维莫德吉的合成.doc

维莫德吉合成方案综述 维莫德吉英文名是Vismodegib，代号GDC-0449。 维莫德吉的中心结构是个酰胺，将酰胺键拆分，带羰基的部分是氯代甲磺酰苯基羧酸，带氨基的部分是氯代氨基吡啶基苯。大部分的文献都是以合成酰胺键为中心的，不同的部分是氯代氨基吡啶基苯的合成方法。 1 文献US7888364/CN101072755：它是通过将2-溴吡啶格式试剂化，生成吡啶-2-溴化锌，再与氯代硝酸代碘化苯反应制备而成。 2 文献 CN102731373：它是将 2-溴化吡啶与硼酸频那醇化的氨基被保护的氯代氨基碘化苯反应制备而成。另外，带羧酸部分的化合物它使用酰氯。 3 文献Chinese Journal of New Drugs 2013 22(17): 它也用硼酸频那醇，但不同的是氨基部分从硝酸还原。 4 文献中国药物化学杂志2012 22(3)：它用吡啶-2-碘化锌，也用硝酸，但不同的是使用氯代甲磺酰苯甲酰氯而不是羧酸。 5 文献东南大学化学化工学院曹萌：它将酰胺键合成先于上吡啶基。 先上吡啶基再成酰胺键可以避免副反应，所以排除方法5。 硝酸还原成氨基会有许多副反应，所以排除方法1、3 和4。 所以选用方法2 最好。 维莫德吉优选合成方案 8:88/Drug/Details/?id=4931 一、维莫德吉基本信息： 中文名 维莫德吉 英文名 Vismodegib 分子式 C19H14Cl2N2O3S 分子结构式 化学名 2-chloro-N-4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl-4-methanesulfonylbenzamide 分子量 平均: 421.297 单同位素重量(Monoisotopic): 420.010218428 CAS 号 879085-55-9 ATC 分类 L01X 其它抗肿瘤药 药物类型 小分子 阶段 批准(approved) 商品名 Erivedge 同义名 GDC-0449 基本介绍 维莫德吉抑制刺猬蛋白信号通路并能治疗成人基底细胞癌。FDA 于2012 年一月30 日批准。 维莫德吉理化性质： 形态：固体 实验性质： 水溶解度：0.1g/mL 并且是pH 依赖的 logP：2.7 pKa：3.8 预测的性质： 水溶解度：1.73e-03 g/l logP：4.22 或3.93 logS：-5.4 pKa(最强酸)：10.27 pKa(最强碱)：3.7 生理电荷：0 氢键接受数：4 氢键供体数：1 极性表面面积：76.13 可旋转键数：4 折射率：107.81 极化率：39.49 二、工艺概述： 根据文献综述，文献CN102731373 定为优选合成方案 以对氯苯甲酸VI 为原料，原料成本降低，发生碘代反应得到化合物VII；再在叠氮磷酸二苯酯作用下发生重排反应，得到化合物VIII；与偶联硼酸频那醇酯发生硼酸化反应得到化合物IX；与2-溴吡啶发生偶联反应得到化合物XI；脱去保护剂得到中间体化合物II；化合物II 在碱性条件发生酰胺化反应即可得到维莫德吉。反应与终产物提纯在一起共七步。 各步主料分子量： 步数 化 合 物 代码 化学名称 分子式 分子量 1 化合物VI 对氯苯甲酸 C2H5O2Cl 156.57 2 化合物VII 3-碘-4-氯苯甲酸 C7H4O2ClI 282.46 3 化合物VIII 4-氯-3-碘-苯基叔丁基氨基甲酸酯 C11H13ClINO2 353.5 4 化合物IX 5-Boc-氨基-2 氯苯基硼酸频那醇酯 C17H25ClNO4B 353.5 化合物X 2-溴吡啶 C5H4NBr 158 5 化合物XI 4-氯-3 吡啶-2-基-苯基叔丁基氨基甲酸酯 C16H17N2O2Cl 304.5 6 化合物II 4-氯-3-吡啶-2-基-氨基苯 C11H9N2Cl 204.5 化合物XII 2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰氯 C8H6Cl2O3S 253 7 化合物I 2- 氯-N-4- 氯-3-( 吡啶-2- 基) 苯基-4-甲基磺酰基苯甲酰胺 C19H14Cl2O3SN2 421 三、工艺详述 以起始物0.2mol，31.31g 计，预计产出产物约16.53g 粗品，9.00g 精制品。 