HCV感染者肝外相关的疾病及干扰素治疗.doc

HCV感染者肝外相关的疾病及干扰素治疗HCV感染者肝外相关的疾病及干扰素治疗2010-04-23 胡国龄 丙型肝炎病毒(HCV)感染者呈世界性分布，近年发现HCV感染不但侵袭肝脏致丙型肝炎(丙肝)，且可侵袭体内各种肝外组织和器官，还可能并发各种与丙肝病原学无关的疾病。HCV感染有关的肝外表现和相关性疾病近年在国外已有报道，目前对丙肝的治疗均主张以干扰素治疗为主，但HCV感染的各种肝外相关性疾病对干扰素的疗效不同，既可使病情改善，也可使病情恶化，故在此提出，以引起国内同道们的注意。 HCV感染的肝外表现，可能与免疫学或与病毒对肝外组织和器官的入侵与复制有关。国外报道与HCV感染相关的肝外疾病有：1.内分泌疾病(甲状腺机能亢进、甲状腺机能低下、慢性甲状腺炎、甲状腺自身抗体、糖尿病)；2.唾液腺和眼部疾病(唾液腺炎、角膜侵蚀性溃疡、眼葡萄膜炎)；3.血液和淋巴疾病(混合性冷球蛋白血症和血管炎、特发性血小板减少症、非霍奇金B细胞淋巴瘤、再生障碍性贫血)；4.肾脏疾病(肾小球性肾炎)；5.皮肤病(迟发性皮肤卟啉症、扁平苔癣，粘膜软化斑、皮肤坏死性血管炎、多形性结节性红斑、瘙痒症、荨麻疹)；6.肌肉和关节疾病(关节炎、类风湿性关节炎、潜在的肌肉异常)。目前，冷球蛋白血症等疾病与HCV感染的关系已肯定。唾液腺炎、扁平苔癣可能与HCV感染有关但尚未完全证实，其余一些疾病与HCV感染的关系，论证尚不充分。而自身免疫性肝炎、干燥综合征在HCV感染中属罕见，多认为属非HCV感染的相关性疾病。现根据国外报道将部分与HCV感染相关疾病描述如下。 一、混合性冷球蛋白血症(MC) 目前认为是一种免疫调节性疾病。冷球蛋白属于一种异常的免疫球蛋白，此种蛋白在低温(04C)时出现白色沉淀，加热(37C)后能溶解。混合性冷球蛋白是单克隆冷球蛋白与具有抗体活性的多克隆IgG的混合物。用原位杂交技术已证实MC患者伴有血管炎的血管上皮细胞中存在HCV及其复制，检测患者血清的冷沉淀物发现HCV RNA浓度和HCV抗体滴度均明显高于血清。故认为MC在HCV感染者中应不再看作是“特发性”，而应看作是丙肝相关的MC。据报道在45.7%的慢性HCV感染者血中可检测到冷球蛋白，但仅12.3%27%患者出现MC的临床表现，如紫癜、周围神经病变或雷诺现象，表现为肢端小动脉间歇性痉挛，是否血管神经功能紊乱所致，原因尚未清楚1，2。与没有冷球蛋白血症的丙肝患者比较，患MC的丙肝患者年龄较大肝硬化发生率较高，感染HCV的病程亦明显地长一些。MC患者中较常见的肝组织学改变是肝门区淋巴细胞聚集浸润(40%)、胆管损坏(35%)、脂肪变性(47%)和肝细胞内嗜酸性小体形成(29%)，然而，在MC和出现上述肝组织学改变之间，未发现有意义的相互关系1-3。约50%患丙肝伴有MC的患者对-干扰素治疗有应答，有报道65%患者治后血清中冷球蛋白消失，多数患者伴有MC的临床表现消失和ALT恢复正常。但干扰素停用后，2/3患者MC又复发2。有报道在丙肝伴有MC的患者中，可能最后转变为非霍奇金B细胞淋巴瘤，对这类淋巴的增生性疾病也提倡用-干扰素治疗。 二、肾小球肾炎 国外流行病学的证据提示HCV感染是MC和I型膜增生性肾小球肾炎的主要危险因素。发病机制很可能是循环中抗原抗体复合物在肾小球沉积的结果。1993年国外学者已在感染HCV的患者和黑猩猩的血清中证实了HCV特异性免疫复合物的存在。肾小球肾炎与MC关系十分密切，故Amico等4提出当丙肝患者有肾小球肾炎时，可称为冷球蛋白血症的肾小球肾炎。用-干扰素治疗能改善患者的蛋白尿、抑制病毒血症和稳定肾功能，但终止治疗后易复发，少能清除病毒。 三、迟发性皮肤卟啉症(PCT) 卟啉系血红素合成过程中的中间产物，主要在红骨髓和肝内合成，卟啉是人体唯一内源性光致敏剂，可致光感性皮损。PCT为尿卟啉 增多，是由于肝脏的尿卟啉原脱羧酶活性降低所致，故多伴有肝损害。症状只限于皮肤病变，特点为皮肤脆性增加，呈小水疱和大疱，可演变为出血性、色素沉着、多毛症和硬皮病样表现。国外报道PCT患者中HCV的感染率高低不一，如法国、美国在多组PCT患者中证明62%100%存在HCV抗体和HCV病毒血症，而德国虽然PCT发病率在HCV感染人群中高于正常人群，但10%，且无明显的肝脏病。PCT对-干扰素的治疗可呈改善病情或无变化，亦可呈恶化。但认为对存在HCV感染的PCT患者，特别是当有活动性肝病时，应考虑用-干扰素治疗5。 四、甲状腺机能异常 国外报道甲状腺机能异常、桥本甲状腺炎和抗甲状腺抗体(ATPO)在慢性丙肝中较慢性乙型或丁型肝炎更为常见1。近年各种研究结果提示在慢性HCV感染中，甲状腺机能异常者大部分限于高滴度的ATPO，且主要为女性患者，这类患者36.4%在-干扰素治程中出现甲状腺机能低下。目前认为用干扰素治疗前，低滴度的ATPO(18IU/ml)不是发生甲状腺机能异常的危险因素，但高滴度的ATPO在干扰素治程中很容易产生甲状腺机能障碍。因此，在用干扰素治疗慢性丙肝前，应对ATPO和甲状腺机能进行检测。当患者存在高滴度的ATPO时，应经常性检测甲状腺机能(如T3、T4、促甲状腺激素等)，以便及时作出-干扰素治疗并发甲状腺机能低下的诊断。 五、特发性血小板减少症(ITP) 近年对ITP与HCV感染的关系已有进一步的认识，并已证实HCV在骨髓巨核细胞中的复制。Hadziyannis5报道6例ITP合并HCV感染，这些患者首先表现为出血而不是肝病的临床表现。有2例因-干扰素治疗导致自身免疫性血小板减少症。故当患者有ITP时，应检测是否为HCV感染，在接受干扰素治疗时，要经常检查血小板计数，因干扰素治疗常可加重ITP的病情。 六、其他 1.自身抗体：研究证明慢性丙肝患者常有非器官特异性低滴度自身抗体，包括抗-肝肾微粒体抗体(anti-LKM)、抗核抗体、抗平滑肌抗体(SMA)，而型自身免疫肝炎抗体常呈阴性。没有关于HCV与自身免疫性肝炎型关系的报道，这类患者用免疫抑制剂治疗常常无效。有学者对慢性丙肝，特别是HCV RNA阳性，而自身抗体滴度1320时，用-干扰素治疗后，未见出现病情恶化。故认为对低滴度自身抗体的HCV感染者，不应推迟干扰素的治疗