高密度脂蛋白与心血管疾病预防的前生今世.doc

高密度脂蛋白与心血管疾病预防的前生今世最近 The Lancet 杂志开辟专栏对 HDL（HDL-C）与心血管疾病相关性的起源、进展及前景进行了详细阐述。以下为文章概述，与读者分享。前言高密度脂蛋白（HDL）含有的胆固醇（HDL-C）与冠心病风险呈反比，是预测心血管疾病风险的关键因素。尽管 HDL 具有预防动脉粥样硬化作用，但是研究者尚不了解 HDL 与动脉粥样硬化的因果关系。而人类遗传学及相关临床试验的失败经历加剧了人们的疑惑。尽管如此，诸如胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂等升高 HDL-C 浓度的药物已经进入了后期临床开发阶段，而包括胆固醇逆转运等促 HDL 功能的治疗方案也进入了早期临床研究阶段。起源20 世纪 60 年代，研究者通过超速离心法第一次分离出 HDL，并对描述了其性质。后来人们成功的在大样本患者或大型流行病学研究中测量 HDL（HDL-C）胆固醇含量从而分析 HDL-C 与冠心病相关性，这很大程度归功于含 apoB 脂蛋白沉淀技术方面的进步。弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）是第一个给出 HDL-C 与冠心病关系令人信服证据的临床试验。这些观察性研究数据成为了著名 “好胆固醇 HDL”理论的基石，并促使临床治疗开始关注 HDL，倾向于升 HDL-C 治疗。HDL 动脉粥样硬化保护作用最早于 20 世纪 80 年代至 90 年代由一系列动物实验数据得出。这些临床前数据与流行病学数据一致，强化了 HDL 心血管保护假说，使 HDL 成为动脉粥样硬化治疗新方案的明星靶点。与此同时，人们在血浆 HDL-C 浓度分子及生理调控机制方面有重大突破。全球实验室通力合作得出了一个全面但可能尚不完整的 HDL 代谢途径。1.HDL 合成及成熟步骤如下：（1）HDL 起源于肝脏及小肠，两者可合成分泌 apoA-。 apoA-经过短暂的脂质结合蛋白阶段，继而与胆固醇磷脂转运体 ABCA1（ATP 结合盒 A1）结合，后获取脂质形成幼稚 HDL，其中 ABCA1 主要由干细胞及肠细胞分泌。（2）HDL 进一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂质及载脂蛋白，正是这一环节使 HDL 与甘油三酯呈负相关。（3）卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）作用于 HDL 的胆固醇，生成胆固醇酯，胆固醇酯是成熟 HDL 颗粒的核心成分。2. 两条主要的 HDL 胆固醇酯代谢通路，及一个次要通路，如下：（1）由肝脏组织或生成类固醇组织经 HDL 清道夫受体 B1（SR-B）直接摄取。SR-B具有选择性，胆固醇酯代谢后，apoA-解离、循环再利用。（2）经血浆 CETP 运送至含 apoB 脂蛋白。CETP 不仅剥离 HDL 颗粒胆固醇酯成分，也促使 HDL 富含甘油三酸脂。经 CETP 处理后 HDL 易受肝脂肪酶和内皮脂肪酶的脂肪分解修饰，进而形成较小 HDL 颗粒，易于快速分解代谢。（3）次要通路位于肾脏，少量 apoA-在脂质结合蛋白阶段后经滤过作用入肾，并最终由近端小管细胞分解。可以看出，HDL 代谢分解是一个庞大的网络系统，因此，血浆 HDL-C 浓度是众多步骤的共同作用结果，不应将其视为反向胆固醇转运的衡量指标。部分医学及环境因素可影响体 HDL 代谢，如肥胖、2 型糖尿病、炎症及吸烟等可降低 HDL-C 浓度，而雌激素、甲状腺激素、运动锻炼及酒精摄入可升高 HDL-C。衍生虽然 HDL 假说受到了一定的挑战，但是其作为心血管疾病预测因素价值不可撼动，这也是本文要强调的一点。全球不同类型、数量众多的研究一致证明 HDL-C 是心血管事件独立预测因素，且预测效能较强。在确诊心血管疾病患者的二级预防方面，研究者也提供强有力的证据证明 HDL-C 心血管事件预测作用。但是在他汀时代，接受他汀治疗患者的 HDL-C 与心血管事件的关系不甚清楚，且各研究结论出入较大。但是 HDL-C 在心血管风险模型中保持不变的中心地位说明 HDL-C 作为独立心血管预测因素仍起到一定的作用。