第一步：碘代反应，化合物VII 的合成 主料：对氯苯甲酸VI C7H5O2Cl，分子量156.5 辅料：1 高碘酸钠NaIO4(分子量213.89)和2 碘化钾KI(分子量165.99) 配料比：主料：辅料1：辅料2=1.0eq:0.45eq:1.1eq 主料：溶剂=1:20 溶液：浓硫酸98% 反应温度：25-30 度或室温 反应时间：2 小时 后处理需要的溶液：碎冰，水，石油醚 产物形态：白色固体VII 预期收率：72.7% 需要的容器：2L 四口瓶带搅拌器和控温装置，5L 烧杯，抽滤漏斗几个，小烧杯几个，培养皿10cm几个，烘箱 中间体控制：TLC； 中间体结构确证：核磁共振氢谱 反应步骤： 1、 加主料并溶解： 在四口瓶中加入化合物VI31.31g(0.2mol,1.0eq)，以0.5L 浓硫酸溶解； 2、加辅料1 并溶解： 加入高碘酸钠18.82g(0.09mol,0.45eq)，待固体完全溶解； 3、加辅料2 并溶解： 室温下逐份慢慢加入碘化钾36.5g(0.22mol,1.1eq)； 4、反应： 反应液呈黑紫色，控制反应温度25-30 度，加毕主料、辅料和溶液，反应2 小时，TLC 检识，确定反应完全； 5、后处理： （1）将反应液慢慢倾入2 公斤碎冰中，搅拌，有大量固体析出； （2）过滤； （3）滤饼用水洗涤； （4）然后用石油醚洗涤； （5）烘干，预期得到化合物VII 约41.0g 6、结构确证：预期的第一步产物核磁共振氢谱： 1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） （ ppm ） ： 13.35 （ bs ，1H）,8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,2.0Hz,1H), 7.69(d,J=8.3Hz,1H) 替代的方案: 主料：对氯苯甲酸VI C7H5O2Cl，分子量156.5 辅料：1 高碘酸钠NaIO4(分子量213.89)和2 碘化钾KI(分子量165.99) 配料比：主料：辅料1：辅料2=1.0eq:0.25eq:0.75eq 主料：溶剂=1:20 溶液：浓硫酸98% 反应温度：25-30 度或室温 反应时间：2 小时 后处理需要的溶液：碎冰，水，石油醚 产物形态：白色固体VII 预期收率：70.9% 需要的容器：2L 四口瓶带搅拌器和控温装置，5L 烧杯，抽滤漏斗几个，小烧杯几个，培养皿10cm几个，烘箱 中间体控制：TLC； 中间体结构确证：核磁共振氢谱 反应步骤： 1、 加主料并溶解： 在四口瓶中加入化合物VI31.31g(0.2mol,1.0eq)，以0.5L 浓硫酸溶解； 2、加辅料1 并溶解： 加入高碘酸钠10.45g(0.049mol,0.25eq)，待固体完全溶解； 3、加辅料2 并溶解： 室温下逐份慢慢加入碘化钾24.88g(0.15mol,0.75eq)； 4、反应： 反应液呈黑紫色，控制反应温度25-30 度，加毕主料、辅料和溶液，反应2 小时，TLC 检识，确定反应完全； 5、后处理： （1）将反应液慢慢倾入1.8 公斤碎冰中，搅拌，有大量固体析出； （2）过滤； （3）滤饼用水洗涤； （4）然后用石油醚洗涤； （5）烘干，预期得到化合物VII 约40.0g 6、结构确证：预期的第一步产物核磁共振氢谱： 1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） （ ppm ） ： 13.35 （ bs ，1H）,8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,2.0Hz,1H), 