陈克能--食管癌治疗的若干问题.doc

食管癌治疗的若干问题北京大学临床肿瘤学院胸一科 陈克能1诊断的问题早期食管癌（EC）疗效较好，但诊断较进展期癌困难。有效的诊断方法是Lugol氏碘活体染色、导向活检，病理证实碘染后早癌的发现率明显增加1。 UICC的TNM分期系统是较常用的分期方法，是诊断最重要的部分，也是制定治疗方案及判断预后的依据。常用的分期手段有造影、内镜、超声及腔内超声（EUS）、核素扫描、CT、MRI。近期正电子发射断层显像技术（PET）和电视胸腔镜技术（VATS）也被引入TNM分期系统。此外，分子生物学的研究进展在分期中的意义也正在引起人们的关注2-4。2治疗的问题2.1外科治疗 外科仍是EC现有治疗手段中最好和首选的方法，其历史大致有3个阶段，1877-1912年只切除不重建；1913-1938年切除与重建分期进行；1938年至今切除重建同期进行。其疗效与实施手术的时期及地域有关：疗效随手术技术的提高而提高；我国及日本的疗效好于西方国家。我国切除率为85%-96%，总手术死亡率为2%-4%，总5ySR为25%-40%，并发症为10%左右，其中颈部吻合口瘘的发生率为1.8%，几无死亡，胸内吻合口瘘的治愈率在80%以上，属世界领先水平5-11。欧洲较大肿瘤中心的疗效较前有明显提高。须指出的是不同术者报道的结果很难比较，既便是随机分组试验，其结果也随医生、医院及时期不同而有巨大差异。手术不但是一个量的概念且是一个技术范畴，化疗剂量、放疗方式可以划一，而手术技术则永远不可能完全一样，一组特定结果不一定具有普遍意义，这是涉及手术在内的研究中存在的重要障碍5-12。2.1.1术式与效果 目前对手术切除范围的认识有两种趋势，其一认为手术应尽可能局限，其二则主张尽可能广泛。主张广泛者认为多数EC在他们手上是可以治愈的。而主张局限者则认为大多数EC是不可治愈的。经裂孔和剖胸食管切除术是这两种观点的典型代表，历来存在争论。肿瘤部位及术式同样影响手术结果，淋巴清扫仍是长期争论的问题。近期英美食管腺癌（EADC）增多，占EC的1/2，使下段EC及贲门癌的比例上升，此类患者经裂孔食管切除+腹部淋巴结清扫后的存活率与上段EC经胸切除+上纵隔清扫的生存相似。非右侧剖胸时上中纵隔淋巴结不可能被彻底清扫。Skinner13认为经胸整块切除及肿瘤周围淋巴结、淋巴管清扫能改善生存。Kota14认为颈、胸、腹三野淋巴清扫有利于生存。但Orringer15,16认为经裂孔手术也可达到与剖胸手术一样的效果。我国多习惯于左侧剖胸，取得了满意的效果，但近年越来越多学者主张右剖胸食管广泛切除5-12。值得一提的是，在影响EC术后疗效的众多因素中机体免疫状况及输血对患者的影响已受到极大关注17-19。2.1.2特殊技术 Orringer15,16是主张经裂孔食管切除术的代表，并建议附加胸骨部分切开术及气管造口术治疗高位颈段EC。胸肌肌皮瓣颈部食管重建也是近年发展起来得手术技术之一。术前已作过胃切除者需考虑重建（如结肠代食管）及腹腔淋巴结清扫的方式。EC累及肺行食管-肺联合切除者手术死亡率17.9%，肿瘤完全切除者5ySR为21.2%，说明淋巴结广泛清扫及受累肺组织的一并切除是此类患者的良好选择20,21。对EC复发的规律及其诊治也有进一步的认识，国内学者多主张积极再手术，效果满意21-232.1.3食管切除、替代与重建策略的若干思考 理论上，食管切除重建的过程是容易的，但就技术而言，食管切除重建术依然系一具有挑战性的手术，其并发症率和死亡率在世界范围内仍居高不下。