益生菌的临床合理使用.doc

益生菌的临床合理使用2001年，WHO对益生菌的定义为：当以充足的量被服用时，对服用者的健康带来好处的活性微生物；以益生菌为原料制成的产品称为微生态制剂。目前，益生菌在临床的应用已不仅仅局限于其说明书适应证中推荐的腹泻、便秘、消化不良等，也有说明书外的诸多应用潜能。一、益生菌说明书推荐的适应症益生菌具有调整肠道菌群失调，改善微生态环境的作用，对各种原因引起的急、慢性腹泻和便秘等消化系统疾病具有良好的预防和治疗效果。1. 腹泻、消化不良益生菌可通过调节肠道菌群平衡、恢复肠道调节功能、增加定植力等机制改善腹泻患者症状。临床研究表明，益生菌能促进肠道微生态平衡，在治疗急、慢性腹泻均能取得满意疗效。另有研究提示使用益生菌制剂治疗真菌性肠炎与使用抗真菌药酮康唑有同样疗效，且无抗真菌药的不良反应发生，值得临床推广。2. 便秘益生菌在繁殖过程中可产生有机酸，使肠腔pH值下降，调节肠道正常蠕动，同时使肠管渗透压增高，水分的分泌增加，使粪便软化，从而缓解便秘。有研究表明，益生菌制剂在辅助治疗成人功能性便秘和小儿功能性便秘方面均有较好疗效。二、益生菌说明书外的“应用潜能”1. 消化系统疾病幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌己经被确认与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生密切相关，多种抗生素联合治疗仍是抗幽门螺杆菌感染的主要方法。为应对幽门螺杆菌耐药性及长期应用抗菌药引起的不良反应，有人探讨了益生菌在幽门螺杆菌根除率及减少药物不良反应中的优势。研究发现，益生菌不仅可以提高消化道内其他有益菌的数量和活性，也可以抑制幽门螺杆菌在胃黏膜上皮的定植和生长，抑制感染后的炎症和免疫反应。炎症性肠病炎症性肠病(IBD)是一种多发生于结肠和直肠、易复发、时重时轻的慢性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。目前认为IBD与宿主的肠道微生态菌群发生紊乱密切相关，因此肠道微生态成为理想而且不良反应很小的治疗靶点。目前的临床试验研究表明，益生菌在治疗UC方面具有一定的疗效，对CD预防复发的治疗无效。益生菌制剂对同属IBD的UC和CD的治疗效果方面所表现出的差别，还需要进行更多大型、多中心联合的临床试验进一步确认。肠易激综合征肠易激综合征(IBS)是以腹痛、腹胀、排便习惯改变为临床表现，缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。IBS患者存在肠菌群失调，表现为双歧杆菌、乳酸杆菌减少，大肠杆菌、肠球菌明显增加，其发病与肠菌群紊乱和结肠发酵异常相关。有研究表明，益生菌能调节免疫功能和肠动力，改善肠内环境，有效改善IBS的临床症状。肝病防治肝病患者普遍存在肠道菌群失调并伴有不同程度的肠源性内毒素血症。益生菌制剂能够使肠内菌群恢复正常、维护肠黏膜屏障的完整性，吸收利用肠道内含氮有害物质从而减少肠源性内毒素来源和细菌易位，抑制产胺的腐败菌生长，降低肝硬化患者肠道内酸度、降低血氨水平、降低血浆内毒素水平，因而对急慢性肝炎、肝硬化等疾病的并发症均能起到很好的辅助治疗作用。临床上有使用双歧杆菌、乳杆菌、酪酸菌等活菌制剂治疗肝病患者消化功能紊乱的方面的报道，能显著降低肝硬化患者血氨和血浆内毒素水平，可有效防治肝硬化患者的内毒素血症及肝性脑病。重症急性胰腺炎重症急性胰腺炎(SAP)发病急骤，病情复杂，累及脏器多，并发症发生率高，易出现肠道动力障碍、肠道菌群失调，肠功能失调。因此，保持肠屏障的完整性对治疗重症急性胰腺炎有重要作用，能够有效地阻止细菌易位，降低全身炎症反应综合征和继发多器官系统功能障碍的发生率。2. 变态反应性疾病食物过敏、湿疹及过敏性皮炎等均属变态反应性疾病。一项为期4年的研究显示，给予2岁以下的幼儿口服益生菌制剂，能减少过敏性皮炎等变态反应性疾病的发病率。对113岁的过敏性皮炎患儿，口服乳酸杆菌制剂6周能减轻发病程度，对免疫球蛋白(Ig)E增高者效果更为明显。亦有临床试验表明，无论产前、产后或两者同时补充益生菌，可以减轻婴儿过敏性疾病的风险。3. 抗癌、抗肿瘤作用流行病学研究表明，有规律地摄取发酵奶制品与一些癌症的低发率有相关性。