东盟质量指南中文版.doc

人体用药物注册的东盟通用技术文件第二部分：质量目录第一节：质量综述 1 1.原料药. 1 2.制剂. 4指南范围.8第二节：目录.8第三节：数据主体 8 1.原料药. 8 2.制剂. 14第四节：主要参考文献.18 第一节：质量综述（QOS）只需提交红色字体的文件No.参数 成份要求新化学实体生物技术产品minor主要变异次要变异泛型SS1 S2S3S4S5S6S7PP1P2P3P4P5P6P7P8P9原料药一般信息1.1 命名1.2. 结构1.3一般性质制造2.1 制造商2.2生产工艺和工艺控制的描述2.3物料的控制2.4关键步骤和中间体的控制2.5工艺验证和/评估2.6制造工艺开发特性特性3.1结构和其他特性的阐明3.2杂质（附上结构和限度）原料药的控制4.1质量标准（标明每种试验的药典页数和版本）4.2分析方法（附上标准操作规程和药典的复印件）4.3分析方法的验证4.4批分析4.5质量标准的论证标准品与对照品（如使用运行标准，请附上配制和控制工艺过程）容器密闭系统稳定性(附上试验报告，条件，结论)制剂质量标准和成份药品开发2.1开发研究信息药品成份2.2剂型的成分2.3成品2.4制造工艺开发2.5容器密闭系统2.6微生物属性2.7可配伍性制造3.1批次配方3.2制造工艺和工艺控制3.3关键步骤和中间体的控制3.4工艺验证和/或评估辅料药的控制4.1质量标准（标明每种试验的药典页数和版本）4.2分析方法（附上标准操作规程和药典的复印件）4.3源自人或动物的辅料药4.4新辅料药成品药控制5.1质量标准（标明每种试验的药典页数和版本）5.2分析方法（附上标准操作规程和药典的复印件）5.3分析方法验证5.4批分析附上原始数据，如色层分离谱和光谱等5.5杂质描述5.6质量标准的论证标准品或对照品（如使用运行标准，请附上配制和控制工艺过程）容器密闭系统(附上质量标准，COA和标准操作规程)稳定性(附上试验报告，条件，结论)药品互换性等值证据 S1中的信息 结构式，包括相对或绝对立体化学，化学式，和相对分子质量。表明糖基化部位或其他转译后变化和相对分子质量的氨基酸顺序图解，若合适的话。 物理化学性质和其它相关特性包括生物技术产品的生物活性。生产商名称和地址-原料药生产工艺和工艺控制的描述其中工艺控制代表着原料药生产的申请者的承诺。-生产工艺的信息，生产工艺以细胞库的一个西林瓶为代表性的起始点，包括细胞培养，收获，提纯，修正反应，灌装，储存和船运条件。-起始物料，溶剂，试剂，催化剂和其它所有用于原料药生产的物料，标明每一种物料用于哪个工艺。这些物料的检测和验收标准。-生物源的源材料和起始物料。-细胞基质的来源，历史和生殖。-细胞库系统，特性和检测。-病毒安全评估。关键步骤：检测和验收标准以及论证，包括在生产工艺的关键步骤中用以确保工艺处在控制下的实验数据。-中间体：如果有，工艺中被分离的中间体的质量标准和分析方法。支持储存条件的稳定性数据。在灭菌和消毒工艺中用到的工艺验证和/或评估研究。-用于非临床的，临床的，放大规模的，试用的，可得的大生产批次的原料药的生产工艺和/或制造地点的显著变更的描述和讨论。-S2.2中描述的生产工艺的发展史。-基于，如，合成途径和光谱分析的结构的证明。药典要求和生产商的适当的信息。-初级的，中等的和高阶的结构的详细资料和有关的饿生物活性，纯度和免疫性能的信息。-在原料药生产过程中和生产后，检测或测试的杂质的概述。药典要求和生产商的适当的信息。详细的质量标准，检测和验收标准。-药典的质量标准或生产商的适当信息。-指定来源，视情况而定，包括动物种类和微生物类型等。