肿瘤的化学治疗.doc

肿瘤的化学治疗肿瘤化学治疗（化疗）始于20世纪40年代，当时由少数白血病及淋巴瘤患者经氮芥（HN2）或叶酸拮抗剂甲氨蝶呤钠治疗，取得了短暂的缓解。与此同时，前列腺腺癌及乳腺癌也开始用内分泌药物已烯雌酚治疗。20世纪50年代后，通过以动物大规模筛选化疗药物，先后发现了不少有效的药物，如氟尿嘧啶（5-FU）、硫鸟嘌呤（6-TG）、巯嘌呤（6-MP）、放线菌素D（ACTD）、甲氨喋呤（MTX）以及几种烷化剂，如环磷胺（CTX）、左旋苯丙氨酸氮芥（L-PAM）等，使肿瘤化疗学得到了发展。特别是MTX治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功，使人们对肿瘤化疗树立了信心。在此时期，已有部分外科医生将化疗药作为肿瘤手术前后的辅助治疗。到20世纪60年代末，大部分目前常用的化疗药都已经被发现，包括长春碱（VLB）、长春新碱（VCR）、卡莫司汀（BCNU）、阿霉素（ADM）、丙卡巴肼（PCB）、阿糖胞苷（Ara-C）、博莱霉素（BLM）、顺铂（DDP）等。肿瘤化学在20世纪60年代的另一个发展，是人们开始认识肿瘤组织动力学及化疗药药代动力学的重要性。从小鼠L1210白血病实验性治疗研究，导致了临床上几种化疗药的联合治疗。20世纪60年代未，也有少数肿瘤可经化疗治愈。如急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、睾丸肿瘤等。到了20世纪70年代，更多的肿瘤有了比较成熟的化疗方案，包括晚期睾丸肿瘤、弥温性组织细胞性淋巴瘤、肾母细胞以及横纹肌瘤等等。20世纪80年代后，人们开始进一步研究如何以生物反应修饰剂等药物来提高化疗药疗效，并探索肿瘤对化疗药产生抗药性而使化疗药物失败的原因。 我国肿瘤化疗事业，自近30年来，许多科研人没与临床医生密切配合，对恶性肿瘤的化、疗进行了广泛深入的研究，在不断介绍引进国外化疗技术，总结出了许多具有我国特点的成果和经验，而且，撰写出版了大量有关肿瘤化疗的专著，为我国近代恶性肿瘤化疗发展做出了贡献。 在肿瘤治疗中进步最快的是化疗，随着对药物作用机理的亚细胞水平分子水平的研究，抗癌新药的发现，联合用药和用药途径的改变等，化疗在临床上已取得了令人振奋的进展。目前，化疗不仅仅是一种姑息疗法或者辅助治疗，而且已经发展成为一种根治性的方法和手段。 （一）化疗药物的作用机理 1、化疗药物的分类 各类化疗药物以其在分子水平的作用机制可以分类四大类： （1）烷化剂：是最早问世的细胞毒药物，抗瘤谱广，在体内半衰期短，毒性较大，常用于大剂量短程疗法或间歇用药。进一步又可分为5类： 氮芥类：即氮芥（HN2）及其衍生物，包括环磷酰胺（CTX）、消瘤芥（AT-1258）、苯丙酸氮芥（MEL）、苯丁酸氮芥（CLB）、甲氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺等。 乙烯亚胺类：常用的药物为塞替哌（TSPA）。 亚硝脲类：有卡莫司汀（BCNU）、尼莫司汀（ACNU）、司莫司汀（Me-CCNU）、洛莫司汀（CCNU）等。 甲基黄酸酯：即白消安（BUS）。 环氧化合物类：是一类能干扰细胞代谢过程的药物，其化学结构常与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，通过特异性对抗干扰核酸代谢，产生抗肿瘤效应。 叶酸抗代谢物，如甲氨蝶呤（MTX）。 嘌呤抗代谢物，如巯嘌呤（6-MP）、硫鸟嘌呤（6-TC）。 嘧啶抗代谢物，如氟尿嘧啶（5-FU）、阿糖胞苷（Ara-C）、六甲嘧胺（HMM）、环胞苷（CCY） 等。 （2）核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药：如羟基脲主要抑制核苷酸还株酶阻止胞苷酸转变为脱苷酸从而抑制DNA合成；其他药物还有氨基酸拮抗剂、维生素拮抗剂、DNA多聚酶抑制剂等。 （3）抗生素类抗肿瘤药：来源于微生物的抗肿瘤药，多数由放线菌产生，属细胞周期非特异性药物，基本上可分醌类、亚硝脲类、糖肽类、色肽类和糖苷类等。近年研究中的新抗肿瘤抗生素有放线菌素D、博莱霉素（BLM）、丝裂霉素（MMC）等。 （4）抗肿瘤植物药：是近年来临床上常用的一类药，主要为生物碱类，包括长春新碱（VCR）、秋水仙碱（COL）、三尖杉酯碱（HH）、紫素（TAX）等。 除以上4种抗肿瘤药外，还有一些抗肿瘤药物，其生化结构和作用机理有别于上述药物，这类药物有抗癌锑、门冬酰胺酶（ASP）、乙亚胺、甲基苄肼（PCB）、斑蝥素等。 2、化疗药物的作用机理 抗肿瘤药物种类繁多，其作用机理各不相同，根据药物的作用点不同可以将其作用机理归纳如下。 （1）干扰核酸的合成代谢：大多数化疗药物主要是通过阻碍核酸特别是DNA成分的形成和利用，而起到杀伤细胞的作用。这类药物的化学结构和核酸代谢的必需物质相似。 抑制脱氧胸苷酸合成酶：阻止胸腺嘧啶核苷酸的合成：氟尿嘧啶、脱氧氟尿苷等药物在体内的衍生物可抑制脱氧胸嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧脲嘧啶核苷酸的甲基化，从而影响DNA合成。 抑制二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，导致5，10-二甲基四氢叶酸缺乏，使脱氧脲苷酸不能接受来自5，10-二甲基四氢叶酸的碳单位形成脱氧胸苷酸，DNA合成受阻。 阻止嘌呤核苷酸合成：巯嘌呤进入体内转变成活性型硫代肌苷酸，抑制磷酸腺苷琥珀酸合成酶和肌苷酸合成酶，阻止肌苷酸（IMP）转变为鸟苷酸和腺苷酸，又可反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）转变为磷酸核糖胺（PRA），从而影响RNA和DNA合成。 （2）直接与DNA作用干扰其复制等功能：氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、卡莫司汀等烷化剂和博莱霉素、丝裂霉素等抗生素，这类此物具有活泼的烷化基团，能与核酸、蛋白质中的亲核基团（羧基、氨基、巯基、磷酸根等）发生烷化反应，以烷基取代亲核基团中的氢原子，引起DNA双链间或同一链G、G间发生交叉联结，使核酸、酶等生化物质结构和功能损害，不能参与正常代谢。 （3）阻止防锤丝形成，抑制有丝分裂：抗肿瘤植物药如长春碱类和秋水仙碱能与微管蛋白结合，阻止微管蛋白聚合，使防锤丝形成障碍，结果是染色体不能向两极移动，有丝分裂停留于中期，最终细胞核结构异常导致细胞死亡。 （4）抑制蛋白质合成：放线菌素D、玫瑰树碱等能嵌入到DNA双螺旋链间形成共价结合，破坏DNA模板功能，阻碍mRNA和蛋白质的合成；L-门冬酰胺酶可将门冬酰胺水解，使肿瘤细胞合成蛋白质的原料L-门冬酰胺缺乏，限制了蛋白质的合成；三尖杉酯碱使核蛋白体分解，抑制蛋白质的合成的起始阶段。 许多学者致力于开发不同作用机理的新药，取得了可喜的成果，相继提出了一些新的抗癌理论，其中包括：抑制肿瘤血管生长；促使癌细胞逆转，如六甲基乙二酰胺就具有使肿瘤细胞向正常化逆转的作用；抗肿瘤转移性作用，如双二酰胺类，其作用是可以促使肿瘤包膜的形成，防止瘤细胞扩散；作用于细胞结构成分如细胞膜、细胞器或细胞生物大分子等，直接破坏肿瘤细胞或者影响细胞的生长分化。 抗肿瘤药物的疗效和毒性，与恶性肿瘤细胞的增殖动力学密切相关。