血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南.doc

血栓性微血管病性溶血性贫血的诊断和处理指南英国血液学会Allford SL, Hunt BJ, Rose P, Machin SJBritish Journal of Haematology, 2003, 120: 556573冯晴 郑茵红 节译 郑小凡 审校血栓性血小板减少性紫癜(TTP)最早由Moschowitz 在1924年描述，多年来经典的五联征一直作为其诊断特征。然而，其他几个综合征如溶血性尿毒症综合征（HUS）、子痫（eclampsia）、HELLP综合征（溶血、肝功能指标升高、血小板减少）也有类似临床特征。因而认为尽管这些疾病的病理生理特征有所不同，但在临床表现上有一定的相互重叠性。最近随着对新的von Willebrand 因子（VWF）-金属蛋白酶活性特征的认识(Furlan et al, 1996; Tsai, 1996)，以及该因子在某些微血管性溶血疾病中缺乏或有抑制因子存在(Furlan et al, 1997, 1998; Tsai & Lian, 1998)，使不同患者的发病机制更加容易明确，并可能更迅速地得到合适的治疗。然而，还存在相当多的问题，如缺乏合理设计的随机临床试验，临床资料未分类和管理。其中部分原因在于患者就诊较分散，首诊医师包括血液学、产科、神经科医师和感染性疾病医师。这个指南的目的在于制定出该疾病的不同临床分型、公认的诊断标准和可供选择的严格的治疗方案。众所周知，目前还缺乏很好的研究结果来支持制定一些标准的方案。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）TTP的发病罕见，发病率3.7/百万人(Torok et al, 1995)。TTP的及时诊断和处理至关重要，早期阶段治疗的延误对疾病预后存在负面影响(Pereira et al, 1995)。诊断和临床特征TTP是一种临床诊断。其特征为经典的五联征，即血小板减少、微血管性溶血性贫血（MAHA）、复杂多变的神经系统症状、肾脏损害和发热。常常起病凶险。神经系统症状表现多样，包括头痛、举止异常、一过性脑缺血发作（TIAs）、癫痫和昏迷。昏迷的出现提示预后不良(Pereira et al, 1995; Sarode et al, 1997)。其他症状还有胃肠缺血（表现为腹痛），浆液性视网膜剥离也认为与TTP有关。然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征 (Rock et al, 1991)。 而HUS的三联征也包括急性肾功能不全、MAHA和血小板减少，因此会造成诊断不明确。另外，发热和肾功能损伤只存在于小部分患者中 (Rock et al, 1991, 1998)，因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。临床分型TTP可以有许多不同的临床表现，临床亚型的不同可能会对疾病处理产生影响。发病机制TTP发病机制中最主要的组织学异常是血小板微血管血栓的形成，且主要影响肾脏和脑血液循环，这决定了其临床表现。当先天性TTP患者的富血小板血浆（PRP）受到剪切压力时，就会发生过度的血小板凝集 (Moake et al, 1994)，这一过程由超大VWF多聚体（ULVWF）所介导(Moake et al, 1994; Karpman et al, 1997)， ULVWF并不是循环血浆中的正常成分，相反，ULVWF经蛋白水解后以较小的VWF聚合物形式参与循环。在正常血浆中，VWF除了主要的225 kDa亚单位，还能检测到189, 176和140 kDa的片断(Zimmermanet al, 1986; Tsai et al, 1991)。这是由于成熟亚基Tyr-842 和 Met-843残基间的单肽键劈裂所致(Dent et al, 1991)。