-用于原料药测试的分析方法。 药典方法或生产商适当的的信息。-分析验证信息，包括检测原料药的分析方法的实验数据非药典方法-批描述安定分析结果来建立质量标准。-原料药质量标准的论证。-原料药测试的参照标准或参照物的信息。-药典参考标准。-容器密闭系统的描述。-稳定性报告。-文献数据。-质量标准-剂型和特性。-伴随的重组稀释液，如果有的话。-用于剂型和重组稀释液的容器和密闭性的类型。成分度量标准体重或措施，功能和质量标准参考的名字和数量。-所做的开发研究的数据以确定剂型，配方，生产工艺，容器密闭系统，微生物属性和用法说明适合于申请书上所拟定的目的。-活性成分-活性成分与P1中所列的辅料药的兼容性的论证。 -如果是组合产品，活性成分之间的兼容性的论证。-文献数据-辅料药 在P1中所列的可能对制剂性能产生影响的辅料药的选择的论证。-剂型开发 描述产品的简要概述，（考虑到新化学实体和生物技术产品的拟定的给药途径和用法）。-过量 在P1中描述的配方的所有过量的论证。-物理化学性质，与成品性能相关的参数，如，酸碱度，溶解度。-生产工艺的选择和优化-用于生产关键临床批次的生产工艺和在P3.2中描述的工艺之间的差异，如果适用。容器密闭系统与成品储存，运输（船运）和用途之间的适合性。合适的剂型的微生物属性。成品与重组稀释液剂量装置之间的可配伍性。文献数据所有成分的名称和数量生产工艺和工艺控制的描述检测和验收标准生产工艺中所用的关键步骤和关键试验的验证和/或评估研究的描述，记录和结果。-辅料药的质量标准 药典要求或生产商的适当信息。-用于检测辅料药的合适的分析方法。药典要求或生产商的适当信息。-关于来源和或外来异体的信息。药典要求或生产商的适当信息。对于第一次使用于成品的辅料药或第一次使用新的用药途径的辅料药，生产的详细资料，特性和控制以及支持性安全数据的相互参照（非临床或临床的）-成品的质量标准。-成品检测的分析方法。-成品检测的分析方法的信息，包括实验数据。非药典方法药典方法的适用性-精确性和准确性的验证。-所有相关批次的描述和检测结果。-杂质特性的信息药典要求和生产商的适当信息。-拟定成品的质量标准的论证。药典要求和生产商的适当信息。-成品检测的参考标准或参考材料的信息。药典要求和生产商的适当信息。-第一层和第二层包装材料，包装类型和包装尺寸的规格和控制，以及包装内含物的详情。稳定性报告：能表明产品在整个货架期间保持稳定的数据。 批准后稳定性检测的承诺。-体外 所要求的对比溶解度研究-体内 所要求的生物等效性研究。VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*V*VV*V*V*V*V*V*V*V*V*V*VVVVVVVVVVVVV*VVVVVV*VVVVVVVVVVVVVVVVVV*备注： 如果有要求NCE : New Chemical Entity新生化学实体Biotech : Biotechnological Products生物科技产品MaV : Major Variation主要变异体MiV : Minor Variation次要变异G : Generics泛型本文件旨在对东盟合同技术要求范围内的制剂的注册申请格式提供指南。此格式适用于新生化学实体，生物科技产品，主要变异，次要变异和泛型。为确定次格式是否适用于特定类型的产品，申请者应和相应的国家管理部门咨询。本指南中的 “主题数据” 仅表明信息应放在何处。具体的支持性数据的类型和程度都未发表在本指南中，但他们都应根据各个区域的指南和或接受国际主要参考标准（药典）。