无论是 AHA/ACC 指南，还是欧洲指南都在其风险模型中肯定了 HDL-C 的风险预测重要地位。有 关 HDL-C 相关分析物的其他检测方式也引发了人们的研究兴趣，而这些因素的预测能力能否超过 HDL-C 始终是研究热点。例如，许多研究比较了血浆 apoA-、HDL 亚组分 HDL2、HDL3、HDL 颗粒数量（HDL-P）等因素与 HDL-C 在心血管预测方面的效果。纷争HDL 假说面对两大挑战来自人类基因研究的数据及随机对照试验结果。1. 人类基因研究在人类基因研究方面，研究者研究了诸多造成血浆 HDL-C 降低的遗传病，包括 apoA-、ABCA1 及 LCAT 等基因遗传病。研究者发现上述疾病虽然造成了患者 HDL-C 水平降低，但是 HDL-C 减少与早发冠心病之间的相关性不明，更有研究者指出一些遗传病患者 HDL-C 降低，但是这并不会加剧患者的动脉粥样硬化风险。另一方面，近期对一些罕见突变的研究发现，虽然这些突变升高了患者 HDL-C 及 apoA-浓度，但是这些变化似乎与冠心病保护作用无相关性。2. 失败的临床试验一些升 HDL 药物的临床试验显示，药物并不能减少心血管事件。虽然这些研究各有缺陷，但是汇总分析的结果指出，HDL-C 浓度本身未必能降低心血管疾病风险率。在“前他汀”时代研究者证明了烟酸类药物可以升高 HDL-C 浓度，显著降低患者胆固醇水平，但是在近期开展的 AIM-HIGH 及 HPS2-THRIVE 研究中，研究者在他汀背景下加用烟酸，结果显示烟酸并不能减少患者心血管事件。有关 HDL 假说的质疑更多来自于 CETP 抑制剂的临床经验。托彻普是第一个进入 3 期临床试验（ILLUMINATE 研究）的 CETP 抑制剂，但是因为托彻普组患者过高的冠心病发病率及死亡率，该研究被迫过早收场。研究者指出托彻普对血压及激素生成等环节具有脱靶效应，这或可解释服用托彻普后，患者虽然在 HDL-C 有所升高，但总体预后较差。更为糟糕还在后面，达塞曲匹 3 期临床试验 dal-OUTCOMES 研究依然显示 CETP 抑制剂不能带来治疗收益。基于上述临床试验数据，研究者现在更倾向于即使 CETP 抑制剂可以减少心血管事件，其机制或是降低 LDL-C 水平，而不是升高 HDL-C。变革基 于以上研究结果及各方意见，研究者开始重组原有的 HDL 假说，并获得了一个不同以往且更为精妙的理论HDL 功能假说。新学说指出，HDL 功能与动脉粥样硬化保护作用存在因果关系，而不是已往认为的 HDL 本身，另一方面，HDL 功能不能通过 HDL-C 浓度水平评估。作为 HDL 功能的一个重要方面，HDL 的促细胞胆固醇外排能力最为著名，得到的研究较多，简称 HDL 胆固醇外排。研究者发现调整 HDL-C 浓度后，HDL 胆固醇外排与冠心病呈显著负相关，但仍需大型研究证实 HDL 胆固醇外排的预测作用。此外，巨噬细胞胆固醇逆向运输，HDL 与 apoA-的抗炎、抗氧化等都是近几年 HDL 功能假说的研究方向，研究者试图证明这些因素与冠心病呈负相关，而且是独立于 HDL-C 之外的预测因素。未来本文作者认为现在还不能假设升高 HDL-C 可以降低心血管事件风险，也不能说 HDL-C 降低会升高心血管事件风险。但不是所有升 HDL-C 治疗方案都注定要失败，方案的成败取决于升高 HDL 的机制、对 HDL 功能的作用以及对其他脂蛋白的影响。一个最明显的例子就是上述提及的 CETP 抑制剂“滑铁卢事件”，但是研究者发现 CETP 抑制剂降低了患者 LDL-C 及 Lp（a）水平，而且下一步试验研究者应着眼于证实 CETP 抑制剂改善 HDL 功能的作用。1. 部分研究者将研究中心由升高 HDL-C 转为探索逆向胆固醇转运通路，例如，输注含 apoA-的重组 HDL 颗粒或脂质结合型 HDL 颗粒在临床上已经取得了进展。理论上，上调巨噬细胞外流通路具有动脉粥样硬化保护作用，例如肝脏受体可在转录水平提高 ABCA1 及 ABGA1 水平，研究证实肝脏受体激动剂可促进巨噬细胞逆向胆固醇转运，而且在动脉模型上抑制动脉粥样硬化。但肝脏受体副作用为加重肝脂肪负荷。2. 另一个治疗方式为拮抗 miRNA-33。miRNA-33 可以靶向作用于 ABCA1 及 ABGA1，并降低其表达水平。研究者发现在小鼠模型上拮抗 miRNA-33 可升高逆向胆固醇