相同的片断可通过活体内存在的一种新的金属蛋白酶的作用下产生(Furlan et al, 1996; Tsai, 1996)。最近已经证实这一蛋白酶属于ADAMTS家族（含型血小板结合蛋白模体的解聚蛋白和金属蛋白酶）中的新成员即 ADAMTS13 (Fujikawa et al, 2001; Gerritsen et al, 2001; Levy et al, 2001)。这种VWF剪切蛋白酶（VWFCP）活性的缺乏与获得性和先天性TTP有关。到目前为止，所有的原发性TTP都有严重的蛋白酶缺乏，而继发性TTP蛋白酶活性有可能正常 (Veyradier et al, 2001)。在一组111例的血栓性微血管病患者中，有66例被确诊为TTP（25例为原发性，41例为继发性），另外有45例诊断为HUS，TTP的蛋白酶缺乏试验敏感性为89，特异性为91。以往的报道认为先天性TTP是由于IgG 亚型的抑制性自身抗体所致 (Furlan et al, 1998; Tsai & Lian, 1998), 但是在上述病例中，只有14例患者（56）有蛋白酶抑制剂。而由于某种物质的缺乏所致的先天性TTP (Furlan et al, 1997, 1998)，可延迟到成人发病 (Lammle et al, 2001)。同时，硬化病 (Mannucci et al, 2001)、尿毒症(Mannucci et al, 2001)、急性感染(Mannucciet al, 2001)、弥漫性血管内凝血 (DIC) (Loof et al, 2001) 和恶性肿瘤 (Oleksowicz et al, 1999) 也都有VWF-CP活性的降低。因此，尽管TTP对VWF-CP检测很敏感，但VWF-CP活性降低对TTP并无特异性。而且，这种模式不能解释血栓病的解剖学变化。内皮组织是一种异质性组织，受多种因子的调节，包括细胞因子 (Drake et al, 1993)、微环境(Aird et al, 1997)和剪切力(White & Fujiwara, 1986)。这些参数任何一种的变化都会影响VWF-CP本身活性或影响VWF对蛋白酶的敏感性。实验室指征TTP的常见特征是严重的血小板减少，这可能有助于区分TTP与HUS。在一组病例中，TTP患者的血小板计数较HUS患者为低 (18 109 / l : 36109 / l)，然而，由于数值范围较宽，两者存在相当程度的重叠(Veselyet al, 2000)。尽管观察并不一致(Sarode et al, 1997)，但严重的血小板减少症 (血小板计数 50109/l)时，推荐使用低剂量的阿司匹林 (75 mg o.d.) (Grade C, level IV)。支持治疗红细胞输注是一项基本治疗。但是缺乏一种单一可靠的参数来作为红细胞输注的指征。 当红细胞输注指征分别为血红蛋白7 g / dl和10 g/dl时，两者的生存率相同(Hebertet al, 1999)。由于TTP患者可出现心脏微血管血栓引起的急性出血和心功能不全症状，因此必须先评估患者情况，考虑输注的利弊后再进行输注。所有的患者都应该接受叶酸的辅助治疗。由于血小板输注可暂时导致病情恶化，因而不予使用，除非出现威胁生命安全的出血时才考虑使用(Harkness et al, 1981; Gordon et al, 1987) 。一些医疗中心建议预防性使用苯妥英钠（phenytoin）以减少继发性惊厥的发生。然而35的患者完全没有神经症状，惊厥只在剩下的少部分患者中出现 (Rock et al, 1991)。因而应使用苯妥英钠对惊厥进行二级而不是一级预防。虽然发热是TTP的一个特征性临床表现，但还需要寻找潜在的感染源，如果感染未及时治疗，将影响血浆置换的疗效并导致早期复发。乙型肝炎疫苗应用于所有患者，在患者血小板计数大于50 109 / l时使用是安全的。建议红细胞输注应根据临床需要使用 (Grade B, level III)。叶酸应用于所有患者。