3O2可通过诱导脐带血管内皮细胞和白血病细胞凋亡、抑制白血病细胞血管内皮生长因子的产生来干扰两者之间相互依赖的循环关系发挥抗肿瘤作用。5降低Bcr-Abl蛋白水平 As2O3不仅可直接诱导K562细胞凋亡,还能够通过翻译后迅速下调新合成的Bcr-Abl蛋白水平。这一过程先于caspase 3的激活,不伴随其它凋亡蛋白水平的改变,对已经合成的Bcr-AblmRNA和蛋白表达也无影响。 6下调端粒酶的活性 端粒酶是肿瘤标志物之一,端粒酶的激活是细胞获得永生及形成恶性肿瘤的重要步骤。实验证实As2O3不仅可以诱导细胞凋亡,而且可以下调细胞的端粒酶活性,且与As2O3的作用时间和浓度呈时间、剂量相关17。7直接损伤细胞DNA 砷剂能引起细胞染色体畸变和姊妹染色单体交换,以及DNA断裂和微核产生,抑制DNA修复从而达到对抗肿瘤的作用。关于临床护理：心理护理剧烈的骨痛，高热合并化疗引起的恶心、呕吐，患者十分痛苦，故产生恐疼痛的护理骨髓坏死的突出的特征是骨关节疼痛和体温升高。患者全身骨关节3高热的护理由于高热合并骨痛，患者十分痛苦疲惫，尽量减少肌肉注射给药降温。耐心细致的护理和适时的人文关怀，不仅能减轻患者的痛苦，还能起到辅助治疗的作用。能大大提高危重患者救治的成功率。参考文献：林英城,吴名耀,李德锐.三氧化二砷抗肿瘤作用