7.69(d,J=8.3Hz,1H) 第二步：库尔提斯重排反应，得到化合物VIII（C11H13ClINO2 分子量353.58）的合成 主料：3-碘-4-苯甲酸VIIC7H4O2ClI，分子量282.46，来自第一步； 辅料1：DPPA(叠氮磷酸二苯酯)C12H10N3O3P 分子量275.20； 缚酸剂：三乙胺C6H15N 分子量101.19，密度0.726； 溶剂兼辅料2：叔丁醇C4H10O 分子量74 配料比：主料：辅料1：缚酸剂=1:1:1 主料：溶剂兼辅料=1:20 反应时间：约8 小时 反应温度：叔丁醇的沸点附近约82.4 度 反应注意：叔丁醇需无水，加入氢化钙过夜即可； 后处理需要的溶剂和试剂：乙酸乙酯，石油醚，饱和氯化钠食盐水，无水硫酸钠 产物形态：白色固体 预期收率：84% 需要的容器：2L 四口瓶带回流装置、搅拌器和温度控制，旋蒸装置，1L 分液漏斗，三口瓶，1L 单口瓶带回流装置，热过滤漏斗，抽滤漏斗，表面皿几个 中间体控制：TLC 中间体结构确证：核磁共振氢谱 反应步骤： 1、 加主料和溶剂： 在四口瓶中，加入来自第一步的化合物VII 33.13g(0.117mol,1.0eq)，0.5L 叔丁醇溶解； 2、 加辅料1： 加入DPPA32.28g(0.117mol,1.0eq) 3、 加缚酸剂： 加入三乙胺11.94g(0.117mol,1.0eq) 4、 反应 回流反应，TLC 检识，反应预期8 小时； 5、 后处理： （1） 浓缩反应液，得到油状物； （2） 油状物用乙酸乙酯溶解； （3） 溶解物用饱和盐酸水溶液洗涤； （4） 有几层用无水硫酸钠干燥几小时； （5） 过滤，浓缩，预期得到粗品固体； （6） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶； （7） 干燥，预期得到化合物VIII 白色固体34.7g。 6、 结构确证：预期的第二步产物核磁共振氢谱 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）（ppm）：9.58（bs,1H）,8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),1.47(s,9H) 替代的方案： 主料：3-碘-4-苯甲酸VIIC7H4O2ClI，分子量282.46，来自第一步； 辅料1：DPPA(叠氮磷酸二苯酯)C12H10N3O3P 分子量275.20； 缚酸剂：DIPEAN,N-二异丙基乙胺C8H19N 分子量129.24，密度0.782； 溶剂兼辅料2：叔丁醇C4H10O 分子量74，和甲苯（1:4） 配料比：主料：辅料1：缚酸剂=1:1.5:1.5 主料：溶剂兼辅料=1:20 反应时间：约7 小时 反应温度：混合溶剂的回流温度 反应注意：叔丁醇需无水，加入氢化钙过夜即可；甲苯需无水，加入钠和二苯甲酮回流，变蓝色即可 后处理需要的溶剂和试剂：乙酸乙酯，石油醚，饱和氯化钠食盐水，无水硫酸钠 产物形态：白色固体 预期收率：82.5% 需要的容器：2L 四口瓶带回流装置、搅拌器和温度控制，旋蒸装置，1L 分液漏斗，三口瓶，1L 单口瓶带回流装置，热过滤漏斗，抽滤漏斗，表面皿几个 中间体控制：TLC 中间体结构确证：核磁共振氢谱 反应步骤： 1、 加主料和溶剂： 在四口瓶中，加入来自第一步的化合物 VII 33.13g(0.117mol,1.0eq)，0.1L 叔丁醇和 0.4L甲苯溶解； 2、 加辅料1： 加入DPPA48.42g(0.1755mol,1.5eq) 3、 加缚酸剂： 加入DIPEA22.68g(0.1775mol,1.5eq) 4、 反应 回流反应，TLC 检识，反应预期7 小时； 5、 后处理： （1） 浓缩反应液，得到油状物； （2） 油状物用乙酸乙酯溶解； （3） 溶解物用饱和盐酸水溶液洗涤； （4） 有几层用无水硫酸钠干燥几小时； （5） 过滤，浓缩，预期得到粗品固体； （6） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶； （7） 干燥，预期得到化合物VIII 白色固体34.8g。 