一般不予血小板输注，除非发生致命性出血。乙型肝炎疫苗对所有患者推荐使用(Grade C, level IV)。难治性TTP的处理尽管使用血浆置换皮质类固醇治疗后患者生存率有所增加，但是仍有部分临床亚型对治疗反应较慢或不完全。难治性TTP可定义为：持续性血小板减少（血小板计数 150109 / l ）或每日血浆置换连续7天后LDH仍然升高。由于此种情况病例较少及其异质性，因而尚无开展此类临床研究。血浆置换处理有报道利用冷上清(Molinari et al, 1993)或S/D 血浆(Harrison et al, 1996)代替FFP作为置换液的血浆置换对难治性患者有效。这两种缺少巨大VWF多聚体的血浆，在此过程中可能有重要意义。因此，当每日血浆置换连续7天后患者没有出现有效反应或临床症状出现急剧恶化时，应更换置换液。亚甲基兰（MB）处理过的FFP也用于TTP的治疗(Martinez et al, 2000)， 但目前临床经验极为有限。同时，与S/D 血浆不同的是，其中的VWF多聚体结构未被改进。要明确MB、冷上清对TTP是否有效，还需进一步的临床资料。强化血浆置换疗法即12小时内置换一次或用双倍体积置换也用于难治性TTP的治疗。目前这种方法仅凭经验操作。建议目前，可利用缺乏大分子量的VWF多聚体的其他血浆置换液如冷上清、S/D血浆用于难治性病例的治疗(Grade C, level IV)。对有生命危险的病例应考虑强化血浆置换治疗 (Grade C, level IV)。长春新碱（Vincristine）尽管长春新碱经常用于难治性TTP的治疗，但只有个别病例或者回顾性的研究报道了其治疗的有效性。不过这仍然表明在难治病人中长春新碱与血小板的暂时恢复有关联 (Welborn et al, 1990; OConnoret al, 1992; Bobbio-Pallavicini et al, 1994)。一项小规模回顾性研究(Mazzei et al, 1998)建议早期使用长春新碱（病情出现的3天内）。但长春新碱有增加神经系统疾病发生的危险，而且临床作用不明确。需要进行更大量的研究来证明其作用后才可用于难治性病例的治疗。不同剂量的使用方法有很多，但任何一种方法都没有明确的优点。目前常采取每隔34天给予1mg药物，总数为4次的使用方法，因为这样既保持了其有效性又限制其毒性。大剂量长春新碱的使用显然是有效的，但长春新碱的作用机理至今尚不清楚。建议每隔34天给予1mg长春新碱，总数为4次的使用方法被推荐用于难治性TTP的治疗 (GradeC, level IV)。环磷酰胺（Cyclophosphamide）环磷酰胺也被推荐用于TTP的治疗，尤其对于再次复发的患者 (严重的间歇性TTP) (Bird et al, 1990; Udvardy & Rak, 1990; Strutzet al, 1998)。尽管报道的病例极其有限，但无论每日用药或者脉冲式治疗都是有效的。环磷酰胺是有效的免疫抑制剂，这可能就是其有效果的原因。环孢霉素（Cyclosporine）尽管有增加出现骨髓移植后微血管血栓的风险，但仍有文献报道环孢霉素能有效用于难治性TTP (Hand et al, 1998)、严重的间歇性TTP(Pasquale et al, 1998)和自体骨髓移植后TTP (Van Ojik et al,1997) 的治疗。这与目前TTP的自体免疫模型和环孢霉素的免疫抑制作用是相吻合的。尽管这些患者不能排除有自愈的可能性，但对治疗的临床和血液学反应均出现于治疗开始后714天内。因而环孢霉素被认为是治疗这些难治性患者的一种有效治疗方法。然而，这其中还有许多问题没有解决：治疗的理想时间还不清楚及停用药物后的复发率(Handet al, 1998; Pasquale et al, 1998)；理想的治疗剂量范围也不清楚，目前一直使用的指标为血浆浓度200300ug/l。同时还应考虑药物潜在的毒性。