靶向制剂-研究发展.doc

靶向制剂的研究发展【摘要】本文以靶向制剂的分类、机制、作用特点及医药应用为主，综述了近五年来发表的一些有关靶向制剂的研究论文与研究成果，总结归纳了近年来靶向制剂的研究发展。【关键词】靶向制剂 、靶向给药、 载药微粒、 脂质体、 抗肿瘤药物、 发展靶向制剂的概念是1906年由Ehrlich年提出的,至今已经100多年了.但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用,以及靶向制剂的材料和制备方面的困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步,才给靶向制剂的发展开辟了新天地。自上个世纪70年代末80年代初人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。靶向制剂亦称靶向给药系统（Targetingdrugdeliverysystem,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。靶向给药可以增加药物在靶部位的浓度、降低药物在非靶部位的浓度、延长药物在靶部位的停留时间，从而提高给药后的疗效【1】。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视靶向制剂的分类1.被动靶向制剂(passivetargetingpreparation) 被动靶向制剂即自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常粒径在2.5-10m时，大部分积集于巨噬细胞。小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括igg，补体c3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及其吸附的程度，也就决定了吞噬的途径和机制。被动靶向制剂的载药微粒包括：脂质体、乳剂、微囊和微球、纳米囊和纳米球。脂质体：系指将药物包封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊，为类脂小球或液晶微囊。在20世纪70年代，Bangham和Ryman首次作为抗癌药物载体。目前，紫杉醇靶向制剂为癌症化疗研究的热点，具有广阔的临床应用前景。吕宝军等【2】研究发现紫杉醇脂质体具有抑制直肠癌Colo320细胞增殖的作用。靶向乳剂：乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性。油状药物或亲脂性药物制成的O/W或O/W/O静脉复乳，使得原药物浓集于肝、脾、肾等巨噬细胞丰富的组织器官。微囊和微球：指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体或囊泡。为了提高微球的靶向性，近些年又研制出了免疫微球和磁微球。免疫微球是一种具有免疫活性的微球，它的应用很广，不仅用于抗癌药物的靶向给药，还可用来标记和分离细胞【3】。纳米囊和纳米球：纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。粒径10-1000nm在水中形成近似胶囊的的溶液。可穿透细胞壁打靶点，不阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。具有靶向性、缓释性、疗效高等特点【4】。纳米粒具备促进肿瘤细胞吸收和靶向定位的功能，可在增强疗效的同时减少不良反应【5】。在胶体载体表面通过共价或非共价的形式连接能靶向血脑屏障的配体可以提高其对脑部肿瘤的选择性，开发靶向性转运增强的纳米粒对抗肿瘤药物穿越BBB治疗脑部肿瘤具有重要意义【6】。2.主动靶向制剂(activetargetingpreparation)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。如载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；亦可将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4-7m)截留，通常粒径不应大于4m。以半乳糖糖蛋白受体介导为例。肝细胞膜上存有半乳糖糖蛋白受体。姜华等【7】采用半乳糖衍生物修饰去甲斑蝥酸钠脂质体(GNL)，比较其与去甲斑蝥酸钠脂质体(CNL)的肝靶向作用差异，结果发现GNL肝脏靶向效率是CNL的118倍，是去甲斑蝥酸钠注射液的219倍。证明了以半乳糖残基修饰的药物具有显著的肝靶向性。3.物理化学靶向制剂(physicalandchemicaltargetingpreparation)物理化学靶向制剂应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区；或使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗的局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药；也可利用对ph敏感的载体制备ph敏感制剂，使药物在特定的pH靶区内释药。用栓塞制剂阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也可属于物理化学靶向。靶向制剂的靶向机理 靶向制剂在体内的器官或组织的分布受到其粒子体积的制约，在体内微粒会由于机体内部的物理和生理的作用而选择性地聚集于肺、肝和淋巴等组织器官中，其中巨噬细胞吞噬的作用最为关键【8】。肝能迅速清除集中于肝中的 200-400 nm 的纳米囊与纳米球；淋巴能够将小于50nm的微粒通过或者透过肝脏内皮细胞传递到脾和骨髓中50-100 m 的微粒系统可以进入肝实质细胞中【9】。但是具有相同粒径的不同微粒可能作用于机体的不同靶器官，这是因为巨噬细胞上的有关受体能够结合吸附血液中的调理素的微粒，即微粒吸附调理素后并粘附于巨噬细胞表面，然后通过内吞、融合等生化作用进行摄取。所以，根据病变器官或组织来设计和选取具有靶向性的微粒，其粒径大小及其表面特征是至关重要的因素。