对于新生化学实体和生物科技产品的要求，请参照相关国际协调会指南。第二节： 目录应提供申请文件的目录第三节：主体数据S 原料药S1 一般信息S1.1 命名 国际非专利名称（INN） 相关的药典名 化学文摘服务社登记号（CAS） 实验室代码（如果适用） 化学名S1.2 结构式新化学实体：应提供包括相对的和绝对的立体化学的结构式，分子式和相对的分子量。新科技产品：如果合适，应提供糖基化部位的化学图解氨基酸顺序，平移后变体和相关分子量。属性：药典要求和生产商等值信息。S1.3一般性质应提供原料药的物理化学的或其他相关性质的列表，包括生物技术产品的生物活性。参考ICH指南：NCE:Q6A, Biotech：Q6B.S2 生产制造S2.1生产商名称和包括活性成分制造商所在城市和国家在内的全地址。S2.2制造工艺和工艺控制的叙述原料药生产工艺的叙述代表了申请者对原料药制造的承诺。应提供以下信息以准确的描述生产工艺和生产控制：NCE: 应提供合成工艺的流程示意图，包括分子式，重量和产率，起始物料的化学结构，中间体，反应物和反应立体化学的原料药， 鉴定操作条件和溶剂。 应递交生产工艺的连续的程序性叙述，如，叙述应包含可以反应惯用批次大小的原料药，溶剂，催化物和试剂的数量，工艺控制，设备和操作条件（例如温度，压力，酸碱度, 时间等） 应提供可供替换的工艺的和主要工艺同等详细的信息的解释和叙述。重处理步骤需要鉴定和论证。生物科技产品： 生产工艺信息，生产工艺以一瓶细胞库作为代表性的开头，包括细胞培养，收获，纯化和变体反应，罐装储藏和航运条件。参照ICH指南：Q5A,Q5B 和Q6B。S2.3 物料控制列出原料药生产中的使用的物料（如原料药，起始物料，溶剂，反应物和催化剂）的清单，辨别每一种原料使用在工艺中的哪里。应提供这些物料的质量和控制的信息。恰当地，说明物料（包括生物来源的物料，例如媒介组成，单克隆抗体和酶）满足旨定用途（包括偶然物质的清除或控制）的标准，对于生物来源的物料，这可能包含关于来源，生产和特性的信息。详见ICH指南: NCE：Q6；生物科技产品：Q6B生物技术产品： 生物器官来源和起始物料的控制。应提供生物来源的材料的病毒安全信息的概述。 细胞基底的来源，历史及生殖。应提供Q5B和Q5D中描述的细胞底物来源信息和用于在基因上改变细胞和用于发展主细胞库的初始克隆细胞合成的表达构建的分析。 细胞库系统，特性和检测。关于细胞库系统的信息：应提供Q5B和Q5D中描述的生产和储存过程中的质量控制活动和细胞株稳定性（包括用于生成主细胞库和工作细胞库的程序）。参考ICH 指南：Q5A,Q5B,Q5C,和Q5DS2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤: 应提供生产工艺中的关键步骤进行测试和确定认可标准，包括实验数据的论证，以确定工艺得到了控制。中间体：应提供工艺中分离的中间体的质量标准和分析方法，如果有。参照ICH指南：Q6A和 Q6B此外对于生物技术产品：应提供用于支持储备条件的稳定性数据。参照ICH指南：Q5CS2.5 工艺验证和/或评估无菌操作和灭菌的工艺验证和/或评估。生物技术产品充分的验证和评估研究信息以显示生产工艺（包括重处理步骤）符合预期目标和关键工艺控制的具体化选择（操作参数和过程中测试）以及对关键生产步骤的限制（例如细胞培养、收获、提纯和修改）。 所提供的信息应包括指导研究的计划和来自已执行的研究的结果、分析和结论的描述。相应试验和分析方法的验证应相互参照或者作为关键工艺控制和限制的验证选择部分。对于生产步骤，打算去除的不活跃病毒污染，应提供评估研究的信息。