建议利用环磷酰胺或环孢霉素加强免疫抑制治疗推荐用于严重的难治性TTP和反复性TTP的治疗 (Grade C, level IV)。恶性肿瘤相关性TTP和骨髓移植后相关性TTP的治疗对VWF-CP的分析证实了临床推测：TTP是一组异质性的疾病组合。很早以前就有这样的推测，血浆置换治疗BMT（骨髓移植）相关性TTP极少有效，这表明存在其他的病理机制。这个推测目前已被证实：在一组8例BMT相关性TTP患者中，只有1例出现VWF-CP的轻微减少，其余7例正常 (van der Plas et al, 1999)。对这组患者没有有效的治疗方法。尽管环孢霉素与TBI都被认为是引起异基因骨髓移植（allo-BMT）相关性TTP的危险因素，但还有报道可利用环孢霉素治疗自体BMT相关性TTP (Van Ojik et al, 1997)，在allo-BMT 中，环孢霉素应被停用。对这些病例蛋白质A柱状免疫吸附是否有效尚不清楚。但对血浆置换通常无效的恶性肿瘤相关性TTP，使用这种改良方法是有效的。一个回顾性研究发现，血浆置换无效的10例患者中有7例对改良方法有效(Gaddis et al, 1997)。建议恶性肿瘤和BMT相关性TTP通常对血浆置换无效，可以考虑使用蛋白质A柱状免疫吸附(Grade C, level IV)。复发的处理尽管有80%以上的患者可取得缓解，但还是存在随后的复发问题。加拿大血液单采组随访TTP患者10年以上，发现有36的患者复发。8年后也有患者发生复发 (Shumaket al, 1995)。所有的患者应警惕复发的可能性，一旦出现复发的症状应及时就诊。尽管在缓解期ULVWF与病情间歇性有关，目前还不可能确定患者复发的风险性 (Moake & McPherson, 1989)。对能否采取某一有效干涉手段以减少其风险，尚无结论。脾切除术一直被提倡为一种减少复发率的手段。一个包括6例病例的回顾性研究中发现，在血液病缓解期给患者行脾切除术后，患者每年的复发率从2.3 2.0降至0.1 0.1 (Crowtheret al, 1996)。但是术后可引起TTP的急剧恶化，因此不能轻易手术。也可选择抗血小板药物。患者取得缓解后，接受噻氯匹定治疗12个月其复发率下降 (Bobbio-Pallaviciniet al, 1997)。由于噻氯匹定本身也与TTP有关 (Bennet et al, 1998)，因此不再提倡使用。但有些中心还是经验性地给患者使用阿司匹林（75mg/d）治疗，目前没有文章发表支持此方法。建议复发很常见，如果患者出现提示复发的症状，应注意及时的自我发现 (Grade B, level III)。先天性TTP临床表现先天性TTP极其罕见，文献报道的病例少于50例。通常发生于婴儿或少儿阶段，出现间歇性（通常在2128天之间）溶血和血小板减少(Chintagumpala et al, 1992; Moake et al, 1994)。在稍大的年龄阶段，患者间歇性TTP的症状会出现轻微变化(Karpman et al, 1996; Barbotet al, 2000)。这些症状被称为经典的五联征：微血管性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状、肾功能不全和发热，通常以发热症状为先 (Upshaw, 1978; Karpman et al, 1996)。所有的表现都会在缓解期出现ULVWF聚合体，与缺陷性分泌后VWF处理相合 (Moake & McPherson, 1989; Chintagumpala et al, 1992)。实际上，最近发现先天性TTP与新VWF-CP的绝对缺少有关（低于5的正常水平）(Furlan et al, 1997, 1998; Allford et al, 2000)。现今已证实VWF-CP为ADAMTS13,对先天性TTP家族进行DNA分析，发现位于ADAMTS13基因上的9q34染色体发生突变 (Levy et al, 2001)。临床上发现在这种情况下，血浆输注是有效的，不必要求血浆置换，这与上述研究结果相符。