稀土在抗肿瘤方面的应用.doc

稀土在抗肿瘤方面的应用一、 稀土离子抗癌效应稀土在生物领域中的研究工作又有了新的重大突破和进展。从分子水平、细胞及亚细胞水平、整体动物实验和稀土接触人群肿瘤等方面进行的系统研究都证明稀土元素的确有抑癌作用。例如（1）北京市劳动卫生职业病防治所的纪云晶等和北京市肿瘤研究所、北京医科大、天津医药研究所等单位密切合作，对轻稀土化合物的抑癌作用及其机理进行了系统的研究。（2）倪瑾等利用脉冲电场凝胶电泳(PFGE)法，观察了Schiff 碱稀土配合物对肿瘤细胞DNA 双链断裂及修复的影响。发现该化合物能够增加辐射导致DNA 双链断裂，并抑制其修复。该成果表明Schiff 碱稀土配合物能提高肿瘤细胞对辐射的敏感性，为开发化疗修剂提供了新的研究方向。稀土化合物可对癌细胞相关基因表达产生影响。（3）肖白等以体外培养的人胃癌细胞PAMC82 为研究对象，观察镧、铈元素对癌细胞生长的抑制作用，降低恶性程度的逆转作用及对细胞中癌基因、抑癌基因表达水平的影响。结果表明，氯化镧、氯化铈和混合氯化稀土在0.51.5 mmol/L 浓度下可显著抑制癌细胞生长。并使PAMC82 细胞形态、微管结构发生类似正常细胞的转变。抑癌基因p53、p16和p21表达水平上升，nm 23 基因表达水平下降。（4）李晓滨等以人肺癌细胞PG和人胃癌细胞BGC-823 作为研究对象，利用MTT 测定，3 H-TdR 渗入，流式细胞术，软琼脂培养，Northern blot，Western blot 等实验方法，观察到了稀土化合物氯化铈抑癌作用。二、 稀土化合物的抗肿瘤机理有关抗肿瘤机制有以下几个学说：（1）稀土进入体内后，易在肿瘤组织或血浆中积聚，表现出对肿瘤组织特异的亲和性，而表现出一定的抗肿瘤活性。（2）稀土可能通过对癌基因、抑癌基因的调控产生抗肿瘤效应。（3）稀土可以通过与肿瘤细胞DNA特异性结合，影响DNA的合成与复制，也可能直接剪切DNA而产生抗癌效应。（4）稀土化合物对细胞ATP酶的活性有抑制作用。其中自由基学说颇为重视： 自由基引起脂质过氧化，导致生物膜，酶及遗传物质受损等，最终导致衰老或癌 症。而稀土有特殊的电子结构，在生物体内可以阻止H2O2 或O2生成OH活性氧，或直接与OH、O2- 作用，从而降低了过氧化脂质的生成。三、 抗肿瘤效应的稀土配合物的分类1、 Schiff碱和腙类稀土配合物 Schiff碱双键化合物有一定的抗癌活性，当它与金属离子形成配合物后抗肿瘤效果明显增强。2、喹诺酮类稀土配合物喹诺酮类化合物的没有抑制肿瘤细胞的作用，但是其与稀土的配合物的抗肿瘤细胞作用却很明显。例如诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星等与钆的配合物前后的抗肿瘤效果有很大的变化。3、咪唑、嘧啶和吡啶类稀土配合物例如对人的胃癌细胞（BGC-823）和小鼠白血病细胞（L1210）的增殖有显著抑制作用的邻菲口罗啉与氟尿嘧啶镧的配合物。张永平等也发现了一些吡啶稀土配合物对人的胃癌细胞（BGC-823）和小鼠白血病细胞（L1210）有良好的抑制作用。4、吡哌酸(PPA)、四环素(TC)、双香豆素类、杂多化合物（HPC）与稀土的配合物也有较好的抗肿瘤的作用。四、 两种抗肿瘤的稀土配合物1、积雪草酸稀土配合物 积雪草酸(asiatic acid，简称AA)，是积雪草提取物中的五环三萜烯类组分，它具有 抗肝损伤、抗氧化、抗炎、神经保护和抑制肿瘤细胞增殖等药理活性。由于它水溶性不佳，吸收性差，使其临床应用受到了限制，若能增大其水溶性，增强其作用效果，有望开发成具有自主知识产权的新剂型药物。环糊精(Cyclodextrin)是一类拥有亲水性的外表面和亲脂性的中央腔的环状低聚糖，其最大特点是具有特定的空腔，不同尺度的空腔可以与特定大小和性状的分子作用形成包合物。环糊精在制药工业中常被作为络合剂用于提高难溶性药物的溶解度，进而提高生物利用度。此外，环糊精还可以提高药物的稳定性、掩盖药物的不良性质以及降低药物对胃的刺激性。由于难溶性化合物被-环糊精(-CD)包合后，能增加它的水溶性，提高它的生物利用度和稳定性。用饱和水溶液法制备了积雪草酸-环糊精包合物(-CD-AA)，并用红外光谱(FT-IR)、紫外可见光谱(UV)、高效液相色谱(HPLC)、扫描镜(SEM)、X-粉末衍射(xI)和差热分析(DSC)等多种方法对包合物进行了表征。