参考ICH指南Q5A, Q5D和Q6BS2.6 生产工艺发展新化学实体 应提供用于非临床的，临床的，放大规模的，中式的，可得的大生产批次的原料药的生产工艺和/或制造地点的显著变更的描述和讨论。参考ICH指南：Q3A生物技术产品应提供S2.2中描述的生产工艺发展史。这些描述包括用于支持市场申请的原料药批次申请（例如非临床和临床研究）的变更和包括如工艺和关键设备的变更。并对变更的原因加以解释。发展过程中生产的原料药批次的相关信息如批号，生产规模和与变更相关的用途（例如稳定性、非临床参考资料）。变更的重要性应通过评估其影响原料药（和/或中间体，如果合适的话）质量的潜在可能性来评估。对于认为重要的生产变更，数据来自相关原料药的对比分析测试。提供数据的讨论应包括试验选择的验证和结果评估。用于评估原料药和相应药品生产变更的影响的测试还可包括提交文件中其他模块中的非临床和临床研究，并须提交资料。 参考ICH指南：Q6BS3 特性S3.1 结构和特性的阐明新化学实体： 应提供基于，例如，合成路线和光谱分析的结构确认。潜在异构体，立体化学的识别，或潜在形成多晶型的信息应包含在内。参考ICH指南：Q6A生物技术产品： 初级的，中级的和高阶的结构的详细资料和生物活性，纯度和免疫化学（如果有关）性质的信息。参考ICH指南Q3A，Q3C，Q5C，Q6A和Q6B 泛型：生产商的药典要求和等值信息。S4 原料药控制质量标准和质量标准的验证分析方法和验证概述 S4.1 质量标准应提供具体的原料药的质量标准，测试和验收标准。参考ICH指南 新化学实体：Q6A生物技术产品：指定来源，视情况而定还包括动物种类和微生物种类等。参考ICH 指南：Q6B主要变异，次要变异和泛型：质量标准纲要要充分。明确指出原料药的采购是否基于质量标准并有分析证明，或者是由申请人测试的。S4.2 分析方法用于测试原料药的分析方法应提供充分的详情以使另一个实验室再次试验。参考ICH指南：新化学实体：Q2A；生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：生产商的药典要求和等值信息。S4.3 分析方法验证应提供分析验证信息，包括检测原料药的分析方法的试验数据。考虑到的典型验证性质应具有选择性，精密性（重复性，中间体精密型和可再生性），准确性，线性，极差，数量限制，检测限制，坚固性和系统适用性。参考ICH指南：新化学实体：Q2A 和 Q2B；生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：只针对于非药典方法的要求分析方法参考东盟指南S4.4 批分析应提供批描述和批分析结果参考ICH指南：新化学实体：Q3A，Q3C和Q6A；生物技术产品：Q6BS4.5 质量标准论证应提供原料药质量标准的论证参考ICH指南：新化学实体：Q6A；生物技术产品：Q6BS5 标准品和对照品应提供用于物品测试的标准品和对照品的质量信息。参考ICH指南：新化学实体：Q6A；生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：生产商的药典要求和等值信息。S6 容器密闭系统新化学实体和生物技术产品：应提供容器密闭系统的叙述，包括每一个主要包装成分的构成材料的鉴定以及他们的质量标准。质量标准应包括叙述和鉴定（适当的表明主要尺寸的图片）。适当的应包含非药典的方法（需验证）。对于无功能的第二层包装成分（如，那些并不提供其他的保护或者用于输送产品），仅仅需要提供简明的叙述。对于实用的第二层包装成分，应提供进一步的信息。