糖尿病的治疗.doc

糖尿病的治疗糖尿病治疗目的:对所有糖尿病患者治疗目的基本一致，包括：（1）消除糖尿病高血糖症状如三多一少。（2）控制高血糖，使血糖浓度降到正常或接近正常。（3）纠正脂质代谢紊乱及其他代谢异常。（4）防治各种急性、慢性并发症的发生和发展，治疗各种伴发病，减轻病痛、残废和（或）早衰。（5）提高患者的生命和生活质量，延年益寿。（6）保证儿童和青少年糖尿病患者正常生长发育，身心健康。（7）努力确保育龄期糖尿病妇女正常妊娠和分娩。糖尿病治疗原则:所有糖尿病患者不论1型、2型、妊娠糖尿病或特殊型糖尿病，均应强调早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个别化的原则。具体措施以饮食治疗和合适的体育锻炼为基础，视具体情况予以药物（口服药或胰岛素）治疗。中国糖尿病防治指南的糖尿病治疗原则 限于目前的医学水平，糖尿病还是一种不可根治的慢性疾病，因此糖尿病需要持续的医疗照顾。从生物医学的角度，糖尿病的治疗目标是通过纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以防止急性并发症的发生和减低慢性并发症的风险。但是在对糖尿病的管理过程中，提高糖尿病患者的生活质量和保持良好的心理状态也是糖尿病重要的治疗目标。因此，在糖尿病管理小组中，患者本人是关键的成员，任何治疗方案的实施都要考虑到患者个体化的要求并不可忽略患者的家庭和其他的心理因素。糖尿病的治疗应是综合性的治疗。“综合性”的第一层含义是：糖尿病的治疗是包括饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病自我管理教育和药物治疗。“综合性”的第二层含义是：虽然糖尿病主要是根据高血糖确诊因而需要医疗照顾，但对大多数的2型糖尿病患者而言，往往同时伴有“代谢综合征”的其他表现，如高血压、血脂异常等，所以糖尿病的治疗应是包括降糖、降压、调脂和改变不良生活习惯如戒烟等措施的综合治疗。口服降糖药的分类:根据其降糖作用机制分类。目前应用的口服降药大体通过以下几种作用机制：改变营养物质在胃肠道的吸收；增加胰岛素分泌量和速度；抑制肝糖产生；增加胰岛素敏感性；增加非胰岛素介导的糖代谢。磺脲类（SU）口服降糖药:第一代SU类降糖包甲磺丁脲,乙酰磺已脲,氯磺丙脲第二代SU类降糖药有格列本脲吡磺环脲，格列吡嗪,甲磺比脲，甲横丁二脲,喹磺环已脲，格列喹酮,格列美脲SU类的主要降糖作用机制是刺激胰岛素分泌，而不是增长率加B细胞胰岛素的合成。SU通过与C细胞膜上的受体相结合，关闭ATP依赖性钾通道，绰起细胞去极化，使Ca2+ 内流而刺激胰岛素分泌。SU类对胰岛素分泌的急性作用是改善胰岛素分泌的第1相，加强胰岛素分泌的第2相。慢性作用中，当血糖果浓度下降低于治疗前水平晨有再刺激作用。SU治疗时血C肽浓度与24小时血糖呈相反关系，说明长期促胰岛素分泌是SU降糖作用的主要机SU长期治疗其是则无急性刺激胰岛素释放作用，这可能由于B细胞SU受体的降调节器节作用。如果中断后再用，此作用又可恢复。SU类除刺激光器胰岛素分泌外还能减少肝脏对胰岛素的清除，因而增长率加周围组织胰岛素的农度。近年还证明长期SU治疗有改善周围组织胰岛素敏感性、增加胰岛素受体数量和胰岛素与其受体的结合，SU类还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生，这些作用有利于改善胰岛素抵搞和降低空腹高血糖。有些SU类降糖药gliclazide还有减少血小板聚积、改善血粘度和微循环的作。