靶向制剂的作用特点 相比于普通制剂和缓控释制剂，靶向制剂具有以下特点：首先，靶向制剂能使药物迅速到达靶区，提高药物对靶区的指向性，最大限度地增加靶区的血药浓度，疗效达到普通制剂的数倍乃至数百倍。其次，减少用药剂量，提高生物利用度；同时由于药物主要分布在病灶区，从而降低对正常组织或细胞的毒性；例如将具肝靶向的载体和药物偶联，使药物定向转运到肝脏，提高肝脏的血药浓度，从而增强疗效。另外，靶向制剂还具有药理活性的专一性等一系列特点。靶向制剂的医药应用1.生物制品生物制品自身很不稳定，人体内很容易水解或酶解而失效。靶向制剂能够避免蛋白质、多肽类药物受到外部剧烈环境的破坏；还能延缓药物的释放，减少给药次数；提高药物的靶向性，降低给药剂量；有可能实现口服给药途径。2.抗肿瘤药物国外靶向抗肿瘤药物载体系统研究中，脂质体、微球、微囊、纳米粒、乳剂等一直是研究的重点。关注的热点主要是载体材料的筛选以及载体的修饰，期望获得适宜的释药速率和较高的靶向能力。例如戎佩佩【10】发现pH敏感阳离子纳米脂质体作用机理独特，有望成为新型包载抗癌药物的靶向制剂。脑靶向制剂随着老龄化社会的到来，脑病已成为医学界及社会异常关注的热点问题，脑部疾病如脑肿瘤、脑梗死、脑出血、老年痴呆症、癫痫、帕金森和中风等对人的身体健康影响巨大。多数药物必须进入脑内才能发挥疗效，但由于血脑屏障(blood brain harrier，BBB)的存在，常规途径给药后脑内的药物浓度都比较低，从而限制了其对疾病的治疗作用，故脑靶向给药日益受到重视。现今脑靶向制剂在促透方法、给药方式和新剂型等方面取得了进展。例如张海燕等【11】采用复乳一溶剂蒸发法制备得到经壳聚糖修饰的栀子苷聚乳酸一羟基乙酸纳米粒(栀子苷CSPLGANPs)，经鼻腔给药后csPLGANPs能促进药物经鼻腔直接转运入脑，具有一定的靶向性。以治疗脑癌脑的靶向载体为例，肽类修饰脂质体：TAT肽是一种穿膜肽，来源于人免疫缺陷病毒的转录活化因子，可以携带包括亲水性蛋白、多肽、DNA甚至颗粒物质等进行细胞间或细胞内传输，也可穿透血脑屏障。0in等【12】用聚乙二醇化磷脂衍生物共价结合TAT肽制备了TAT脂质体，并通过体外和体内试验证明其是一个具有很大潜力的脑部药物传递系统。随后Qin【13】等将阿霉素(doxombicin，Dox)包裹在脂质体内水相中，通过体内分布试验证实它明显提高了阿霉素在脑部的分布量，降低了阿霉素在心脏的分布量，从而有望降低阿霉素带来的心脏毒性；通过体内药效学试验发现其大大提高了脑部肿瘤模型大鼠的生存期。多项试验证明了DOXTATLIP高透血脑屏障率与脂质体表面修饰了TAT有关。TAT修饰的脂质体通过吸附介导的胞吞穿透血脑屏障，从而提高脑胶质瘤大鼠的治疗效果。肝癌主动靶向给药肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性 肿瘤之一，发达国家肺癌的5年生存率约10 15，在我国则更低。因此，寻找更为有效和安全的治疗手段成为当前肺癌研究的一个热点。目前研究较多的肺癌靶向制剂主要包括修饰的纳米粒、纳米乳及微球，修饰的脂质体和前体药。以修饰的纳米粒以及修饰的脂质体为例，Wang等【14】制备了以PEG-PLA为胶束核，通过物理包覆康普瑞丁，PEG端偶联靶分子RGD，PLA表面偶联阿霉素制备的RFPMsDOXCA4载双药长 循环纳米粒，粒径为(29225)nm，可以明显降低细胞毒性，提高肺病灶部位的药物浓度，增强对肿瘤的抑制作用。Meng等【15】制备了靶向新生肿瘤血管的载紫杉醇长循环纳米脂质体(RGDPEGPTXLP)和普通长循环纳米脂质体(PEGPTXLP)，HUVEC和肺癌A549细胞体外脂质体的摄取实验表明，两种细胞对 RGDPEG-PTXLP摄取率均高于PEGPTXLP和市售紫杉醇溶液(Tax01)，从而大大提高了紫杉醇对HUVEC和肺癌A549细胞的细胞毒性。克服乳腺癌内分泌耐药的靶向治疗雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性的乳腺 癌的内分泌治疗耐药仍然是当前亟待解决的重要临床问 题。涉及细胞信号转导通路的基础和转化研究均发现，包 括许多受体酪氨酸激酶及其相关的下游通路如磷脂酰肌醇3-激 酶通路和丝 裂原活化蛋白激酶路都可能在ER(+)乳腺癌的内分泌治疗耐 药中发挥一定的作用。针对这些信号转导通路上的关键分 子，科学家已经设计出许多靶向治疗药物。以针对P13K-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyycin，mToR)信号通路的靶向治疗为例。一项关于mTOR抑制剂依维莫司的临床研究表明，他莫昔酚联合依维莫司治疗的临床获益率较他莫昔酚单药治疗明显提高(分别为611和421)【16】，提示对初始芳香化酶抑制剂治疗有效但继而耐药的晚期乳腺癌患者，依维莫司联合他莫昔酚是一种极有希望的联合治疗方案。3.中药靶向制剂的研究 中药靶向制剂是一类将中药经提取分离，得到有效部位或单体，采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区 (靶器官、靶组织、靶细胞），使靶区药物浓度高于其它正常组织，从而提供疗效，降低全身毒副作用，以这种方法制成的制剂称为中药靶向制剂。近年来，中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、药质体、磁性药物制剂、靶向给药乳剂、前药、单克隆抗体等研究方面都有比较大的进展。【总结】目前，多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其发展还有许多问题有待解决，但是随着国内外靶向制剂研究的不断深入，特别是在抗癌药物靶向制剂开发方面取得了一些重大进展，有些制剂已经用于临床，并显示了令人鼓舞的前景。相信随着科学技术的进步和广大研究者的不懈努力，在不久的将来，靶向制剂在临床应用上必将有更加广阔的应用前景。参考文献【1】 卫生部 抗菌药物临床应用管理办法【EB/OL】.2012-4-24/2013-03-16.【2】 吕宝军，张红雨,紫杉醇脂质体抑制直肠癌Colo320,细胞增殖的实验研究J,中国实用医药，2010，5（31）；13-14.【3】 孙燕.靶向制剂的研究现状与发展趋势 J，中国实用医药，2011,6(4):258-259【4】 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