应根据，如物料的选择，湿度和光的防护，构成的材料和原料药的兼容性，包括对容器的吸收作用和沥虑，和/或组成材料的安全性去讨论其适用性。S7 稳定性稳定性概述和结论应概述所做研究的类型，适用的草案，和研究的结果。概述应包括，如，强降解研究的结果和强讲解的条件，以及，关于储存条件和复测试期和货架寿命的结论。参考ICH指南：Q1A（R2），Q1B，和Q5C批准后的稳定性草案和稳定性承诺应提供批准后的稳定性草案和稳定性承诺参考ICH指南：Q1A（R2），Q1B，和Q5C稳定性数据以适当的形式，如表格，图标，或陈述给出稳定性研究的结果（如，强降解研究和强降解条件）。用于产生数据的分析方法的信息和这些方法的验证应包含在内。参考ICH指南：Q1A(R2)，Q1B，Q2A，Q2B，和Q5C主要变异，次要变异和泛型生产商稳定性数据或等值信息P 制剂药品P1 描述和构成应提供制剂药品的描述及其构成。提供的信息应包括，例如： 剂型描述 构成，即所有剂型成分的清单及他们在每个基本单位中的数量（包括过量，如果有的话）各成分的功能和他们的质量标准的参考（如，药典专论或生产商质量标准） 伴随的重组稀释液的描述，以及 用在剂型和伴随的重组稀释液的容器和密闭性的类型，如果合适。参考ICH指南：新化学实体：Q6A；生物技术产品：Q6BP2 药物的发展P2.1 发展研究的信息新化学实体和生物技术产品：药物的发展部分介绍了发展研究的信息和数据，发展研究的实施是为了证实其剂型，剂型生产工艺，容器密闭系统，微生物属性和使用说明适合申请书中规定的用途。这里描述的研究是区别于根据质量标准而做的常规控制测试。另外，本节还应鉴定和描述那些可能影响批再生产力，产品性能和制剂质量的剂型和工艺属性（临床参数）。在药物发展部分包含或者附上来自特定研究或出版文章的支持性数据和结果。其他支持性数据可以在申请书中的相关非临床章节中提到。参考ICH指南：新化学实体：Q6A；生物技术产品：Q6BP2.2 制剂的构成P2.2.1 活性成分新化学实体和生物技术产品：讨论在2.1项中列出的原辅料药的可配伍性。另外，应讨论那些可能影响制剂性质的原料药的主要的物理化学性质（如，水含量，溶解性，粒度分布，多晶形物或固体物）。主要变异，次要变异和泛型 足够的文献数据P2.2.2 辅料药P1项中列出的辅料药的选择，其影响原料药性能的浓度和性状应和其各自功能对比起来讨论。P2.3 成品P2.3.1 剂型的发展考虑到被提议的用药途径和使用方法，应提供原料药发展的简要概述。P1项和P2项中描述的剂型和临床剂型之间的差别应加以讨论。适当的，应讨论相对的体外研究（如，溶出度）和体内研究（如，生物等效性）的结果。P2.3.2 过量论证P1项中描述的剂型的任何过量问题。P2.3.3物理化学性质和生物性质讲解与原料药性能相关的参数，如，酸碱度，离子强度，溶解度，再分散作用，重组，粒度分布，凝聚作用，多态性，流变性质，生物活性或效能和免疫活性。P2.4生产工艺发展在P2.3项中描述的生产工艺的选择和优化，特别是其关键方面应加以解释。相关灭菌方法应加以解释和论证。用来生产关键临床批次的生产工艺和在P3.2项中描述的会影响产品性能的工艺之间的不同之处应加以讨论。泛型：参照P.3.2P2.5 容器密闭系统必要的话，讨论用于储存，运输（船运）的容器密闭系统的适用性和制剂的使用。讨论的内容应考虑，例如，材料的选择，湿度和光的防护，构成材料和剂型的可配伍性，包括对容器的吸收作用和收缩材料的沥虑安全性以及性能，如当其成为制剂的一部分时的剂量投递的可再现性。