AU还能刺激somatostastin释放，扣者可以抑制胰升糖素的分泌。SU类降糖药的临床应用:SU类降糖药主要适用于轻中度2型糖尿病病人，尤其是伴胰岛素分泌你下者，一般年龄在40岁以上，每日胰岛素用量不超过40U，单纯饮食和运动疗法达不到治疗水平者，可根据病人的年龄、病情（血糖水平以及肝、肾功能情况）以及降糖作用的强弱选用具体的SU类药；如单独用SU类药无效或出现继发失效时，可以加用双胍类或 a糖苷酶抑制剂，一般不主张不同SU类之间重叠应用；对高血糖难控制和继发失效的2型糖尿病病人也可在口服SU类基础上加用胰岛素，一般白天服用 SU类降糖药，于睡前加用一剂中效或长效胰岛素，常能达到良好控制。SU类型的不良反应:从50年代应用至今表明SU类药是比较安全的。第一代SU类药约4%服用可有不良反应，第二代SU类不良反应更少。主要的不良反应是胃肠道症状，如恶心、呕吐、胃痛、厌食和腹泻，通常这些反应都不重且与剂量有关，减少剂量或继续服用可消失。少数病人可出皮疹或红斑，属过敏反应，如不及时停药会发展严重。其他严重的不良反应尚有胆汁性黄疸、白细胞和粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血、溶血性贫血以及剥脱性皮炎，虽属少见但均有服道，对有过敏史尤其是对磺胺药过敏者不宜用SU类降糖药。SU类药也可引起低血糖反应，但其发发生因不同SU类药和不同病性而异。另外，据观察每年约有5%-10%用服SU类药的病人出现继发性失效。引起继发性失效的原因是多方面的，可能由于药物代谢的改变、饮食控制失调、B细胞功能的进行性衰竭或病人原属迟发性1型糖尿病，发生SU类继发性失效时可以加用双胍类以改善疗效，但大多数病人最终需要用胰岛素治疗。双胍类口服降糖药双胍类降糖药的化学结构与降糖机制:双胍类的化学分子结构由一双胍核加侧链（R）所构成，临床应用的有3种制剂。对双胍类降糖药二甲胍降糖作用机制广泛研究表明，双胍类和SU类不同，其降糖作用不是由于增加基础和餐后胰岛素分泌，而主要是由于增加基础状态下葡萄的无氧酵和利用、增加骨骼肌和脂及组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄的吸收，有利于降低餐后血糖，同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖，并能改善周围组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，包括受体磷酸化和酷氨酸激酶活性，人而能改善胰岛素抵抗，因而双胍类降糖药如二甲双胍成为肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选药。双胍类除降糖作有外，通过降低VLDL和LDL而降低甘油在酯和胆固醇，以及抑制动脉平滑肌细胞和纤维母细胞增生和降低血小板聚集。常用双胍类药:苯乙双胍（降糖灵）,二甲双胍(降糖片（国产）)(格华止，法国)，迪化糖锭(澳大利亚)，立克糖(台湾)，美迪康（合资）(有肾功能损害者禁用。老年人应视其肾功能情况慎用),（3）丁双胍224葡萄苷酶抑制剂（1）a葡萄苷酶抑制剂的化学结构与药理作用，这类降糖药的共同核心结构为苯环化合物环已糖醇与氨基右旋葡萄糖苷所组成。主要降糖机制为抑制小肠刷状缘上各种a葡萄的速度和蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢。本药抑制葡萄糖淀粉酶的作用最强，其次是蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶。食物中的碳水化合物和多糖必采购经过消化转变为葡萄糖才能经小肠吸收，而最后这一过程是在小肠刷状缘进行，由于上药对a葡萄苷酶的可逆性竞争抑制作用，使转变的葡萄糖减小，减缓了糖的吸收，从而降低了餐后血糖，而不增加胰岛素分泌。研究表明环己糖醇和氨基糖部分是抑制作用的主要部分。拜糖苹（德国拜尔公司）为非水溶性，很少吸收，主要作用部位在小肠，吸收后反而推动了药效。拜糖苹很少与血浆蛋白结合，口服半衰期为3.7小时，同位素示踪研究表明，口服吸收后全身分布很小，主要集中在胃及小肠粘膜、结肠腔和膀胱。口服后约50%由肠道排出，35%由尿排出。米格列醇为野尻霉素的衍生物，也是a葡糖苷老素与此同时-脱氧野尻霉素的衍生物，也是a葡糖苷酶抑制剂，它不同于拜糖苹，为可溶性，可在小肠完全吸收，胃肠道反应小，故适用于老年人。倍欣（Voglibose）为新型a糖苷酶抑制剂，和拜糖苹不同之处是倍欣主要作用于双糖类水解酶，其抑制作用比拜糖苹强，而抑制a淀粉酶的作用弱，部分未转变为双糖前的淀粉类碳水化物已被消化吸收而不致进入大肠内分解产酸、产气，因此用量小、肠道副作用小为其特点。这类降糖药的优点是能降低餐后血糖、安全和不增加胰岛素分泌，但其降糖作用较弱，故主要用于配合单用SU类或双胍类控制餐后血糖不理想的病人，或单独用于轻症单纯饮食控制而餐后血糖仍高者。（2）不良反应 由于不吸收所以生物利用度低，几乎没有全身副作用和蓄积作用，其主要副作用是胃肠道症状，表现有腹胀、胃胀、上腹部灼痛、腹泻或便秘，少数人（3%）不得不因此停药。有溃疡病和肠道炎症、腹泻疾病的人不能用此药。胰岛素增敏剂（1）曲格列酮m为噻唑烷酮类（thiazolidinedione）化合物，80年代由英国Glaxo Wellcome公司与日本三共共共同研制，并已用于欧洲和日本，美国FDA1997年批准使用。药理作用有降血糖、降血脂和降低基础胰岛素水平。其降糖作用途径主要是改善肌肉与脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝糖的产生，其化学结构与功能均不同于前三类降糖药（磺脲类、双脲类和a葡萄苷酶抑制剂）。现已清楚噻唑烷酮类为过氧化物酶殖因子活化因子受体r（ppARr）的配体。PPARr存在于人类胰岛素主要作用的靶组织骨骼肌、脂肪和肝脏，PPARr核受体的活化调控糖的产、转运和利用的胰岛素应答基因，另外还参与调控脂肪酸代谢。它的这些作用主要在于改善胰岛素抵抗，被认为是治疗2型糖尿病的理想药。但此药最大的缺点是肝脏毒性，据FDA1997-1999年复习美国服用曲格列酮的病人中已有75例死于肝病或行肝多移植（Donnelly R.Diabetes,并已于2000年4月停用，1999。曲格列酮每片200mg,每次200mg，一日2次口服）。（2）罗格列酮每片,为美国Smithkine Beechan 公司研制的新噻唑烷酮类胰岛素增敏剂，其化学结构与作用和曲格列酮相似，但其作用比曲格列酮强约100倍，而其肝毒性明显低于曲格列酮。至今临床观察数千例病人，尚未发现有明显肝毒性者，但有肝病或肝功损害的病人其清除明显减低，尚未发现有肾脏损害（3）吡格列酮:为日本武田制药公司1985年研制，1999年已获FDA批准在美国上市，也为噻唑烷酮类胰岛素增长率敏剂。降糖作用比曲格列酮强但弱于罗格列酮，而肝毒性比曲格列酮小。据美国对2600例观察转氨酶升高者0.39%，未发现吡格列酮对肾脏的损害，有肾功损害者对吡格列酮及其代谢产物的排出没有明显影响。