结果表明：积雪草酸-环糊精包合物的水溶性明显优于AA，而且抗炎活性也得到了明显改善。张蓉仙等根据上述积雪草酸、环环糊精首次制备三种新的积雪草酸稀土配合物，通过元素分析以及摩尔电导等方法确定该类配合物的化学组成为LaAA(NO3)33C2H5OH2H20、EuAA(NO3)33C2H5OH2H2O、CeAA(NO3)33C2H5OHH2O。稀土配合物体外抗肿瘤活性测试表明：AA稀土配合物增强了AA对肿瘤细胞增殖的抑制作用，即抗肿瘤活性优于AA。 2、柠檬酸镧诱导肿瘤细胞凋亡 失巢凋亡是一种程序性死亡，是细胞凋亡的特殊形式当正常上皮细胞与细胞基质 联系不紧密或联系不恰当时就会引起细胞凋亡，这种凋亡形式称为失巢凋亡。最近的研究表明，在肿瘤细胞尤其是易转移的恶性肿瘤细胞中，细胞几乎完全失去失巢凋亡能力，即使发生脱落也能根植于其他地方继续增殖这被认为是恶性肿瘤具有转移和侵袭能力的重要原因之一归。失巢凋亡是一种极其有用的研究模型，它有助于进一步了解和揭示肿瘤发生及转移的相关分子作用机理，有利于开发肿瘤治疗的新途径和方法。沈立明等人以人乳腺癌细胞株MCF-7、前列腺癌细胞株PC-3、肝癌细胞株HepG2 和宫颈癌细胞株HeLa为研究对象，考察柠檬酸镧对肿瘤细胞生长的影响及其诱导HeLa细胞凋亡的作用。发现柠檬酸镧能够抑制肿瘤细胞增殖，其中HeLa细胞较为敏感。 苏湘鄂等人发现柠檬酸镧可以促进肝癌细胞HepG2失巢凋亡。五、 稀土材料作为抗癌物质载体1、 中国科学技术大学生命科学学院温龙平教授研究组发现一种短肽，能够调控稀土纳米材料所导致的细胞自噬行为，从而大大降低纳米材料的毒副作用，并提高对肿瘤细胞的杀伤效应。相关论文近日在线发表在国际著名学术期刊自然材料上。细胞自噬是细胞利用溶酶体降解受损的细胞器、大分子物质和长寿命蛋白质以维护细胞自稳态的关键细胞生物学过程，与多种重大疾病的发生、发展及治疗息息相关。近年来的研究表明，吸入和以诊疗为目的进入体内的许多纳米颗粒，可引发细胞自噬并促进细胞死亡。这种纳米颗粒引发的细胞自噬是一把双刃剑，一方面在正常细胞中会引发毒性，需要加以规避；另一方面，在特定细胞中可用于帮助疾病治疗，如增强癌症的放化疗和免疫治疗效果，治疗神经退行性疾病(如帕金森病等)。有效调控纳米颗粒引发的自噬效应，对纳米材料及纳米器件的体内应用将起到巨大的促进作用。温龙平小组利用“噬菌体展示”技术，发现了一种短肽RE一1。它能够与稀土金属氧化物和稀土上转换发光纳米材料结合，并在其表面形成稳定的肽涂层。通过小鼠实验表明，该短肽能够通过抑制纳米颗粒与细胞的相互作用以降低细胞自噬水平，从而屏蔽由于细胞自噬而导致的细胞毒性和组织损伤，提高纳米材料的生物安全性。 另一方面，该短肽与能够识别肿瘤的短肽RGD组成的复合肽，通过与肿瘤细胞外的整合素相互作用，提高稀土纳米材料在肿瘤细胞中的自噬及杀伤效应。因此，该发现有塑同时实现在正常细胞中屏蔽自噬和在肿瘤细胞中提高自噬以增进化疗的目标。2、Xiaojiao Kang等人发现GdVO4:Dy3+可以作为抗肿瘤药物的灵巧的有效载体，这种多孔的空心球体便于通过孔隙空间和周围的环境，也起到了药物的储存和缓释作用，同时由于该载体的使用，可以较容易的核磁成像。 【参考文献】： 1、苏湘鄂;郑小娜 柠檬酸镧对肝癌细胞HepG2抗失巢凋亡的影响 深圳大学学报理工版 2010.04 2、沈立明等柠檬酸镧诱导肿瘤细胞凋亡的研究 中国稀土学报 2009.06 3、张蓉仙 积雪草酸环糊精包合物及稀土配合物的制备、表征与生物活性2010.06 4、张蓉仙等线粒体靶向的积雪草酸稀土配合物的合成及抗肿瘤活性 化学试剂 2009.12 5、项楠等稀土及其配合物在生物医药上的研究进展生物学杂志 2009.08 6、杨凯等稀土元素及其化合物在生物和医药中的应用研究进展 河北化工 2008.11 7、范琼瑛等 稀土元素及其配合物生物学效应研究进展 生命科学仪器 2008.08 8、Yunjiao zhang et al.Tuning the autophagy-inducing activity of lanthanide-based nanocrystals through specificsurface-coating peptidesJ.nature ma