处理通过预防性的输注FFP(Moake et al, 1985; Barbot et al, 2000)、冷上清(Moake et al, 1985)和S/D血浆(Moake et al, 1994)，TTP患者可以成功地取得长期缓解。通常要求每隔34周进行一次治疗(Chintagumpalaet al, 1992)。血浆输注可专用于轻微患者的临床症状期( (Karpmanet al, 1996; Allford et al, 2000)。S/D血浆由于经过病毒灭活处理，减少了病毒性传染的机会，成为一种有吸引力的治疗选择。但值得注意的是，在这个过程中，非亲脂性病毒并未被灭活，而且该制品是大量供者的混合血浆。应当为所有患者接种肝炎疫苗。建议对于严重的先天性TTP应每隔34周给予血浆的预防性输注 (Grade B, level IIb)。血浆输注可专用于轻微患者的症状期(Grade C, level IV)。 如有可能应给予经病毒灭活处理的制品(Grade C, level IV)。乙型肝炎疫苗推荐用于所有患者(Grade B, level III)。溶血性尿毒症综合征(HUS)HUS的特征性表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾功能衰竭 (Gasser et al, 1955)。该疾病还与其他多器官疾病相关，包括小肠结肠炎、神经系统症状、肝损害、胰腺疾病和心脏疾病。这些患者的临床表现与TTP有相似，尤其是出现神经症状时 (Seigler, 1994)。尽可能区分两者对于制定最适宜的治疗方案非常重要的。临床特点和发病机理与罕见或不典型的病例相比，流行性（D+）HUS通常会出现前驱症状血性腹泻， (Milford et al, 1990)。并进一步发现HUS是由于感染了能产生志贺样毒素（verotoxin，VT）的生物体所致。这代表了日益增加的公众卫生问题(Dundas & Todd, 1999)。 E. coli O157:H7 是英国最常见的产生VT的生物体。临床可出现无症状感染和血性腹泻、出血性结肠炎和HUS。在最近的爆发病例中，志贺样毒素肠球菌（VTEC）相关性HUS占到20，主要影响的是儿童和老人(Dundas et al, 2001)。产生VT的生物体具有产生一种或更多种VT（或志贺菌毒素（Shiga toxin）S1、S2）的特点(Tesh & OBrien, 1991)，正是这些毒素导致了HUS的发生。当服用了污染的食品或水后，这些生物体和肠壁上的受体结合而停留在肠道中(Nataro &Kaper, 1998)。有认为毒素通过中性粒细胞(Te Loo et al, 2000)与靶组织上的N-脂酰鞘氨醇三已糖苷（globotriosyl ceramide , Gb）受体结合，尤其是肾小球微血管内皮细胞(Zojaet al, 1992)。毒素的B亚单位与宿主受体结合后(Lingwood et al, 1987)， A亚单位随后进入细胞，游离的A链在核糖体RNA(rRNA)的一个位点上切下腺嘌呤，该位点为aminocyl tRNA结合处，从而破坏肽链和蛋白质合成(Obrig et al, 1987)。在体外通过caspase蛋白酶依赖性的机理，发现VT能诱导某些内皮细胞和原代培养细胞的凋亡 (Lucas et al, 2000)。实验室指征和研究预后不良的指征包括中性细胞数增加(Walters et al, 1989)。严重的血栓性血小板减少并不多见，但血栓性血小板减少持续10天以上往往会导致长期的肾脏后遗症。1年以上的持续性蛋白尿可能会使肾功能不全进行性加剧 (Moghalet al, 1998)。因此，对所有的患者都要进行长期随访。早期常可见溶血和红细胞碎片，但不随血小板计数上升而进展。与DIC比较，HUS凝血试验除了D二聚体轻微的升高，其他都正常 (Rose & Chant, 1998)。