按恶性肿瘤药物对各细胞增殖周期的敏感性不同，可将其分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物两大类。前者主要作用于增殖周期各期的细胞，包括G0期细胞，这类药物包括烷化剂和大部分抗肿瘤药抗生素。其疗效与剂量成正比，呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为宜；后者主要作用于增殖期细胞，对Go期细胞不敏感，抗肿瘤植物药物主要作用于M期，抗代谢药物作用于S期，这些药物的特点是呈给药时机依赖性，宜小剂量持续给药。了解和掌握药物与细胞周期的关系，可以指导临床正确地使用化疗药物，降低毒副作用，以发挥药物最佳治疗效果。 （二）化疗药物的代谢动力学 药代动力学主要是研究药物的给药途径及其在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等问题。 1、给药途径与吸收 抗肿瘤药物的给药途径有血管外给药和血管内给药，前者包括口服、肌内注射，后者包括静注和动脉给药。血管外给药是最常见的给药方式，但其生物利用度较低，同时药物进入血液循环的时间有不同程度的延迟。口服给药时，部分药物可在胃肠道或吸入肝后被转化为无活性的代谢物。为获得预期的血浆药物浓度，需快速静脉注射，这种途径没有药物的延迟吸收和生物利用度问题，对于肺部肿瘤说，采用静脉注射，这种途径没有药物的延迟吸收和生物利用度问题，对于肺部肿瘤说，采用静脉给药，药物首先经右心进入肺脏，肺组织受药量最大。理论上通过动脉给药可选择性地把药物直接导入肿瘤组织内，其所得血液药物浓度应高于同剂量静脉给药的浓度，从而产生抗肿瘤药效应，减少毒副反应，然而动脉内注射的危险性也相对增大。近年来，严格选择部分肝癌和胃癌等实质器官肿瘤病人，进行局部动脉插管灌注化疗，取得了满意的疗效。从国外资料看，肝动脉插管化疗的缓解率较系统化疗为高。 2、化疗药物的分布 抗肿瘤药物吸收进入血液循环系统后，迅速再分布到人体各组织中，除局部给药以外，到达肿瘤区域的药物剂量很低。目前，正处于广泛重视研究阶段的导向治疗，就是提高肿瘤局部药物浓度的有效方法。化疗药物通过与瘤细胞有亲和性的药物载体结合成复合物，通过载体将药物高度特异而且十分准确的导向靶目标瘤细胞，增强了化学药物对瘤细胞的杀灭作用，这类载体有脂质体、单克隆抗体、某些高分子物质等。虽然，导向治疗在理论上和实践中均取得了突破性进展，但是，在临床常常由于抗体的专一性不强或体内存在交叉抗原的影响而出现非特异性导向，目前，尚需要进一步研究完善。 3、化疗药物的代谢与排泄 肝脏是药物的主要代谢器官，体内循环的药物流经肝脏时，药物经肝细胞的各种功能酶催化，大多数转变为无活性的代谢物，但是也有少部分药物在体内转化为活性更强的特质，一些非化疗药物如巴比妥类还可以诱导肝微粒体酶的产生增强其功能，加速环磷酰胺变成磷酰胺氮芥，其抗癌效果更强。经肝脏解毒而生成的药物的代谢物主要排泄器官是肾脏，其次是通过胆汁从粪便排出。由于肾脏功能与药物的代谢密切相关，一些药物对肝脏和肾脏都有不同程度的损害作用，如甲氨蝶呤可以引起中毒性肝炎、胆汁淤积和肝纤维化，顺铂引起局灶性肾小管坏死。因此，在应用化疗药前和化疗过程中详细询问病史和及时检查肝脏、肾脏功能是保证安全用药的前提。当肝肾有疾病时，肝脏对药物解毒功能下降，其代谢物排泄也发生障碍，一旦药物蓄积，可发生毒性反应。同时药物又加重肝脏损害，在这种情况下应慎重考虑用药的剂量。目前，还缺乏一种有效的方法衡量肝肾对药物的代谢转化和清除能力，这方面有很多工作值得深入下去。 （三）化疗的临床应用 在恶性肿瘤的治疗中，化疗主要用于以下3种情况：单纯应用抗肿瘤药物治疗某些全身性肿瘤和晚期肿瘤患者；手术及放射治疗的辅助化疗；手术前的新辅助化疗。 