胡桂生教授讲血液病造血干细胞移植的并发症及处理办法有哪些.doc

胡桂生教授讲血液病：造血干细胞移植的并发症及处理办法有哪些？（1）移植后早期发生的出血性膀胱炎与移植预处理中应用大量化学药物，尤其是与环磷酰胺有关。临床表现为为尿急、尿频、尿痛及血尿。预防措施有输入环磷酰胺时要大量饮水，每天饮水3000ml以上，促进排尿。（2）间质性肺炎：其病原以巨细胞病毒占首位，也可见于其他病原微生物以及免疫性损伤所致。临床表现为气短、干咳，体温升高，逐步发展为进行性呼吸困难、发绀，血氧饱和度及血氧分压降低。注意事项：出洁净室后，室内定时通风，保持空气新鲜，早晚进行紫外线照射房间1小时，适当进行呼吸功能锻炼，限制探视人员，外出时根据天气变化适当增减衣物，戴口罩。如果有咳嗽、吐痰等呼吸道症状及时告知医护人员，及早采取治疗措施。常规抽血检查巨细胞病毒，若出现阳性，无论有无症状，都应坚持治疗。药物预防可用大蒜素、阿昔洛韦、更昔洛韦及丙种球蛋白等。（3）移植物抗宿主病（GVHD）：是由于供受体之间组织相容性复合物抗原不同，植入的免疫活性细胞（主要是T细胞）被受体抗原致敏而增殖分化，直接或间接地攻击受体细胞所致，是异基因造血干细胞移植的主要并发症之一。分为急性和慢性，100天以内发病的为急性GVHD，100天以后发病为慢性GVHD。临床表现：皮肤斑后疹，有程度不一的瘙痒，多发生于手掌、足底、耳后、面部、颈部、躯干、四肢。口腔颊黏膜、口唇、腭部可有黏膜白斑、溃疡，可引起口腔疼痛，造成进食困难。眼部可出现角膜、结膜炎、眼干、异物摩擦感。肝脏表现为肝功能异常。肠道表现为腹痛、腹泻、墨绿色水样便、恶心、呕吐、食欲缺乏等。预防：a.保持皮肤清洁，洁净室内每天用1：2000氯已定，洁净室外用温水进行全身擦浴。b.穿着清洁柔软的内衣，避免擦破皮肤，注意观察皮疹颜色、出现的时间、面积；皮肤痒时勿用手抓破皮肤、保持床单清洁，勤换内衣。c.每日按时用口泰及碳酸氢钠漱口，将漱口液在口腔内含漱12分钟，起到口腔清洁的作用。注意观察口腔黏膜有无渗血、溃疡、疼痛、口唇干燥；出现口腔移植物抗宿主病时，应避免食用辛辣刺激、带刺、过热的食物；可采取紫外线治疗仪照射患处510秒。d.按时用氯霉素及利福平眼药水交替点眼，眼干时也可用人工泪滴眼。出现角膜炎时，嘱患者卧床休息，禁止看书、电视、电脑、畏光、流泪给予眼罩遮盖，将光线调暗。e.观察大便性状，腹泻次数及腹痛性质；准确记录腹泻次数、量、颜色；每次便后用碘伏水冲洗肛周，保持肛周清洁。f.加强饮食管理，出现移植物抗宿主病，对所进食物进行微波炉消毒，并根据病情轻重给予流质或禁食；准确记录出入量。为什么会发生移植物抗宿主病？发生移植物抗宿主病（GVHD）有3个条件：移植物必须含有免疫活性细胞；供受者之间存在组织相容性抗原差异；受者不排斥移植细胞。业已证明，急性移植物抗宿主病由来自供者的同种反应性细胞毒T细胞和分泌细胞因子的辅助T细胞引起。供者T细胞能识别宿主主要相容性复合体（MHC）差异并引起移植物抗宿主病。新近证明，非HLA基因遗传控制的次要组织相容性差异也可引起移植物抗宿主病反应，这种反应可经细胞因子连锁放大。（1）由于预处理方案毒性、感染等引起细胞因子释放，如白细胞介素（IL-1）、肿瘤坏因子（TNF-）、白细胞介素-6（IL-6）、自然杀伤细胞刺激因子（NKSF）等，它们可以使HLA抗原在靶组织上表达增加。（2）在宿主体内，成熟的供者T细胞识别组织相容性抗原并被激活，然后活化的供者T细胞增殖，表达白细胞介素-2受体（IL-2R），分泌IL-2。