6、结构确证：预期的第二步产物核磁共振氢谱 1HNMR（400MHz，DMSO-d6）（ppm）：9.58（bs,1H）,8.12(s,1H),7.43(s,1H),7.42(s,1H),1.47(s,9H) 第三步：硼酸化偶联反应(铃木-宫浦反应)，得到化合物IX（C17H25ClNO4B,分子量353.6） /tag/pd+dppf+cl2.html 主料：化合物VIII（C11H13ClINO2 分子量353.5），来自第二步； 辅料：联硼酸频那醇酯C12H24B2O4 分子量253.94； 碱：醋酸钾CH3CO2K 分子量98.14； 催化剂：Pd(dppf)Cl2*1,1-双（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯(C17H14P)2FePdCl2 分子量731.70； 溶剂：DMSO； 配料比：主料：辅料:碱：催化剂=1.0:1.0:3.0:0.05 主料：溶剂=1:10 溶剂的干燥：DMSO 的干燥：加氢化钙过夜； 反应时间：约4 小时； 反应温度：约110 度； 后处理需要的溶剂和试剂：水，乙酸乙酯，饱和食盐水溶液，无水硫酸钠，石油醚 产物形态：白色晶体； 预期收率：90.5% 需要的容器：1L 四口瓶带有控温装置、搅拌装置和回流装置，5L 烧杯，分液漏斗，旋蒸，烘箱，表面皿几个； 中间体控制：TLC 中间体结构确证：核磁共振氢谱 反应步骤： 1、 加主料并溶解： 在四口瓶中加入来自第二步的化合物VIII33.91g(0.096mol,1.0eq)，用300mlDMSO 溶解； 2、 加辅料、碱和催化剂并溶解： 依次加入联硼酸频那醇酯 24.42g（0.096mol,1.0eq），醋酸钾 28.26g(0.288mol,3.0eq)，Pd(dppf)Cl23.51g(4.8mmol,0.05eq); 3、 反应： 加热至110 度，TLC 检识，预期反应4 小时； 4、 后处理： （1） 反应液冷却至室温； （2） 将其倾入900ml 水中； （3） 加入800ml 乙酸乙酯，分液漏斗分液，取有机相； （4） 水洗两次，饱和食盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥数小时； （5） 过滤，浓缩，得到粗品； （6） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，得到白色晶体化合物IX 30.77g; 5、 结构确证： 1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） （ ppm ）： 9.44(bs,1H), 7.82(d=2.6Hz,1H), 7.47(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H), 1.46(s,9H), 1.31(s,12H) 替代的方案： 主料：化合物VIII（C11H13ClINO2 分子量353.5），来自第二步； 辅料：联硼酸频那醇酯C12H24B2O4 分子量253.94； 碱：碳酸钾K2CO3 分子量138.19； 催化剂：Pd(PPh3)4 分子量1155.58； 溶剂：DMF； 配料比：主料：辅料:碱：催化剂=1.0:1.3:1.5:0.80 主料：溶剂=1:10 溶剂的干燥：DMF 的干燥：4A 的分子筛干燥； 反应时间：约4 小时； 反应温度：约120 度； 后处理需要的溶剂和试剂：水，乙酸乙酯，饱和食盐水溶液，无水硫酸钠，石油醚 产物形态：白色晶体； 预期收率：89.5% 需要的容器：1L 