究其原因包括：解剖的特殊性；疾病造成的营养不良等。无论入路如何（经左胸、经右胸腹部左（右）颈、经右胸腹部、经膈肌裂孔），EC手术的关键有二，其一为切除的根治性，其二为切除后的重建。前者要求符合肿瘤原则，是EC综合治疗的重要组成部分，关系着患者的远期生存。而后者则与手术的安全性及术后生活质量密切相关。虽然外科医师在食管切除路径和重建方式上都有自己的喜好，但大多数医师认为健康的胃是理想的食管替代管道。理由包括：胃具有丰富的血运；随意上提的高度；仅作单一吻合口就可以完成消化道的重建等。但胃代食管后可出现种种临床症候，影响术后生活质量，值得注意。作者认为“管状胃”可明显减少或减轻这些临床症候，改善患者术后生活质量。管状胃的优点包括：（1）可使吻合口的高度更随意，颈部吻合在外科学上更安全。也在肿瘤学上获得了更长切缘，10厘米的切缘距离是比较理想的。Tam发现切缘长度5cm者复发率为20%，切缘长度10cm者无复发病例。Wong认为EC平均长6.3厘米，即使行次全切除，中下段EC方能获得10厘米安全切缘。对于食管胸中上段肿瘤而言，颈部吻合更能获得理想的近端切缘。（2）吻合口并发症更低：食管胃吻合口并发症高于其他胃肠吻合的可能原因包括：胃的去血管化、高位缺血、胸腔负压、食管无浆膜、食管的低抗酸性特性及胃酸的作用。吻合口瘘死亡率高，为20%44%，我国较低。吻合口瘘使患者的ICU时间、留院时间和恢复过程延长。颈部吻合口瘘的发生率通常比胸内吻合口瘘的几率高，而死亡率却远低于胸内吻合口瘘。吻合口狭窄在颈部出现几率高于胸内吻合。主要原因可能有：吻合口张力增加、长胃管的血液灌注减低、狭小的颈部结构内肿胀的组织引起静脉回流淤滞、吻合口周围感染或隐匿性吻合口瘘等。一旦出现通常采用扩张器扩张，有时甚至需要重复扩张。（3）降低胃食管反流的发生率：重建时切除贲门区可导致术后胃食管返流的发生。临床上表现为反胃、烧灼、恶心、呕吐、胸痛、甚至造成吸入性肺炎，长期反酸可使吻合口粘膜损伤、瘢痕狭窄，终致再次出现吞咽困难。胃食管反流的可能原因有：低位吻合时尚有部分胃仍位于具有正压的腹腔、胸腹腔间的压力差有助于反流的发生，保留了更多的泌酸面积和较大容积的胃所致的胃潴留。学者们在吻合口的设计上加作了各种不同的抗反流操作。1992年Okada用自己设计了抗反流术式，证实效果良好；刘锟首创的“隧道式”吻合术经24小时腔内pH值测定, 也证明具有很好的抗反流作用；然而目前尚无一种抗反流手术被广泛接受。这些手术设计都需要较多的食管与胃组织残留，有悖于恶性肿瘤的根治原则。作者对“管状胃”的通常制作方法（见图1，图2）为，于幽门水平附近切断胃右动静脉及所属小网膜所有组织，以该点作为“管状胃”裁制的终点，以胃底最高点近小弯侧1cm2cm处作为起点，以直线切割缝合器切除至少1/3的胃组织，仅保留胃大弯部制成“管状胃”，外径约3.5cm左右，这样的“管状胃”具有：（1）解剖上与生理食管更相似，符合生理要求，基本不干扰心肺功能，仅充当食物通道。（2）可获得更长的替代长度，杜绝了偶遇的胃长度不够的个案。也保证了足够的切缘、降低了吻合口的张力、降低了吻合口的并发症。（3）切除了多余的小弯和所有的小网膜组织，这使胃网膜右动脉更集中的供应裁剪后的胃管。（4）最大限度的切除了胃的泌酸面积。这样客观上减少了引起反流性食管炎的物质基础、切除部分胃窦减少了胃泌素的分泌、降低了应激性溃疡的发生率、减轻了患者术后以反流为主的消化道症状、减少了消化液反流引起的呼吸道症状。