P2.6 微生物属性适当的，讨论剂型的微生物属性，包括对非无菌产品的免微生物限制检测和包含抗微生物防腐剂产品的防腐剂系统的选择和有效性的基本原理。对于无菌产品，应发表其预防微生物污染的容器密闭系统的完整性。P2.7 可配伍性应发表制剂的可配伍性或者重组稀释液或者剂量装置，如溶液中原料药的沉淀反应，注射管的吸附作用和稳定性来为标签提供适当的支持性的信息。主要变异，次要变异和泛型： 可接受文献数据P3制造P3.1 批次配方配方和所有组成成分的名字和数量，包括在生产过程中去除的物质，应包含在内。 应陈述组成成分的实际数量等（克，千克，升）。 过量：附上支持性数据和包含过量的原因。 必须陈述每批次的剂量单位的总量。 应对剂型生产过程中所涉及的各阶段进行描述。参考ICH指南：生物技术产品：Q6BP3.2 生产工艺和工艺控制应提供流程图以给出工艺步骤和出示物料在哪进入工艺。应鉴定所做的工艺控制，中间体测试和制成品控制的关键步骤和关键点。 生产工艺的全面描述必须有充分的涵盖生产各阶段的关键点的详细资。 对于无菌产品，描述应包括组成成分的配置和灭菌（即容器，密闭等）。P3.3 关键步骤和中间体的控制关键步骤：应提供检测和验收标准以及在P3.3中鉴定的生产工艺的关键步骤确保工艺在控制之中。中间体：提供在工艺过程中被分离的中间体的质量和控制的信息。参考ICH指南：Q2A，Q2B，Q6A，和Q6BP3.4工艺验证和/或评估提供用于生产工艺的关键步骤或关键测定的验证研究的描述，记录和结果。（例如，灭菌工艺或无菌操作或灌装的验证）。参考：新化学实体：Q6B，生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型：关于工艺验证的东盟指南P4 辅料要的控制P4.1 质量标准应提供辅料药的质量标准。参考ICH指南：新化学实体：Q6A；生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异和泛型： 生产商的药典要求和等值信息。P4.2 分析方法适当的，提供用于辅料药检测的分析方法。参考ICH指南：新化学实体Q2A；生物技术产品Q6B主要变异，次要变异和泛型： 生产商的药典要求和等值信息。P4.3来自动物或人类的辅料药对于来自动物或人类的辅料药，应提供相关外来物质的信息（例如，来源，质量标准，所做检测的描述，病毒安全数据）。（参考ICH指南：新化学实体：Q5A,Q5D;生物技术产品：Q6B）主要变异，泛型 如果可得的话，采用药典要求或者相同的要求。P4.4 新辅料药对于第一次用在制剂的辅料药或者第一次采用新的用药途径的辅料药，应提供制造，特性和控制以及支持性安全数据（非临床或临床的）的对照参考的详细资料。P5 成品的控制质量标准和质量标准的论证，分析方法验证的概述和杂质特性。P5.1 质量标准应提供成品的质量标准。参考ICH指南：新化学实体：Q6A；生物技术产品：Q6BP5.3 分析方法的验证应提供分析验证信息，包括成品测试的分析方法的实验数据。参考ICH指南：新化学实体：Q2A和Q2B；生物技术产品：Q6B主要变异，次要变异，泛型： 只要求非药典方法，然而，所用的药典方法的适用性验证是必须的。参考：东盟指南中关于分析方法的验证。P5.4批分析提供所有相关批次的描述（包括大小，来源和使用）和检测结果，例如临床前的，临床先导的，放大规模的和可得的大生产批次，用于建立质量标准含评估生产连贯性。参考ICH指南：新化学实体：Q3A，Q3C，和Q6A；生物技术产品：Q6B泛型：参考P.3.4.主要变异，次要变异，泛型： 提供批分析的表格概要以及适当的图示。P5.5 杂质特性如果在