四口瓶带有控温装置、搅拌装置和回流装置，5L 烧杯，分液漏斗，旋蒸，烘箱，表面皿几个； 中间体控制：TLC 中间体结构确证：核磁共振氢谱 反应步骤： 1、 加主料并溶解： 在四口瓶中加入来自第二步的化合物VIII33.91g(0.096mol,1.0eq)，用300mlDMF 溶解； 2、 加辅料、碱和催化剂并溶解： 依次加入联硼酸频那醇酯 31.74g（0.1248mol,1.3eq），碳酸钾 19.90g(0.144mol,1.5eq)，Pd(PPh3)4 8.87g(7.68mmol,0.80eq); 3、 反应： 加热至120 度，TLC 检识，预期反应4 小时； 4、 后处理： （1） 反应液冷却至室温； （2） 将其倾入900ml 水中； （3） 加入800ml 乙酸乙酯，分液漏斗分液，取有机相； （4） 水洗两次，饱和食盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥数小时； （5） 过滤，浓缩，得到粗品； （6） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，得到白色晶体化合物IX 30.46g; 5、结构确证： 1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） （ ppm ）： 9.44(bs,1H), 7.82(d=2.6Hz,1H), 7.47(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H), 1.46(s,9H), 1.31(s,12H) 第四步：偶联反应(铃木-宫浦反应的应用)，得到化合物XI C16H17N2O2Cl 分子量304.5 主料1：化合物IX C17H25ClBNO4 分子量353.5，来自第三步； 主料2：化合物X2-溴吡啶C5H4NBr 分子量158； 碱：碳酸氢钠NaHCO3 分子量84； 催化剂：四(三苯基膦)钯Pd(PPh3)4 分子量1155.5； 溶剂：DME 乙二醇二甲醚 配料比：主料1：主料2：碱：催化剂=1.0eq:1.2eq:3.0eq:0.05eq 主料：溶剂=1：10 溶剂干燥：DME 干燥：加入分子筛过夜即可； 反应时间：约10 小时； 反应温度：回流温度 反应的保护：氮气保护下反应； 后处理需要的溶剂和试剂：二氯甲烷DCM，无水硫酸钠，石油醚，乙酸乙酯 产物形态：白色固体； 预期收率：100%； 中间体控制：TLC； 中间体结构确证：核磁共振氢谱 需要的容器：1L 四口瓶带有温度控制、回流装置和搅拌装置并且氮气保护装置，分液漏斗，烘箱，表面皿几个； 反应步骤： 1、 加主料并溶解： 向四口瓶中加入来自第三步的化合物IX 23.12g(0.065mol, 1.0eq)，以200mlDME 溶解； 2、 加辅料、碱和催化剂并溶解： 依次加入化合物 X 12.39g(0.078mol, 1.2eq), 碳酸氢钠 16.48g(0.196mol,3.0eq)固体和100ml 水，Pd(PPh3)43.81g(3mmol, 0.05eq)； 3、 反应： 在氮气保护下，回流反应，TLC 检识，预计反应进行10 小时； 4、 后处理： （1） 待反应液冷却至室温； （2） 向其中加入二氯甲烷，分层分液，合并有机相； （3） 无水硫酸钠干燥； （4） 过滤，浓缩； （5） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，得到化合物XI 白色固体，预计20g; 5、 结构确证： 1HNMR（400MHz，DMSO-d6） （ppm）：8.72(m,1H), 7.60-7.80(m,1H), 7.68(d,1H),7.60(m,1H), 7.38-7.46(m,2H), 7.29-7.33(m,1H), 6.69(s,1H), 1.51(s,9H) 替代的方案： 主料1：化合物IX