人源型抗C5单克隆抗体Eculizumab

信息广角 2006年第3O卷第2期 第96页 药学进履 2002年末就报道了ESCAPE-1(Efficacy Study of Clevidipine Assessing its Preoperative Antihypertensive Effects in Cardiac Sttrgery)的初步结果，该研究达到了预期目标。给因施行心 脏手术而引起高血压的病人服用clevidipine，降压成功率(以 降压量15计)远高于安慰剂组(925傩173)。目前 巳完成期临床研究的药效学部分。2004年11月， ESC_E-2也报道了相似的结果。这两项CAPE试验均为 随机、双盲、对照研究。期临床研究包括5个临床试验， 其中3个名为ECLIPSE(Evaluation of Clevelox in the Postoperative Treatment of Hypertension Assessing Safety Events)的 试验正在对约1 500名病人评估clevidipine的安全性。若进展 顺利，该公司将提交新药申请。 药理作用 一项对猪进行的研究表明clevidipine对心脏 具有保护作用。该研究首先将猪致心衰缺血45分钟如结 扎冠状动脉左前降支(LAD)，然后再灌注4小时。结果 clevldipine组03 nmol(kg-min)，滴注30 min，再灌注前lO nfin开始的梗死面积比空白对照组显著降低(51 4-92) (8O92)。Clevidipine对心率、左心室收缩压和舒张 压dPdt 或平均动脉血压无影响。该研究中的另一项试 验表明clevidipine的心脏保护作用呈时问依赖性。缺血后灌 注给予elevidipine0，3 nmol(kg-min)，滴注5 min，观察缺血 5 min，35 min和44 min后给药，梗死面积的降低情况。与缺 血35 min后给药相比，缺血5 rain和44 min后给药能使梗死 面积显著降低梗死面积依次为(85土4)，(5817)， (426)。表明clevidipine是在缺血早期和再灌注时发挥 心脏保护作用的。 其他同样将猪结扎LAD 45分钟后再灌注4小时的研究 表明，elevidipine所起的降低心衰再灌注损伤面积的作用是 由NO和缓激肽相关的机制所介导的。单独给予clevidipine 03 ll111Olf(kgrain)，滴注，从缺血最后10 min起至再灌注初 期5 mln能显著降低梗死面积；而同时给予缓激肽B2受体拮 抗剂Hoe14001 (kgmin)或NOS抑制剂LNMMA (02 mgkg)lJ会抵消elevidipine的心脏保护作用；NO供体 SNAP(0016molmin)或NO前体 精氨酸(2 mgkg)则能恢 复clevidipine诱导的心脏保护作用。 Clevidipine对在大鼠和狗上使用吸入麻醉剂异氟烷无影 响。与对照组相比，在对大鼠进行麻醉后给予clevidipine20 或40 nmol(ksmin)发现异氟烷的最低肺泡浓度(MAC)虽 降低很少，但很显著。然而，麻醉后给予clevidipine6 nmol (kgmin)的狗其醒时MAC及睡眠持续时间并未受影响。 除心脏保护作用和血管调节作用以外，clevidlpine还有 很强的利尿作用。在一项研究中，给结扎左肾动脉4o分钟 并再灌注的麻醉后大鼠于再灌注前10 min开始滴注(i-v-) clevidipine03 nmol(ksmn)60 min。对未进行缺血再灌 注的麻醉后大鼠，无论输注clevidipine还是非诺多泮都能显 96 2006，Vo130，No2 著增加排尿量和尿钠排泄；此外，clevidipine还能显著降低平 均血压。对缺血再灌注诱导的急性肾衰大鼠输注 elevidipine能显著减弱尿钠和排尿量的减少并将排尿量和尿 钠排泄恢复至基值，从而改善了肾小管功能；而输注非诺多 泮的大鼠其肾小管功能则进一步恶化，两者均不能改善。肾小 管过滤部分。因此，虽clevidipine和非诺多泮对正常大鼠都 有利尿作用，但只有前者能保留急性肾衰大鼠的。 功能。 临床研究 一项由18名施行冠状动脉分流移植术 (CABG)的患者参加的试验考察了elevidipine0375，O75， 1。5，3 f上昏(kg-rnin)的安全性和有效性。其中5名患者因术 后出血需再行手术而退出研究。该研究比较了高血压期给 予clevidipine(227065)m(kg-rain)与输注clevidipine 前、后给予硝普钠(114021)和(O684-O，o4) (kgmin) 的术后降压效果(n=13)。同时，还测定了clevidipine0375， 075，i5，3 f (kg-min)在正常血压期的剂量效应曲线 (n=9)。在高血压期，一旦患者的平均动脉压达到75 ,ralrHg，clevidipine组的体循环血管阻力和心率均低于硝普钠 组，而心脏前负荷、心搏量和肺循环血管阻力则高于硝普钠 组，乳酸盐代谢物或摄氧量未见差异。在正常血压期，平均 动脉压、体循环血管阻力及肺循环血管阻力以剂量依赖方式 分别降低19、27和15，而心搏量则增加10，心率未 见增加，心脏前负荷也无变化。