1、单纯化疗 某些全身性肿瘤，晚期肿瘤患者失去手术切除的机会，或者有手术禁忌证而不能手术者，或者因肿瘤对放疗不敏感，在这种情况下，化疗便成为可供选择的重要治疗方法。但是，不同的肿瘤对化疗药物的反应程度不一样，甚至同一种肿瘤，因肿瘤细胞异质性的存在，对化疗药物的敏感性也有差异，需要根据不同的肿瘤、不同的发展阶段和趋向采取适当的措施。为了提高化疗的治疗效果，人们不断地在应用新药、改进治疗方案、选择治疗适应证以及加强支持治疗等方面进行探索。这方面最典型的例子就是对恶性淋巴瘤的治疗，自20世纪80年代以来，已经边疆对化疗方案进行了两次较大的变动，由初期的COP-BLAM1方案（CTX、ADM、VCR、BLM、PCB、泼尼松），到后期的MACOP-B方案（MTX、ADM、CTX、VCR、BLM、泼尼松）和ProMACE-CytaBOM方案（MTX、ADM、CTX、VCR、VP-16、Ara-C、BLM）两种方案交替治疗，完全缓解率从70%提高到80%左右，不但加进了对骨髓抑制较轻的物药，提高了患者的耐受力，而且，两种方案交替治疗又在一定程度上解决了肿瘤细胞抗药性的问题。但是在80年代以前，单一药物治疗淋巴瘤治愈率极低，即便在采用联合化疗之后的CHOP方案（CTX、ADM、VCR、泼尼松）和MOPP方案（HN2、VCR、PCB、泼尼松），其治愈率虽然有所提高，但是，治愈后复发患者仍然很多。 影响肿瘤化疗疗效的因素很多，在配合化疗的支持疗法方面，重点要解决的是药物引起的骨髓抑制。目前，采用自体或异体骨髓移植治疗淋巴造血系统恶性疾病已经得到了广泛的研究和应用，大多数人认为，骨髓移植能加速骨髓重建，促进造血功能的恢复。适用于骨髓移植的还有部分实体瘤如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、睾丸肿瘤、尤文瘤、乳腺癌、卵巢癌等。生物反应调节剂是近年来提出的新型药物，如左旋咪唑、胸腺素、转移因子、白细胞介素-2，也可用于肿瘤化疗的辅助支持疗法。我国在研究肿瘤的防治方面，走出了一条中西医结合的道路，在防治复发转移方面达到了先进的水平。根据化疗后出现的耗气伤阴、脾胃受损等副反应症候群，运用中医给以辨证诊治，用健脾和胃、疏肝理气、补益心脾的治疗原则，使不少病人顺利完成各个疗程的治疗。进入80年代以来，不但确立了化疗在肿瘤综合治疗中的地位，而且，化疗适应证也逐渐扩大，成为全身性肿瘤和晚期肿瘤患者不可缺少的首选治疗方法，治愈率逐渐提高。 2、辅助化疗 辅助化疗是提高手术和放疗疗效的一种综合治疗方法，包括放疗前后的辅助用药和手术后辅助化疗。在放疗前化疗，可以使肿块缩小，减少照射范围，为放疗创造条件。经过某些药物治疗的肿瘤，有时还可以增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。在放疗之后给药，有助于清除残余的和转移的亚临床微小癌灶，减少复发，提高和巩固放疗效果。手术后的辅助化疗，目的是在肿瘤复发灶被切除之后消灭手术野之外的肿瘤术后复发。手术加术后辅助化疗，可使骨肉瘤的治愈率提高到60%80%，使睾丸肿瘤治愈提高到90%100%。但是，对于目前一些常见的肿瘤如胃癌、大肠癌患者，还缺乏确切有效的辅助化疗方案。其次，化疗引起的毒副反应可以导致手术切口出血或者感染，影响愈合，有时这些副作用往往会影响治疗效果。 3、新辅助化疗 新辅助化疗又称诱导化疗，是在手术前的短时间内给予辅助化疗，一般给予3个疗程左右，目的是缩小原发肿瘤以便更有利于手术切除。国外报道的新辅助化疗多结合放疗同时进行。新辅助化疗是局部和全身相结合的有希望的新途径，在很多方面具有明显的优势：使瘤体缩小以利于手术切除；破坏肿瘤细胞活力，防止手术时的扩散和转移；避免在原发灶切除后因肿瘤细胞减量而引起潜伏继发灶的快速增长；早期用药减少抗药性产生的机会；对手术标本的病理观察可以帮助判断新辅助化疗疗效，从而筛选合适的药物的最佳方案。