C17H25ClBNO4 分子量353.5，来自第三步； 主料2：化合物X2-溴吡啶C5H4NBr 分子量158； 碱：碳酸氢钠NaHCO3 分子量84； 催化剂：Pd(dppf)Cl2C34H28Cl2FeP2Pd 分子量731.71； 溶剂：DMF 配料比：主料1：主料2：碱：催化剂=1.0eq:1.2eq:3.0eq:0.02eq 主料：溶剂=1：10 溶剂的干燥：DMF 的干燥：用分子筛过夜即可； 反应时间：约10 小时； 反应温度：回流温度 反应的保护：氮气保护下反应； 后处理需要的溶剂和试剂：二氯甲烷DCM，无水硫酸钠，石油醚，乙酸乙酯 产物形态：白色固体； 预期收率：100%； 中间体控制：TLC； 中间体结构确证：核磁共振氢谱 需要的容器：1L 四口瓶带有温度控制、回流装置和搅拌装置并且氮气保护装置，分液漏斗，烘箱，表面皿几个； 反应步骤： 1、 加主料并溶解： 向四口瓶中加入来自第三步的化合物IX 23.12g(0.065mol, 1.0eq)，以200mlDME 溶解； 2、 加辅料、碱和催化剂并溶解： 依次加入化合物 X 12.39g(0.078mol, 1.2eq), 碳酸氢钠 16.48g(0.196mol,3.0eq)固体和100ml 水，Pd(dppf)Cl2 8.78g(1.2mmol, 0.02eq)； 3、 反应： 在氮气保护下，回流反应，TLC 检识，预计反应进行10 小时； 4、 后处理： （1） 待反应液冷却至室温； （2） 向其中加入二氯甲烷，分层分液，合并有机相； （3） 无水硫酸钠干燥； （4） 过滤，浓缩； （5）用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，得到化合物XI 白色固体，预计20g; 5、结构确证： 1HNMR（400MHz，DMSO-d6） （ppm）：8.72(m,1H), 7.60-7.80(m,1H), 7.68(d,1H),7.60(m,1H), 7.38-7.46(m,2H), 7.29-7.33(m,1H), 6.69(s,1H), 1.51(s,9H) 第五步：脱保护基反应，得到化合物II C11H9N2Cl 分子量204.5 主料：化合物XI，来自反应第四步； 脱保护剂(酸)：三氟醋酸； 溶剂：DCM二氯甲烷 配料比：主料：脱保护剂：溶剂=1:2.5v/g:10v/g 反应温度：室温；在0 度下加酸； 反应时间：预计2 小时； 后处理需要的溶剂：石油醚； 需要的容器：1L 四口瓶带有搅拌装置和保温装置，旋蒸，抽滤漏斗，表面皿，烘箱； 预期收率：99%； 产物形态：白色固体； 预期纯度：98% 中间体控制：TLC； 中间体结构确证：核磁共振氢谱 反应步骤： 1、 加料并溶解： 向四口瓶中加入来自第四步的化合物XI 20g(66mmol,1.0eq)，以200ml 二氯甲烷溶解； 2、 加脱保护剂： 注意：在0 度下加入50ml 三氟甲酸； 3、 反应： 室温反应，TLC 检识，预计反应进行2 小时； 4、 后处理： （1） 浓缩，预计得到油状物固体粗品； （2） 用石油醚洗涤，预计得到化合物II 白色固体13.27g； 5、 结构确证： 1HNMR （400MHz ，DMSO-d6 ） （ppm ）：8.71(m,1H), 7.76-7.80(m,1H), 7.69(d,1H), 7.28-7.32(m,1H), 7.24(d,J=8.5Hz,1H), 6.95(d,J=2.9Hz,1H), 6.68(dd,J=8.5Hz,2.8Hz,1H), 3.45(bs,2H) 替代的方案： 主料：化合物XI，来自反应第四步； 脱保护剂(酸)：盐酸； 溶剂：盐酸 配料比：主料：脱保护剂（溶剂）=1:2v/g 反应温度：室温；在0 度下加酸； 反应时间：预计2 小时； 后处理需要的溶剂：50%氢氧化钠，乙酸乙酯，水，饱和食盐水，无水硫酸钠； 需要的容器：1L 四口瓶带有搅拌装置和保温装置，旋蒸，抽滤漏斗，表面皿，烘箱； 