（5）由于胃体积缩小，利于胃内容物的排空，减少了排空障碍的发生。综上，“管状胃”因具有以泌酸面积减小和延长胃管长度为特点的优势保证了肿瘤根治性，也从不同角度提高了手术安全性，改善了生活质量，值得借鉴。当然，这些临床优点尚需实验研究数据从理论上加以证实。2.1.4 胸腔镜外科 胸腔镜已广泛用于胸外科，尤其是良性疾病和活检。但此技术用于EC仍是试验阶段。作者与高发区安阳肿瘤医院师晓天等对40例患者在胸腔镜下行食管部分切除术，胸腔部分耗时120-150min。胸腔操作完成后立即行颈部切口及剖腹术，完成消化道重建。无死亡，较之剖胸手术耗时较长、操作较困难。术后恢复好，症状少，远期疗效尚不得而知（未发表）。2.1.5内镜下切除 由于内镜技术的进展，早期EC的发现越来越多，其中部分患者可用较经济便宜的局部微创手术治愈，1988年诞生了内镜下食管粘膜切除术1。目前认为内镜下切除的适应症为粘膜内病变。2.1.6光动力治疗与Nd：YAG激光治疗 光动力治疗(PDT)是以光敏剂对细胞损伤为基础的一种治疗方法，不但用于晚期EC的姑息而且用于早期EC的根治24。此法的缺点是皮肤光敏反应，且存在穿孔或狭窄的可能性，使治疗范围及深度大受限制25。用腔内Nd：YAG激光直接击碎癌组织是EC姑息治疗的手段之一。由于费用及相关死亡率均低于外科治疗，认为可延长患者生存，改善生活质量25。2.1.7 腔内支架 是改善吞咽困难的又一姑息方法。其疗效是否优于其它姑息手段，尚需随机分组的进一步研究。2.2 放射治疗2.2.1外照射 单一手术或单一放疗是EC的传统治疗。虽然放疗的历史几乎与手术相同，但因大部分学者认为根治性手术的疗效明显好于根治性放疗，故因道义的原因至今无法行根治性放疗与广泛切除的随机分组临床试验，更无单一照射治疗表浅癌的大宗报道。因此，目前公认的观点是只要患者能够也愿意冒手术危险就应选择手术治疗。2.2.2腔内短距离照射 有作者认为此法不但是姑息手段而且也是早癌的根治手段26。2.3化疗 70年代以烷化剂为主的化疗没有延长生存，且因严重毒副作用甚至缩短患者生存。80年代以顺铂为主的联合化疗，平均反应率（RR）为15%-76.2%。90年代新一代化疗药紫杉醇（paclitaxel，PTL），紫杉特尔（docetaxel，DTL），2-2氟脱氧胞嘧啶核苷（gemcitabine，GTB），半合成喜树硷（irinotecan，），去甲长春花碱（navelbine，NVB）显示了比铂类更高的RR。Ajani27认为顺铂+5-FU是目前疗效最好也最能为患者耐受的方案。尚不清楚单一化疗能否改善EC的生存。2.4综合治疗 多数学者认为对EC应行多方法多学科的综合治疗，但何种方案真的有效应行随机分组的比较研究。2.4.1放疗+手术 70年代已开展术前放疗，但是否改善生存一直存在争议。有人将364例患者分为：一组术前放疗30Gy+术后放疗50Gy，另一组只术后放疗50Gy，发现未术前放疗者生存好于有术前放疗者28。有作者29认为术后放疗只对无LNM者有防止复发的作用，有作者30认为只对有纵隔残留癌的患者（52.5Gy）可防止复发。因而认为尽管术后放疗能控制局部残留癌，但不能防止淋巴结转移。Nygaard31认为术前放疗能改善生存，但DeMeester32持反对意见。我国资料表明，术前放疗肯定能增加手术切除率，但对是否增加术后生存仍存争议。2.4.2化疗+手术 由于有症状的EC已是全身性疾病，希望化疗+手术能有益于此类患者。