吡格列酮主要由肝代谢。（4）噻唑烷酮类胰岛素增敏剂应用注意事项 1）由于这类药的作用机制只是在有胰岛素时才能发挥作用，因此不宜用于胰岛素缺乏的1型糖尿病病人及糖尿酮症酸中毒。2）由于已报道这类药中的曲格列酮有明显的肝毒性，因此在用这类药之前必须常规查肝功能，对有肝病和肝功能损伤者不用。3）所有服用这类药的病人应定期监测肝功能，第一年每2个月查1次。非磺脲结构口服降糖药瑞格列奈（repanlinide,Novonorm、诺和龙）：由丹麦Novo-Nordisk公司研制。其化学结构属氨甲酰甲基苯甲酸（CMBA），与传统的磺脲类结构不同，但其降糖机制也是通过抑制胰岛B细胞膜上的ATP-敏感钾通道。钙离子内流而刺激胰岛素释放，但其在B细胞膜上的结合位点不同于磺脲类，而且不促进胰岛素胞泌及不抑制胰岛素的生物合成。其降糖作用比优降糖强10-20倍，刺要胰岛素分泌作用快，持续篇时间短，口服吸收快（0.5-1.5h）,半衰期为1-1.5小时。有利于降低餐后血糖，主要在肝脏代谢，由胆汁排出。低血糖发生率为16%（优降糖为20%），但严重低血糖反应发生率明显低于磺脲类药物。胰岛素应用胰岛素制剂分类与作用特点商品INS按其生产来源有动物INS、半合成从胰岛素及DNA重组生物合成人胰岛素3类。另外通堵塞改造生物合成人INS级结构中的氨基酸序列的INS类似物（insulin analogues），改变了INS的药物动力学。临床上主要根据各种INS作用时间特点，将品种繁多的INS制剂基本上分为短效，中效和长效三大类目前临订供应的短效INS制剂多为中性（PH7。27。4）透明溶液，性质稳定，远销色无味，注射剂内含1.4%1.8%甘油和0.1%0.25%的酚或甲粉酚，每100 usp 单位regularLNS内含ZnZ+1040Pg，可作皮下，肌内或静脉注射，起效快但作用持续时间短，皮下注射一般在前30分钟注射，注射后约半小时开始起效，作用高峰时间24小时，持续58小时，短效LNS是唯一能静脉注射的LNS制剂，静脉注射能使血糖迅速下降，一般2030分钟血粮降至最低点，但静脉注射血循环中LNS清除快，其半衰期仅56分钟，Semilane的吸收和代谢与regular LNS相似，但作用时间比其长，现已少用。短效LNS国际通用的瓶签标志颜色为黄色中效INS（Isophane;NeutralProtamineHygedernINS,nphins）为锌结晶胰岛素与硫酸鱼精蛋白中性无菌混悬液，含有INS同等分子量的鱼精蛋白，呈絮状或牛奶样，摇动后看不到结晶，每100usp单位内含Zn2+40ug、0.15%0.25%的磷酸二氢钠、1.4%1.8%的甘油、0.15%0.17%的亚甲酚和和0.2%0.25%的酚。中效INS只能皮下注射，皮下注射后吸收缓慢，注射1小时开始起作用，高峰时间612小时，持续1824小时。长效胰岛素含过量的鱼精蛋白，如鱼精蛋白锌INS、生物合成人长效锌INS，为无菌混悬液，也呈絮状或牛奶样，加有氯化锌，呈直径1040um的菱形结晶，另加氧化锌使锌浓度达每100USP单位150-250Ug,另含有0.16%醋酸钠、0.7%氯化钠和0.1%甲基对苯，也为中性（Ph7.2-7.5）.长效INS由于起作用时间特慢，持续时间长而难确其满意剂量，动物（猪、牛）长效INS比生物合成人长效INS作用进间更长。长效INS通用的瓶签颜色的蓝色。预混胰岛素.为了临床病人联合使用短效胰岛素的方便，有由Regular INS与NPH预行混合INS制剂。预混INS通用的瓶