手术切除标本中肿瘤细胞的坏死程度是最直观的指标之一，一般认为坏死面积大于60%为有效。尽管新辅助化疗具有上述的优点，使一些失去手术机会的晚期肿瘤患者重新获得了手术切除的机会，但是，对患者的长期生存率的影响和改善预后方面，至今尚无确切的结论。再加上化疗的毒副反应较大，病人消耗甚大等因素，往往在术后仍然需要给予辅助化疗和支持治疗。因此，在选择新辅助化疗时应严格掌握其适应证：既往未经治疗；病人一般善良好，能耐受化疗和手术；估计化疗后能够手术切除；实验室检查，白细胞4109/L，血小板100109/L，肾功能正常；病变未发生大范围扩散或者远处转移。 为了正确地使用化疗药物，发挥药物的最大治疗效果，在化疗前应考虑利用药物的抗瘤谱、作用机理、毒副作用、药物动力学以及肿瘤的分期、病理组织学特点、抗药性等问题。在化疗期间和化疗前后检测血象的变化，凡出现白细胞3109/L，血小板50109/L，严重的呕吐、腹泻、严重的肝肾及神经系统毒性反应者，应视为停药的指征。凡患有严重肾疾病，发生骨髓转移，临床上已出现恶病质，既往多次化疗和放疗而使白细胞和血小板低下者，应禁忌应用化疗。 （四）联合化疗的原理及应用 化疗疗效与肿瘤大小成反比，即肿瘤越小或者癌细胞的数目减少，化疗获得成功的机会越大。因此，化疗应尽可能在病程的早期应用。或者当以手术或放疗作为主要治疗手段除去原发病灶后，立即应用化疗作为辅助治疗。 化疗一经开始，如果没有特殊原因，不应随便停止应用，否则会造成耐药性。 化疗（特别是用CCNSA）应尽量采用短而强的疗程，并使用最大耐受量，若给药时间不超过12天正常细胞周期，则对骨髓细胞与正常细胞之间的选择性作用降低。 在任何时间内，癌细胞群中的细胞分别处于不同的时相中。因此，联合应用不同时相的药物，通常可协同杀灭各时相的细胞，从而提高疗效。 由于上述原因，且随着近年来生物化学、药理学、细胞动力学、毒理学等相关学科的不断进展，从不同角度提出了联合化疗的理论基础。 1、联合化疗的理论基础 （1）生物化学基础：利用能够产生不同生物化学损害的药物，以分别阻断或抑制生物合成过程的某些部位或某些阶段，达到干扰、破坏肿瘤细胞的活性，从而导致肿瘤细胞死亡。这些药物通常作用于：嘌呤核苷酸及嘧啶苷酸的合成；由核苷酸还原为脱氧核苷酸；核苷酸之聚合化形成核酸；与DNA结合或插入DNA分子中，并影响DNA之复制、修补，干扰DNA向RNA转录，从而影响蛋白质的合成；影响细胞的分裂合成。临床上根据各个抗肿瘤药物作用于肿瘤细胞代谢不同阶段的特点，分别设计出了化疗药物联合应用的不同模式，如序贯抑制、同时抑制、集中抑制、互补抑制等给药方法。 （2）药理学基础：毒性不同的药物合并应用：抗肿瘤药物对肿瘤细胞只有相对选择性，在干扰、破坏肿瘤细胞的同时也破坏正常细胞，产生种种毒副反应。由于一般情况下毒性不同的药物合并应用时毒性不增加，个别抗肿瘤药物还可以降低另一种抗肿瘤药物的毒性，所以可根据各个抗肿瘤药物的药理和毒性特性，合理选择相互配伍，使疗效提高，毒性不增加或降低毒性。抗代谢药物与代谢药物合用（即抗肿瘤药物与解毒药合用）：如抗叶酸化合物甲氨蝶呤大剂量应用时，同时或其后1214小给以甲酰四氢叶酸钙解毒。烷化剂与巯基化合物合并应用：巯基化合物可降低烷化剂的毒性，如给烷化剂前或后即给予半胱氨酸，可降低毒性；抗肿瘤药物与代谢抑制剂合用，在体内消失较快的抗肿瘤药物与代谢抑制剂合用，可防止药物在体内迅速灭活从而提高其疗效；抗肿瘤药物与能量抑制剂合用。 （3）细胞动力学基础：肿瘤组织中的肿瘤细胞基本上可以分为三大类群，即增殖细胞群、静止细胞群和无增殖能力细胞群。 