预期收率：99%； 产物形态：白色固体； 预期纯度：98% 中间体控制：TLC； 中间体结构确证：核磁共振氢谱 反应步骤： 1、 加料并溶解： 向四口瓶中加入来自第四步的化合物XI 20g(66mmol,1.0eq)，以400ml 盐酸溶解； 2、 反应： 室温反应，TLC 检识，预计反应进行2 小时； 3、 后处理： （1） 用50%NaOH 水溶液调节pH 值； （2） 加入200ml 乙酸乙酯，分液； （3） 水洗有机相两次； （4） 饱和食盐水洗涤； （5）过滤，浓缩得到化合物II 白色固体13.27g； 4、 结构确证： 1HNMR （400MHz ，DMSO-d6 ） （ppm ）：8.71(m,1H), 7.76-7.80(m,1H), 7.69(d,1H), 7.28-7.32(m,1H), 7.24(d,J=8.5Hz,1H), 6.95(d,J=2.9Hz,1H), 6.68(dd,J=8.5Hz,2.8Hz,1H), 3.45(bs,2H) 第六步：酰胺化反应，得到化合物I，即目标化合物维莫德吉C19H14Cl2O3SN2 分子量421 主料1：化合物II C11H9N2Cl 分子量204.5，来自第五步； 主料2：化合物XII C8H6Cl2O3S 分子量253.0，来自2-氯-4 甲砜基-苯甲酸C8H7ClO4S 分子量234.66； 缚酸剂：三乙胺C6H15N 分子量101.19，密度0.726； 溶剂：DCM二氯甲烷； 配料比：主料1：主料2：缚酸剂=1.0:1.2:1.5 主料1：溶剂=1：10 反应温度：室温；在冰浴0-5 度下加主料2； 反应时间：30 分钟； 后处理需要的溶剂：石油醚，乙酸乙酯 预计的产率：99%； 预计的纯度99%； 粗品控制：TLC； 粗品结构确证：核磁共振氢谱 需要的容器：500ml 四口瓶带有搅拌装置和控温装置，旋蒸，500ml 单口瓶带有回流装置、搅拌装置和控温装置，烘箱，表面皿； 反应步骤： 1、 加主料并溶解： 在四口瓶中加入化合物II 8.1g(40mmol,1.0eq)，80ml 二氯甲烷； 2、 加缚酸剂： 加入三乙胺6g(60mmol,1.5eq); 3、 加主料2： 在冰浴下慢慢加入化合物XII12g(48mmol,1.2eq)，控制温度0-5 度； 4、 反应： 室温反应30 分钟； 5、 后处理： （1） 浓缩反应液，预计得到粗品固体； （2） 用石油醚/乙酸乙酯混合溶液重结晶，预计得到白色固体16.53g； 6、 结构确证：预计的第六步终产品粗品的核磁共振氢谱 1HNMR （ 400MHz ， DMSO-d6 ） （ ppm ）： 9.58(bs,1H), 8.43(d, J=4.7Hz, 1H), 8.03(dd,J=2.6,8.7Hz,1H), 7.90(d, J=1.6Hz, 1H), 7.67-7.78(m, 4H), 7.60(d, J=8.0Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23-7.24(m,1H),3.01(s,3H)。 第七步：终产物提纯进一步重结晶 取上步得到的化合物 I 粗品(经过一次重结晶)12.63g（30mmol），用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂继续重结晶，预计得到白色晶体9.00g，预计产率70%，预计纯度大于99.5%-99.99%，单杂不超过0.1%。 