因此时全身情况好能顺利执行治疗方案，且可于术后评价疗效。PDD是最常用者，RR为17%-55%，化疗后切除率38%-100%，手术死亡率0-45%，中位生存17-24mo。Roth33随机将EC分为术前/术后化疗组（PDD+长春花碱+博莱霉素）与单一手术组。化疗毒性在可接受范围，切除率及生存率2组无差别，仅术前化疗组的总生存有所改善。Carey34报道腺癌及鳞癌的化疗，均用PDD+5-FU，术前化疗的RR40%，切除率37%。全组患者中位生存18.5月,切除组中位生存23.8mo。鳞癌RR66%，切除率81%，全组中位生存21.9月，5ySR为31%，切除组5ySR为39%。虽然，这些结果表明对化疗完全反应并成功切除者的生存较好，但仍不能确定辅助化疗能否延长生存。总之，多数学者认为单一手术与单一放疗仍是EC的标准疗法，术前/术后化疗的意义目前仍处于临床试验阶段尚无标准方案。作者自2005年5月始，对17例局部进展期EC进行了术前化疗，化疗方案为Taxol加PDD，RR为82.4%，切除率100。其中1例出现严重并发症ARDS，经抢救治愈。体会：（1）多数患者能耐受；（2）病变呈向心性缩小极为明显（见图3，图4），切除难度下降（切除率提高？），因此切除较彻底（提高疗效？）；（3）是否真正提高远期疗效尚不得而知，需行大样本随机分组对照研究比较单一手术组与术前化疗组最终疗效；（4）虽然并发症率与单一手术相比无明显增多，但术后恢复普遍较慢。2.4.3化疗+放疗 也是临床研究的根治方式之一。Herskovic35比较了单一放疗与放疗+PDD和5-Fu化疗，认为联合组在控制局部病变、远转移及生存方面优于单一放疗组，但综合组有44%发生了严重的甚至危及生命的毒副作用。中位生存达12mo，24mo者分别为33%，10%。但尚需要进一步随机分组的对照研究。2.4.4放疗+化疗+手术 由于传统放疗及现行化疗方案对外科的辅助效果不够理想，因而开始了化放疗辅助手术的研究，美国SWO的方案：PDD75mg/m2/d，d1，d29 +5-Fu24小时连续给药d1-4，d29-32，放疗3000cGyd1-19。总切除率49%，死亡率11%，中位生存12月，2ys为28%。但肿瘤分期、单一手术组生存、及组织学结果均不太详细36。另一组相似研究的3ys为8%，包括4例T1N0M0（I）35例T2N0M0（）和T3N0M0（），就分期看生存无明显改善37。有作者用术前5-FU，博莱霉素+放疗，并将肿瘤分期与局部控制作相关研究，认为肿瘤分期与生存关系密切，I、期5ySR为18%38。Orringer39术前21天对43例EC（腺癌21例，鳞癌22例）PDD+长春花碱+5-FU并予以4500cGy的放疗后，行经裂孔食管切除术，累计3ys为46%。由于此组好于他的历史单一手术者，故认为联合治疗可改善EC的生存。1993年他们报告了术前化放疗的最终结果。腺癌、鳞癌5年生存率分别为34%、31%39,40。总之，EC的外科技术已得到很好的发展。但须注意的是虽被广泛的切除，仍有大量患者不能治愈，更有效的化疗药及更好的综合治疗方案仍然需要继续探讨。治疗策略的制定需对肿瘤的范围及恶性程度加以认识，更需要对EC分子生物学及生化基础的进一步认识。参考文献1. 王国清.食管癌诊断治疗的历程和展望。中华消化内镜杂志，1999，16：1972. 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