肿瘤的增长与增殖细胞群有直接关系，若肿瘤细胞的增殖速率超过细胞的丢失速率，则肿瘤不断增加体积；若细胞的增殖速率等于细胞的丢失速率，则肿瘤大小趋于稳定；若细胞的增殖速率小于丢失速率，则肿瘤不断缩小。 处于静止细胞群的静止细胞（Go），应有一定的增殖能力，当受到一定内外因素的刺激，会成为增殖细胞，进入增殖细胞群，此为肿瘤复发的主要根源。 细胞周期是增殖细胞中每个增殖细胞从一次分裂结束时起到下一次分裂结束时的整个过程。近年来采用同位素标记技术以及流氏细胞光度术等检测手段，将肿瘤细胞增殖周期大致分为以下4个阶段： G1期：即DNA合成前期，是经过有丝分裂而来的子细胞继续生长的时期。此期主要合成信使核糖核酸（mRNA）和蛋白质等，为向S期过渡做物质上的准备。此期的长短在不同的肿瘤细胞差异较大，可以有数小时到数日。 S期：即DNA合成期。是进行DNA复制的时期，此期之未DNA含量增加1倍除合成DNA外，此期也合成其他一些成分，如组蛋白、非组蛋白，以及与核酸合成有关的酶类以及RNA等。值得注意的是，微管蛋白的合成在此期已经开始。S期时间波动在230小时之间，多数为十几个小时。 G2期：即DNA合成后期或分裂期。此期DNA合成已结束，正进行细胞分裂的准备工作，继续合成与细胞分裂有关的蛋白质和微管蛋白，所占时间约为23小时。 M期：即有丝分裂期。每个癌细胞分裂为两个子细胞。此期相当短，所占时间约12小时。 2、联合化疗的临床应用 （1）联合化疗用药的原则：选用的药物一般应为单药应用有效的药物。只有在已知有增效作用，并且不增加毒性的情况下，方可选择单用无效的药物。各种药物之间的作用机制及作用与细胞周期时相各异。各种药物之间有或可能有互相增效作用。毒性作用的靶器官不同，或者虽然作用于同一靶器官，但是作用的时间不同。各种药物之间无交叉耐药性。 （2）联合化疗的应用方法： 序贯性化疗：临床上根据肿瘤生长快、慢的不同，序贯应用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物，以期杀死处于细胞各时相的细胞。对增殖较慢的肿瘤（Go期细胞较多），化疗效果较差，可先用大剂量细胞周期非特异性药物冲击，以杀灭大量的增殖细胞和Go期细胞，剩余的Go期细胞可部分地进入增殖周期，接着再用周期特异性药物予以杀伤。而对增殖较快的肿瘤可先用细胞周期特异性的药物杀灭剩余之Go期细胞及其他各期细胞。 同步化治疗：在肿瘤组织中有处于增殖周期中各个时相的瘤细胞，也有处于非增殖期时相的瘤细胞。细胞周期特异性药物除能杀灭特定的某一期增殖细胞外，有的药物还能延缓周期时相的过程，使细胞堆积于某一时相，当该药作用解除，细胞将同时进入下一时相。这种现象称为同步化作用。在细胞同步化作用以后，选择对细胞积聚的时相或其下一时相的特异性药物，使抗癌药物更多、更有效地杀灭瘤细胞，提高化学治疗的疗效。常用的同步于S期的药物有阿糖胞苷、羟基脲、甲氨蝶呤及硫鸟嘌呤；使细胞同步于M期的药物有长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素及表鬼臼毒素；使细胞同步于G2期的药物有博莱霉素。基中长春新碱、博莱霉素（或平阳霉素）无明显骨髓毒性，是常选用的同步化药物。 给药顺序：在同步化化疗时要注意第二次给药时间，如第二次给药的时间不当，如提前或错后，都会错过瘤细胞积聚的高峰时间而影响疗效。此外，在瘤细胞同步化的同时，正常的骨髓细胞也会发生同步化，如第二次给药时间不当，也会过多地杀伤正常的骨髓细胞，增加化疗毒性。这一点可利用正常骨髓细胞周期较短，而在同步化阻滞作用消失后，先进入S期，当瘤细胞进入S期时，骨髓细胞已经完成DNA合成，此时使用S期特异性药物，即可消灭瘤细胞并能减少对正常骨髓细胞的损害。另外，同步化疗只适用于生长较慢的肿瘤，有时需多次同步化，才能取得满意的疗效。 