附：化合物XII 的制备方法： 参考文献： 1、 对苯二甲酰氯合成化学试剂 2003 25（2），118； 2、 酰氯制备方法综述河北化工 2006 29（11）16-20 2-氯-4-甲砜-苯甲酸+SOCl2=2 氯-4-甲砜-苯甲酰氯+SO2+HCl 主料：2-4-甲砜-苯甲酸C8H7ClO4S 分子量234.66； 缚酸剂：吡啶C5H5N 分子量分子量79.10，密度0.9819 溶剂兼辅料：氯化亚砜 配料比：主料：缚酸剂=1.0:1.0 主料：溶剂兼辅料=1.0：3.0 反应温度：回流温度； 反应时间：预计几个小时，TLC 检识确定； 后处理需要的溶剂：重结晶用混合溶剂，通过实验确定具体的溶剂； 预计产率：70-85%； 中间体控制：TLC 中间体结构确证：核磁共振氢谱 需要的容器：1L 三口瓶带有搅拌装置、回流装置和控温装置，旋蒸，单口瓶带有回流装置和搅拌装置，烘箱，表面皿； 反应步骤： 1、 加料并搅拌： 向三口瓶中加入化合物2-氯-甲砜-苯甲酸188g(0.8mol,1.0eq)，吡啶63.3g(0.8mol,1.0eq)，二氯亚砜500ml700ml； 2、 反应： 回流，TLC 确定反应时间，一般为几个小时； 3、 后处理 （1） 浓缩，去除多余二氯甲砜； （2） 重结晶，溶剂通过实验确定； （3） 烘干，预计可产生约140g 产品； （4） 测纯度，计算收率，核磁氢谱。 四、各物料经济核算： 产出400g：需要 化合物名称 CA登记号 单价 来源 需要量 总价 实 际价格 对氯苯甲酸（VI） 74-11-3 600 元/kg 湖北君耀化工有限公司13657299573 313.1g*3=939.3g 600元 600元 浓硫酸 1000元/吨 漯河致远化工15L*3=83 公斤 1000元 83 元 高碘酸钠 7790-28-5 80 元/kg 最小包装25kg 郑州豫祥化工原料188.2g*3=564.6g 2000元 45 元 碘化钾 7681-11-0 100 元/kg 最小包装25kg 河南豫达化工原料365g*3=1095g 2500元 110元 石油醚 6000元/吨 135kg/桶 上海泰鑫精细化工27L( 第 一 七步)*3=81L=52kg 810元 300元 叔丁醇 75-65-0 464 元/5L 阿拉丁 5L*3=15L 1400元 DPPA 26386-88-9 4580元/500g 阿拉丁 322.8g*3=968.4g 9000元 三乙胺 121-44-8 8500元/吨 140kg/桶 上海泰鑫精细化工119.4g*3=358.2g 1190元 3 元 乙酸乙酯 4500元/吨 上海泰鑫精细化工22L*3=66L 4500元 300元 氢化钙 22000元/吨 25kg/桶 上海泰鑫精细化工2kg*3=6kg 550元 132元 氯化钠 460 元/吨 50kg/袋 上海瑞祥化工2kg*3=6kg 23 元 3 元 无水硫酸钠 6000元/吨 50kg/袋 郑州亿中化工原料20kg 300元 120元 DMSO 8000元/吨 230kg/桶 上海泰鑫精细化工3L*3=9.9kg 1840元 80 元 联硼酸频那醇酯 73183-34-3 2200元/kg 海门瑞一医药244.2g*3=732.6g 2200元 1600元 醋酸钾 127-08-2 89 元/ 500g 阿拉丁 282.6g*3=847.8g 180元 150元 Pd(dppf)Cl2 72287-26-4 81841.5 元Sigma-Aldrich 35.1g*3=105.3g 8.18万 3.45万 /250g DME 110-71-4 11000元/吨 190kg/桶 上海泰鑫精细化工6L=5.2kg 2090元 60 元 2- 溴吡啶（X） 109-04-6 1619.55 元/500g 阿拉丁 123.9g*3=371.7g 1620元 1205元 碳酸氢钠 144-55-8 299 元/500g 阿拉丁 164.8g*3=494.4g 299元 296元 Pd(PPh3)4 14221-01-3 6983元/100g 阿拉丁 88.7g*3=266.1g 2.0949 万 1.8582 万 氮气 220 元/瓶 120kg/瓶 上海瑞祥化工第四步 220 110元 二氯甲烷 3000元/吨 250kg/桶 上海瑞祥化工5L*3=19.95kg 750元 60 元 TFA 76