有研究显示乳酸菌在降低结肠癌发生率方面有积极效果。另外，有研究报道补充益生菌能够降低黄曲霉毒素的生物学有效剂量，由此来降低肝癌发生风险。益生菌的抗肿瘤作用主要体现在其生成的代谢产物可优化肠道菌群的组合，增强机体的免疫功能，同时益生菌能够降解亚硝胺，消除其致癌性。此外，益生菌还可促进肠道蠕动，使有害菌由人体排出。4. 心血管系统疾病血脂调节作用益生菌调节血脂功能已经被证实，但其作用机理至今尚未定论，目前主要有以下观点。益生菌细胞可以直接吸收胆固醇而降低介质中胆固醇的含量。乳酸菌等益生菌在生长过程中，促进胆固醇的分解代谢，从而降低胆固醇含量。此外，研究还表明乳酸菌的降血脂作用还与调控胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶表达有关。降血压作用降血压作用大量研究已证实，益生菌及其发酵产品(如酸奶等)具有明显的降血压功效。目前认为益生菌制品的降血压作用机制主要基于2个方面：通过其胞外酶水解底物蛋白(如牛奶蛋白)产生具有抑制血管紧张素转化酶(ACE)活性抑制肽，而表现降血压作用；益生菌的菌体成分在高血压患者体内表现出降血压作用。以上益生菌说明书外的诸多应用潜能，临床研究资料有限，因此有必要开展更广泛的多中心临床研究，客观评价益生菌的这些应用潜能。三、使用抗菌药是否需要预防性联合使用益生菌制剂，以预防抗生素相关性腹泻?随着临床抗菌药物的广泛使用，由其引起的肠道菌群紊乱也受到越来越多的关注。益生菌可调节肠道微生态紊乱，在日常临床实践中应如何平衡益生菌制剂与抗菌药物的联合应用?抗生素相关性腹泻(AAD)是指伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，其发病率因人群及抗生素种类的差异而不同，一般为5%25%。AAD的病因和发病机制复杂，目前尚未完全清楚。多数研究者认为，抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。另外，抗生素引起的变态反应、毒性作用以及干扰糖和胆汁酸代谢是也是引起AAD的可能原因。假设AAD是由于抗菌药破坏了肠道正常菌群引起的，那么在使用抗菌药期间补充益生菌可能会减少AAD的发生率。为证实这一假设，国内外的研究者做了很多临床试验，但研究结果并不一致。部分研究结果认为益生菌不仅可以预防或减少AAD，可能还有助于避免梭状芽胞杆菌感染。目前尚无充足的证据证明在使用抗菌药物期间预防性使用益生菌可以减少AAD的发生率。因此在临床上并不常规推荐使用抗菌药的患者预防性使用益生菌，仅在已发生AAD或发生AAD的高危人群中使用益生菌制剂。四、益生菌临床使用注意事项1. 药物相互作用同时使用抗菌药和微生态制剂是否会影响活菌制剂的功效是值得注意的问题。例如，地衣芽孢杆菌活菌颗粒对环丙沙星、庆大霉素、多西环素、头孢唑林、阿莫西林/克拉维酸钾、呋喃唑酮、甲硝唑等28种药物敏感，不宜同时服用，可选用地衣芽孢杆菌活菌颗粒耐药的抗菌药物，如红霉素、阿奇霉素、克林霉素等。双歧杆菌三联活菌散不宜与万古霉素、环丙沙星、哌拉西林、四环素、甲硝唑等同服。临床上如需益生菌与抗菌药合用时需间隔23小时。铋剂、鞣酸(如鞣酸蛋白)、药用炭、酊剂(如颠茄酊)等能抑制、吸附或杀灭活菌，不应与微生态制剂合用。2. 益生菌联合使用不同的益生菌制剂所含的菌株不同，临床应根据不同病症合理选用微生态制剂。有研究显示，双歧杆菌三联活菌散治疗婴儿腹泻的疗效优于地衣芽孢杆菌活菌颗粒及多种微生态制剂的联合应用，因此盲目采用多种微生态制剂联合治疗并不能提高临床疗效，需慎重选择。3. 服用方法益生菌制剂多为活菌制剂，不能耐受热，服用时不宜用热水吞服，宜选用40以下温水服用。部分益生菌制剂不耐酸，需要空腹服用。但随着制剂工艺的提升，目前大部分益生菌制剂均可耐受胃酸顺利到达肠道。当益生菌与抗菌药同时服用时，应分别在餐前和餐后服用，具体餐前及餐后服药时间选择时，应“两害相权取其轻”，将对胃黏膜刺激较大的药安排在餐后服用。大部分抗菌药都对胃黏膜有刺激，因此益生菌宜在餐前服用，间隔23小时，在餐后服用抗菌药。这种前后服用顺序并不绝对，可根据具体情况进行调整，但时间间隔必须要满足。4. 益生菌的安全性益生菌虽定义为对人体有益的细菌，但并