（3）IL-2激活供者骨髓中新植活的单个核细胞分泌更多的炎性细胞因子如IL-1、TNF-、干扰素-（INF-），由此引起的炎症反应又导致更多的细胞因子释放，从而使局部器官损伤严重。可见，移植物抗宿主病是内源性细胞细胞因子大量释放引起的过度的组织反应。移植物抗宿主病如何分型及分级？移植物抗宿主病（GVHD）的临床诊断主要依据发生时间和受累靶器官的症状和程度而定，通常并不困难。临床上依据发病时间将发生在移植后100天内的GVHD称为急性GVHD，100天后称为慢性GVHD。GVHD的发生率受供者HLA相配程度、移植物中T细胞数量、患者年龄及预防性措施的影响，从10%到80%。涉及的靶器官主要包括免疫系统、皮肤、肝脏和消化道。因各靶器官受累的程度不同，病情轻重呈多样化。急性GVHD分级标准主要依据靶器官受累的临床表现，包括皮肤、肠道和肝脏。这种分级对疾病预后有重要意义。轻度GVHD（或级）几乎无死亡，但随着GVHD的严重程度增加，患者的生存率降低。级急性GVHD病死率几乎达100%。如何预防移植物抗宿主病？（1）供者方面：GVHD的发生及严重程度不仅与HLA密切相关，而且与性别、KIR基因多态性、次要组织相容性抗原、调节性T细胞亚群（CD4/CD25/FoxP3）以及一些细胞因子的多态性有关。因此，选择供者的时候，不但要考虑HLA的相合程度，还应考虑上述相关因素，综合分析判断，以便找到最佳供者。移植前供者接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员不仅可明显增加骨髓中CD34+细胞数量，而且还可通过改变采集物中T淋巴细胞亚群比例及功能（CD4/CD8比值下降，Th2型细胞因子应答），降低GVHD发生率。（2）受者方面：多种免疫抑制剂联合应用，如环孢素A、他克莫司（Fk506）、吗替麦考酚酯（骁悉）、甲氨蝶呤（MTX）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）以及抗CD25单克隆抗体在移植过程中不同阶段的组合，可有效预防急性和慢性GVHD的发生。此外，第三方细胞的辅助回输，即移植前12小时脐带血辅助回输可明显降低急性GVHD的发生率，且不增加复发的机会。如何治疗移植物抗宿主病？（1）急性GVHD治疗：目前，急性GVHD的一线治疗药物仍是甲泼尼龙，2 mg/(kgd)，应用35天评估，如果无效需考虑二线治疗。用于二线治疗的药物包括单克隆抗体（抗CD25、抗CD3、抗CD52）、ATG、MTX、TNF-阻滞剂，中和活化的T细胞等。抗CD25单克隆抗体是IL-2受体阻滞剂，中和活化的T细胞，打破GVHD反应链，使下游免疫细胞不能活化，对难治性GVHD有效率为50%70%，是目前治疗激素耐药GVHD的主要药物。ATG是用人的胸腺或T细胞株免疫动物所获得的多克隆抗体，治疗急性GVHD的总有效率为20%50%，主要用于抗CD25单克隆抗体无效者。有报道认为，MTX用于难治性急性GVHD总有效率可达94.7%。TNF-阻滞剂及间充质干细胞治疗急性GVHD正在临床研究中。（2）慢性GVHD治疗：治疗慢性GVHD的一线药物是环孢素A和糖皮质激素。如经系统一线治疗2个月，病情维持原状态或治疗1个月后病情进展，可诊断为难治性慢性GVHD，应考虑二线治疗。二线治疗包括骁悉、FK506、硫唑嘌呤、沙利度胺、青霉胺、