在发病的急性期，VWF水平明显升高，但不一定可见ULVWF (Rose et al, 1984)。VIII因子的水平与临床表现无关联(Milford et al, 1991)，但较高的PAI-1水平与血小板恢复时间相关，并提示疾病预后不良 (Chant et al,1994)。与TTP不同的是，在29例D+ HUS (25 VTEC阳性)儿童患者中有28例未发现有VWF-CP的缺乏(Hunt et al, 2001)。早期的大便培养是诊断VTEC相关性HUS的必要检查(Karch et al, 1995)。在急性期血清学诊断没有帮助，因为虽有报道IgG酶联免疫吸附试验有95敏感性和94特异性，但目前的IgM试验并不可靠(Reymond et al, 1996)。D+HUS的处理目前关于HUS治疗的随机研究较少。D+ HUS患者的预后更多是依靠支持治疗(Kaplan et al, 1998)。因此，在病情的任一阶段都应该征求肾病专家的意见。正如低钠血症的谨慎处理，谨慎地给予再水化是基本措施，但必须避免过度水化而导致肺水肿。选用血管紧张素酶抑制剂（ACEI）可成功治疗高血压(Hoorntje et al, 1981; Monnens et al,1981)。虽然控制血压和适当使用透析治疗使肾脏引起的死亡率和发病率下降，但额外的肾脏问题仍成为目前主要的死亡原因(Robson et al, 1991a)。对其他治疗没有反应的严重HUS患者，仍然提倡行双侧肾脏切除术(Remuzzi et al, 1996; Ruggenenti & Remuzzi,1996)。血液输注则根据临床评估而定。和TTP的治疗一样，应避免血小板输注。长期的观察发现高血压和肾脏损害会有进展，因此要求长期的随访。对两次E. coli 0157:H7感染爆发的回顾性分析表明，止泻药物对E. coli 0157:H7感染无效(Cimolai et al, 1994)。止泻药物使用超过24小时会使HUS病情进展，并增加中枢神经系统问题(Cimolai et al, 1992)。在最近发生于苏格兰Lanarkshir的疫情中，胃酸较低的成人（有胃切除史或服用质子泵抑制剂）HUS出现和死亡的几率明显增加。最近的大规模样本研究中发现儿童患者使用抗生素越多，出现HUS的几率更大，因此应避免使用抗生素 (Wong et al, 2000)。在体外的研究表明，几种抗菌药物能增加E. coli 0157:H7毒素的释放(Grif et al, 1998), 而且有一些还能诱导志贺菌毒素2基因(Zimmerhacki, 2000)。建议对于D+ HUS的最佳处理应要求谨慎补液、维持电解质平衡和控制血压(Grade C, level IV)。必要时给予肾脏透析(Grade C, level IV)。止泻药物和抗生素对治疗不利，应避免使用(Grade B, level III)。FFP和治疗性血浆置换在两项FFP用于D+HUS治疗的研究中，没有明确发现FFP对病程和转归有利。(Loirat et al,1988; Rizzoni et al, 1988)。而且FFP还存在许多潜在风险包括液体过量（尤其是少儿和老人）、高蛋白血症、高血压、病毒传播和肾损害。因此FFP未被证实对治疗有好处，而且存在潜在害处。目前没有关于治疗性血浆置换用于D+HUS治疗的对照性试验研究。关于血浆去除治疗儿童患者有报道，但没有证据支持其目前的使用(Gianviti et al, 1993)。成人D+ HUS多见于老年患者，常有神经症状和较高的死亡率。在加拿大护理中心发生的一起暴发中，12例D+HUS患者中，未接受血浆置换的11例患者发生死亡(Carter et al, 1987)。在Lanarkshire发生的一起E. coli 0157:H7爆发感染中，22例患者中16例使用了血浆置换，整体死亡率为45(Dundas et al, 1999)，但有62的接受血浆置换患者出现非致命性肺水肿，因此很难从中得出血浆置换是否有利的结论。 