降尿酸药物的新认识.ppt

降尿酸药物的新认识 内容 HUA的治疗路径 高尿酸血症 痛风治疗路径 痛风症状 体征 CV危险因素或CV及代谢性疾病 SUA 420 mol L 男 SUA 360 mol L 女 SUA 540 mol L 420 男 360 女 SUA 540 mol L 生活指导3 6个月 生活指导 降尿酸治疗 每3个月检测SUA 观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标 SUA 360 mol L 痛风者 300 mol L 无效 有 无 有 无 降尿酸药物治疗起点及治疗目标 5 6 7 8 9 有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病 开始治疗 所有对象开始治疗 初级治疗目标 最终治疗目标 单位 mg dl 高尿酸血症伴有痛风 开始治疗 血尿酸 尿酸持续达标促进痛风石溶解 将血尿酸长期控制在 6mg dL的目标下 痛风石可以溶解 尿酸持续达标 是痛风防治的关键 ShermanM etal AdvDrugDelivRes 2008 内容 降尿酸药物 抑制尿酸生成的药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌呤类 别嘌醇 羟基别嘌醇 非嘌呤类 非布司他 促进尿酸排泄的药物 促尿酸肾脏排泄药 苯溴马隆 立加利仙 新型促尿酸排泄药 URAT1抑制剂 促进尿酸分解的药物 尿酸氧化酶 降尿酸药物种类 高尿酸血症的饮食治疗 荟萃分析显示 严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低70 90 mol L 2 严格的饮食控制难以长期坚持 1 CurrOpinRheumatol 2011 23 192 202 2 NEnglJMed 2004 350 1093 1103 饮食治疗是降尿酸的基础治疗 但难以使尿酸长期达标 别嘌醇 Allopurinol 具有嘌呤的结构 是黄嘌呤氧化酶 xanthineoxidase 抑制剂于1966年获得美国FDA批准 是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖 别嘌呤醇 价格低廉 历史长从 源头 控制尿酸可用于肾结石 肾功能不全的患者在西方 长期作为首选药物 别嘌醇的特殊地位 别嘌呤醇 作用机制 结构和嘌呤类似 非选择性抑制酶活性 影响其他嘌呤及嘧啶代谢 导致不良反应较多 毒副作用比较大只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶 XO 需重复大剂量给药维持较高的药物水平 导致药物蓄积 从而产生药物毒性 别嘌呤醇 起始剂量 100mg d 中 重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg d每周可递增50 100mg 一日最大量 600mg Ccr 60ml min 推荐剂量为50mg 100mg d Ccr 15ml min 禁用 用法 轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型 别嘌醇引起的皮疹 重者重症多形红斑型 SJS 大疱性表皮坏死松解型 TEN 剥脱性皮炎型 别嘌醇引起的皮疹 1 苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物 2 其代谢产物6 羟基苯溴马隆有生物活性 半衰期为30小时 主要由肾脏排出体外 3 达标率高 副作用少4 偶有胃肠道反应 皮疹等 罕见肝功能损害 5 该药可与别嘌呤醇或非布司他联合应用 6 与华法林 阿司匹林 吡嗪酰胺间存在相互影响 苯溴马隆 苯溴马隆的特点 1 治疗前2周应大量饮水 每日饮水量 1 5升 及碱化尿液 促进尿酸排泄 预防尿路结石 2 严重肾结石患者禁用3 血肌酐水平 356umol L或内生肌酐清除率 20ml min时禁用 4 肾积水 多囊肾 海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用 5 嘌呤代谢酶的异常 血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌 苯溴马隆应用中注意事项 苯溴马隆作用部位 内容 2004年初在日本申请上市 2008年10月欧洲EMEA上市 2009年2月美国FDA批准上市 2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药 非布司他 非布司他 Febuxostat 由日本帝人公司研发 为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂 美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗 痛风性肾病的首选药物高尿酸血症 痛风患者药物治疗的一线用药 欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择 非布司他 也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂 具有不同于别嘌醇的作用机制 对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说 剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效 HamburgerM etal PostgradMed 2011Nov 123 6Suppl1 3 36 2011年EULAR指南建议 美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择 KhannaD etal ArthritisCareRes Hoboken 2012Oct 64 10 1431 46 2012年ACR指南建议 推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法 ULT 药物 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC 乳清酸核苷酸脱羧酶 参与嘧啶代谢合成DNAXO 黄嘌呤氧化酶 产生尿酸 作用机制 对黄嘌呤氧化酶 XO 高度选择性抑制 不影响其它嘌呤 嘧啶合成和代谢 不良反应 非布司他 不同于别嘌呤醇的 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌呤合成过程 嘧啶合成过程 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 别嘌醇 非布司他 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 XO 黄嘌呤氧化酶 XO 黄嘌呤氧化酶 OMPDC 乳清酸核苷酸脱羧酶 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶 XO 高效抑制 具有强力降低尿酸的作用 小剂量即可发挥较高活性 相对安全 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切 且安全 耐受性良好 不同于别嘌呤醇的 新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂 还原型XO 氧化型XO 黄嘌呤氧化酶XO 非布司他 别嘌醇 钼蝶呤中心自氧化 作用机制 药代动力学 吸收 生物利用度47 食物不影响其降尿血酸效果分布 血浆蛋白结合率99 2 半衰期 5 8h代谢 药物主要经肝脏代谢排泄 非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除 代谢后的非活性物质49 通过肾脏排泄 45 经过粪便排泄 属于多途径排泄 别嘌呤醇 肝脏 非布司他 肾脏 尿中排泄 粪中排泄 尿中排泄 肾脏 排泄路径 别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物 羟基嘌呤 只通过肾脏排泄 是单途径排泄 所以 肾功能不全的患者需要调整剂量 排泄路径 非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物 通过胆汁和肾脏排泄 是多途径排泄 包括粪便和尿 所以轻 中度肾功能不全患者 无需调整剂量 非布司他 肝脏 25 非布司他持久控制血尿酸 痛风不再发作 非布司他80mg或120mg d时 93 患者维持UA 6 0mg dl5年后痛风不再发作大部分患者痛风结节溶解 Schumacheretal 2009 非布司他潜在的问题 心血管风险在APEX和FACT试验获批之前 由于在非布司他80mg 120mg组心血管不良事件的发生率增加 美国FDA要求CONFIRMS试验皮疹或超敏反应综合征截至2010年5月 FDA报告共有11例非布司他所致超敏反应 2009年其出现在140 000个处方中 肝酶升高 5 内容 结束语 1 高尿酸血症目前已成为常见的代谢性疾病2 高尿酸血症患者合并心脑血管疾病或危险因素或代谢性疾病时 应在血尿酸 420 mol L时 起始药物治疗3 高尿酸血症合并心脑血