给予clevidipine后能将心衰 摄氧量由54降低至45，表明其具有血管调节作用，其血 浆清除率、稳定状态下的分布容积、初始半衰期和终末半衰 期分别为005 L(minkg)，0081 Lkg，1 rain和4 min。 一项对3O名施行选择性动脉分流术的患者进行的随 机、双盲研究比较了clevidipine和硝普钠的术后降压效果。 两药的平均剂量分别为(076083)和(O58 4-O54)t,g (kg-min)，两者平均动脉压AUC值无显著差异(1064-25)黼 (10128)(mmHgmin)h，降压效果也相似。但是 clevidipine组的心率增加较少，硝普钠组心搏量、中枢静脉压 和肺动压显著降低，而clevidipine组却未见这些作用。因此， 两药在降低术后动脉压方面效果相当，而clevidipine组的血 液动力学变化包括心动过速发生率则较低。 人源型抗C5单克隆抗体Eculizumab 中图分类号】R97；Q785 文献标识码】D Eculizumab(h5G11)是抑制末端补体成分活化的重组人 源型单克隆抗体，其能特异性地键合到人末端补体蛋白C5， 通过抑制人补体C5向C5a和CSb的裂解以阻断炎症因子 CSa的释放及C5b-9的形成。临床前研究表明该抗体对c5 有高度亲和力，能阻断C5a和C5b-9的形成，并保护哺乳动 物细胞不受C5b-9介导的损伤。 美国Alexion制药公司已启动关键性期TRIUMPH和 维普资讯 2006，Vo130，No2 Progress in Pharmaceucal Sciences 药学建履 SHEPHEPd)试验治疗项目以考察eculizumab治疗罕见病慢性 血液系统紊乱阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinmia，PNH)的效果。TRIUMPH是一项单独 设计的考察eculizumab的药效的关键性试验，将考察 eculizumab对溶血性输血依赖型PNH患者在为期6个月的疗 程中其血红蛋白稳定化和输血的影响。该研究计划在美国、 加拿大、欧洲和澳大利亚募集约75名患者进行一项多中心、 随机、双盲、对照试验，包括治疗前对每位病人的观察。随之 进行的SHEPHERD安全性试验主要将考察已有输血史的溶 血性PNH患者使用eculizumab的安全性。该项多中心、开标 记、非随机、非安慰剂对照的研究将在美国、加拿大、欧洲、澳 大利亚和新西兰募集约75名患者。Alexion制药公司与FDA 就这两项研究的设计达成一致意见。第一项给输血依赖型 PNH患者使用eculiztmaab的开标记研究是在英国的两个试 信息广角 2006年第3O卷第2期 验点进行的，于治疗初期3个月给11位患者静脉注射 eculizumab(600 mg，每周1次，持续4周，后8周的剂量为 900 mg，每周一次)。结果表明，使用eculizumab的患者随着 乳酸盐脱氢酶(LDH)水平由平均值3 111 IUL降为594 IUL， 及PNH红血球细胞平均百分数由总红血球细胞量的367 增加至592，其PNH红血球细胞的破坏显著减少，这导致 患者输血率由每月每人平均18单位减少为O0单位。治 疗后血红蛋白尿平均降低96，生活质量(以EORTC QLQ C一 3O评价)也显著提高。Eculizumab有望成为被称作末端补体 抑制剂的新一类抗炎首选药物，也是现有能专门用于PNH 患者的首个药物。Eculizumab于2003年在美国和欧盟被作 为治疗PNH的罕见病用药，JLJI、，评价其治疗风湿性关节炎 的期临床研究也在进行中。 (艾敏编详) 海 峡 两 岸 天然药物资源学术研讨会 CSNR全国第七届 第一轮通知 由中国自然资源学会天然药物资源专业委员会等三单位联合主办的“海峡两岸暨全国第七届天然药物资源学术研讨会” 定于2006年9月在武汉召开。 一、会议内容 1学术交流：有关药物资源调查，珍稀濒危种质资源保护，资源综合利用，GAP基地建设的经验，天然药物资源学及 资源化学等。 2专题报告：国内外天然药物研发进展，天然药物资源保护与开发利用新动态；资源学教学与理论体系的建立；药 用动植物的引种、驯化与中药栽培与养殖；中药材GAP进展与走向；中药经济学、中药信息学等论述。 3，换届选举：天然药物资源专业委员会每4年改选一次，本届选举拟采用海选方式选出委员，由委员推选主任及副 主任委员。选举前可作竞选演说或公布承诺，供会员选举时参考。 二、主办单位：中国自然资源学会天然药物资源专业委员会；北京师范大学资源学院教育部资源药物工程研究中心；中国 药材GAP研究促进会(香港) 协办单位：湖北中医学院；武汉大学生命科学院；中国科学院武汉植物园；武汉生物工程学院 承办单位：湖北惠涛实业(集团)有限公司；湖北省福人药业有限公司；湖北省来风华丰药业有限公司 三、征文 有关天然药物资源调查，开发利用，保护、评价的论文；天然药物资源学的理论研究、教学经验介绍、教材建设；中 药材GAP基地建设，中药质量，中药材区划与生产、天然药物资源及化学研究等方面，未在其他刊物上发表过的论文均欢 迎投稿。 纸质稿