建议目前没有证据说明FFP (Grade B, level IIa)或者治疗性血浆置换(Grade C, level IV)能改善预后。支持性治疗目前没有证据支持抗血小板药物(ORegan et al, 1980)、抗凝剂(Proesmans & Eeckels, 1974)、纤维蛋白溶解药物(Loirat et al, 1984)的使用。静脉输注免疫球蛋白被发现能抑制VT1，但非VT2，对D+HUS没有作用(Robson et al, 1991b)。抗氧化剂尤其是维生素E不能提高患者治疗结果。在一个双盲试验中，甲基强的松对减少血液输注、惊厥发作和肾脏透析等没有作用，不推荐使用(Perez et al, 1998)。建议对HUS患者不推荐给予辅助治疗(Grade C, level IV)。展望对感染VTEC肠炎导致HUS的儿童患者，从出现腹泻到发生肾损伤的时间为59天。一种合成的三糖Synsorb-Pk，以共价键与连接VT1和VT2的红色硅藻土色谱载体（chromosorb）结合，能吸收VTEC的多粘菌素提取物中的VT，同时，在体外将其与肠道感染导致出血性肠炎或HUS的儿童的粪便混合能抑制VT(Armstrong et al, 1995)。对前驱期VTEC治疗的随机前瞻研究正在开展。目前进行评估的治疗措施包括改良志贺菌毒素的免疫疗法(Bast et al, 1997) 和一种丝氨酸蛋白酶galexate mesilate，后者据报道能阻止单核细胞产生的细胞因子(Kusunoki et al, 1998)。总之，对D+HUS治疗首先要谨慎补液、维持电解质平衡，必要时给予肾脏透析。其他的治疗措施未被证明有效，治疗的首要原则要保证其无害性。调节HUS细胞因子反应的药物，或抑制内皮细胞凋亡的血小板作用药物，此类研究只能在随机前瞻性试验中考虑开展。DHUS的处理目前对这种散发性HUS的最佳处理更为不明确。与D+HUS比较，此类患者死亡率高，发病期长。在几个家族性病例的研究中，发现与补体因子H的不足或缺陷有关(Noris et al,1998)。H因子通过与B因子竞争性结合C3b从而选择性控制C3/C5转移酶的补体途径的活化。H因子减少或不正常时不能有效阻止过多C3活化、膜沉积和内皮细胞损伤。在家族性HUS患者中发现73的C3水平的下降，而对照组仅为16(P0.001)，因此建议对这些患者进行此项检查的普查(Noris et al, 1998)。治疗上仍采用传统的治疗性血浆置换，但复发率很高，并且不能有效阻止慢性肾损害的进展(Ohali et al, 1998;Rougier et al, 1998; Warwicker et al, 1998, 1999)。在理论上，可以补充血浆H因子，但还未经证实。对这些患者，经验上建议利用血液透析治疗。妊娠相关血栓性微血管疾病（TMA）的诊断和治疗由于先兆子痫（pre-eclampsia）会导致TMAs，许多临床表现类似TTP和HUS的，使TTP和HUS的明确诊断变得复杂。TTP的任何一种五联征都可在先兆子痫的妇女中出现。同时先兆子痫还会出现一种与肝脏有关的TMA特殊表现即HELLP综合征(溶血、肝功能指标升高、血小板减少)。HELLP极少出现发热，这将有助于鉴别诊断。回顾文献，发现许多被诊断为TTP的患者很可能是先兆子痫或HELLP，对治疗无效但分娩后迅速缓解，反之，当分娩后TMA仍不能缓解时，应当修正之前先兆子痫的诊断。尽管目前的研究取得了进步，但对TMA还缺乏明确的诊断检验。对各种类型的妊娠相关性TMA的鉴别还是依靠病史、体格检查和常规实验室检查。依据不同的诊断，对TMA的处理也相应不同，因此妇产科医师和血液病医师必须区分不同的综合征以减少母婴死亡率(Weiner, 1987)并采取有效、合适、经济的措施保证及时顺产。由于TTP与VWF-CP的缺乏相关，因此通过对VWF-CP的检测可鉴别妊娠相关性TMA的诊断，给予不同处理。但是，VWF-CP在69个月会下降，这增加了鉴别困难(Mannucci et al, 2001)。