除同步化治疗以外，其他抗癌药物给药顺序也很重要，由于给药顺序不同出现的疗效也有显著的差异。如卡莫司汀与环磷酰胺合用时，以长春新碱后624小时后给环磷酰胺，增效尤以12小时后给环磷酰胺疗效最佳，如先用环磷酰胺后再用长春碱则明显减效；长春新碱与甲氨蝶呤合用，给长春新碱后8小时再给甲氨蝶呤可见增效。 （3）合并用药的药物选择：在决定联合化疗方案的药物种类时，应注意选择药物应分别作用于细胞增殖的不同时期，故一个联合用药的化疗方案应包含35种药一个相对合理的化疗方案应包括细胞周期非特异性药物、作用于S期药物、作用于M期药物和激素。如治疗霍奇金病的MOPP方案，方案中的4种药物均为单用有效，分别属于4种不同的化学类型，毒性也不完全相同。 （五）化疗的效果评价 在抗肿瘤药物的临床研究和实践中，正确评价药物的有效性并制定相应的疗效判定指标是十分关键的问题。疗效评价的指标主要有肿瘤缩小的程度以及生存时间两种。 1、直接效果的疗效评价 根据WHO化疗效果评价标准，按肿瘤大小的变化将疗效分为完全缓解或者显效（CR），部分缓解或有效（PR），不缓解或无效（NC）和恶化（RD）4个等级。在此基础上，可以计算疗效的直接表达方式，完全缓解率（CR率）-完全缓解的例数占可评价的例数的百分比，部分缓解率（PR率）-部分缓解的例数占可评价例数的百分比，有效率（CR率+PR率）-完全缓解和不完全缓解的例数和占可评价例数的百分比，中数反应时间-从治疗开始对所有CR病例的不同缓解的持续时间从小到大排列，求得居中的一个值。 对肿瘤转移灶及癌性渗液的疗效评价，也可采用直接疗效评价的指标进行判定。目前，还有5种肿瘤标记物可以作为疗效判定，如CEA评价胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、AFP评价肝癌，酸性磷酸酶评价前列腺癌，降钙素评价甲状髓样癌，HCG评价绒毛膜上皮癌（表7-2）。 表7-2绒毛膜上皮癌化疗疗效判定表 疗效 肿瘤大小 癌性渗液 HCG CR PR NC PD 肿瘤完全消失，持续4周以上 肿瘤缩小50%以上，持续4周以上，无新病变 肿瘤缩小50%以下，或增加25%以内，持续4周以上，无新病变 肿瘤增大25%以上，有新病变出现 渗液消失，癌细胞阴性，持续4周以上 渗液显著减少，癌细胞阴性，持续4周以上 未达上述指标者 尿HCG值维持LH水平4周以上 尿HCG值下降至LH水平，但4周内又上升 尿HCG下降至1000IU/日以下，但未达LH水平 尿HCG上升或下降1000IU/日以下，未达LH水平，4周内又上升 2、生存质量及生存时间的评价 多灶性肿瘤化疗的目的是延长肿瘤病人的生存时间及提高生存质量。评价生存时间及生存质量的指标，包括中位生存时间、平均生存时间以及生存率。中位生存时间是按生存时间数值大小排列的变量中居中的数值；平均生存时间是所有可评价的治疗例数的生存时间的平均值及标准差；生存率是在治疗后的某一时间生存例数占观察例数的百分比，以观察时间的不同可分为半年生存率、1年生存率、5年生存率等。以生存质量的不同可分为无病生存率和无复发生存率。 对化疗药物疗效的评价指标所判定的化疗结果，须用统计学的理论和方法去处理计算，才能使结果具有可行性。一种药物经实验室的筛选实验后，进入I、II、III期临床实验研究和评论。在评论新药和新的疗法的试验中，主要采用随机对照研究，以现有的最佳效果的标准治疗作为对照观察研究与对照组之间的疗效的差别。随机研究的优点是排除了来自研究者方面再分配治疗者时有意或无意的偏差。在某些条件下，研究组与对照组之间的结果差异很大，这时也可采用历史对照和文献对照等非随机对照研究。 从统计学角度看，必须的例数及治疗组间的对照是两个重要的因素。根据药物必须具备的有效率的要求和药物可能达到疗效