妊娠相关性TMAs的不同诊断先兆子痫先兆子痫发生于4的孕妇，主要为初产妇或有新的性伴侣的经产妇。诊断的依据是在怀孕后半期出现新发的高血压和蛋白尿，症状会在产后消退。大多数孕妇会出现外周循环水肿。先兆子痫被认为与母体全身性炎症反应相关并由此引起(Redman et al, 1999)。母体内皮活化是这种炎症反应的一部分，尽管它在所有的妊娠中都会有出现，但在先兆子痫中更显著。研究推测存在来自胎盘的各种先兆子痫循环因子，包括脂质过氧化反应(Hubel, 1999)、血管内皮生长因子(VEGF) (Hayman et al, 1999)、神经激肽B (Page et al,2000)、活化因子A(Muttukrishna et al, 1997) 或者融合表面的凋亡小体(Redman & Sargent,2000)。内皮细胞活化(ECA)的一个表现为内皮表面从抗血栓表型变为血栓形成前表型(Hunt & Jurd,1998)。发生血栓形成前的证据为PAI-1水平的增高，还包括C蛋白和抗凝血酶的减少。凝血活化表现为凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)和D-二聚体的增高。同时血小板发生活化，常出现血小板减少症。在没有出现胎盘剥离时，很少出现DIC的并发症。先兆子痫中出现的抗凝血酶水平的降低并不出现在TTP中 (Sagripanti et al, 1996)，因此也许有一定的诊断意义。HELLP出现溶血、肝功能增高和血小板减少时可诊断为HELLP。但目前还没有制定诊断标准。HELLP发生在10%严重先兆子痫患者中，严重的血小板减少和肝功能异常还可出现于没有出现明显高血压或蛋白尿的情况下。产后可出现恶化(Martinet al, 1990)，妊娠后复发的几率约为3(Sibai et al, 1995)。HELLP可出现在生产后，尤其是分娩48小时内，有报道最迟可发生在分娩6天后(Schwartz & Brenner,1985)。一般表现症状包括恶心、不适、上腹或右上腹痛和水肿(Sibai & Ramadan, 1993)。在一组大病例研究中发现，HELLP常合并 DIC (21%)、胎盘剥离(16%)、 急性肾损伤 (8%)和肺水肿 (6%) (Sibai et al, 1993)。转氨酶会出现轻度升高，但没有出现剥离和DIC时，很少会发生肾功能衰竭和肝功能衰竭，这将有助于区分HELLP和HUS、急性妊娠脂肪肝。TTP尽管在一些报道中认为1025%的TTP发作由妊娠诱发(Rose & Eldor, 1987)，但在妊娠中还是极少出现TTP。正如前面所述，有许多病例是被误诊的。是由妊娠导致TTP，还是两者都同时好发于3050岁的妇女，争论还在继续。在妊娠后期容易复发，提示妊娠是一个诱发因素(Rose & Eldor, 1987)。Weiner (1987)报道妊娠中出现症状的半数以上患者发生在孕后第24周或之前。当TTP在孕期的69个月或产后出现时，其诊断变得困难。在缺乏治疗时，TTP往往是致命的，分娩对母体也不会有作用，因此对TTP和其他妊娠相关性TMA的鉴别十分重要。产后HUS1968年报道的一例产后HUS (Robson et al,1968; Wagoner et al, 1968)与产前肾衰竭或由于产科急诊引起的产后48小时内肾灌注量减少所致的肾衰竭不同。它表现为怀孕和分娩均顺利，之后出现典型的亚急性少尿性肾衰和TMA。一般而言，初产妇受影响最大。在一组病例中，所有的患者发作的时间都在产后10周内，平均时间为26天(Weiner, 1987)。极个别病例由于VTEC感染在孕期出现(Martinez-Roman et al, 1996)，表现为伴有微血管性溶血性贫血的急性肾衰。产后HUS较之单纯性先兆子痫和慢性高血压，与HELLP相关性更大(Kahra et al, 1998)。抗磷脂综合征(APS) 和系统性红斑狼疮(SLE)文献中报道许