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2007 年第 27 卷 有 机 化 学 Vol 27 2007 第 3 期 298 312 Chinese Journal of Organic Chemistry No 3 298 312 E mail zyansong Received November 1 2005 revised March 3 2006 accepted July 8 2006 国家自然科学基金 No 20072007 资助项目 综述与进展 埃博霉素的合成 刘贤贤 a b 覃 雯b 郑炎松 a a华中科技大学化学系 武汉 430074 b桂林高等师范专科学校化学系 桂林 541001 摘要摘要 埃博霉素 Epothilones 是一类新的具有抗癌活性的化合物 其作用机理与紫杉醇相似 对天然埃博霉素及其衍生 物的主要全合成进行了综述 关键词关键词 埃博霉素 抗癌药 全合成 Total Syntheses of Epothiolones LIU Xian Xiana b QIN Wenb ZHENG Yan Song a a Department of Chemistry Huazhong University of Science and Technology Wuhan 430074 b Department of Chemistry Guilin Normal College Guilin 541001 Abstract Epothilones are novel macrolactones with excellent taxol like antitumor activity The main total syntheses of naturally occurring epothilones and their derivatives are reviewed Keywords epothilone antitumor medicine total synthesis 埃博霉素 Epothilones 是一类16元环的大环内酯化 合物 Scheme 1 1993 年由德国生物技术研究公司的 科学家 H fle 从纤维堆囊菌的培养液中分离得到 后来 发现这些化合物能够杀死肿瘤细胞 其作用机理与紫杉 醇的机理相似 能够促进微管蛋白的聚合 形成稳定的 细胞微管 抑制癌细胞的分裂 从而导致癌细胞死亡 1 与紫杉醇相比 天然的埃博霉素的活性比紫杉醇强 10 到 1000 多倍 对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药性的癌 细胞也具有非常高的活性 水溶性比紫杉醇更好 便于 配制和使用 结构相对简单 容易通过全合成得到 因 此埃博霉素作为极具潜力的抗癌新药 引起了全世界的 化学家 生物学家及药学家的极大兴趣和研究热情 2 从 1993 年发现至今 10 多年时间 有关埃博霉素的研究 报告达500多篇 天然的埃博霉素A和B已经进入了临 床II期试验 化学合成的埃博霉素B内酰胺已经进入了 临床 III 期试验 3 用不了多久 埃博霉素将成为临床用 药 这里对埃博霉素及其衍生物的一些主要合成路线及 方法进行简要综述 1 天然埃博霉素的全合成 尽管天然埃博霉素可通过发酵得到 但由于发酵用 的菌株不易得到 发酵法生产周期长 效率低 而埃博 霉素的结构相对简单 化学合成相对容易 全合成完全 有可能成为埃博霉素生产的方法之一 因此从发现埃博 霉素具有优异的抗癌活性伊始 对埃博霉素进行全合成 就成了有机化学家非常感兴趣的课题 新的全合成路线 和方法一个接着一个报道出来 4 尽管全合成的路线和 方法很多 按照成环时所用反应的不同 可将天然埃博 霉素的全合成分为 Aldol 缩合成环全合成 烯烃复分解 成环全合成以及内酯化成环全合成 其逆合成图解见 Scheme 2 1 1 Aldol 缩合成环全合成 美国哥伦比亚大学的 Danishefsky 小组 5 首次完成 No 3 刘贤贤等 埃博霉素的合成 299 Scheme 1 了天然埃博霉素的全合成 形成大环的方法采用 Aldol 缩合反应 Scheme 3 两个手性片断 7 和 8 通过硼烷基 化物的Suzuki反应 立体选择性的得到一个顺式烯烃缩 醛化合物 接着用对甲苯磺酸催化水解得到醛 9 醛与 乙酰基进行分子内的 Aldol 缩合反应得到大环化合物 10 这也是立体选择性很高的反应 在 C 3 位得到所需 要的 S 构型的醇 然后脱去 C 5 位的三苯基硅 triphenyl silica 保护基 选择性地保护 C 3 位羟基 使 C 5 位的羟 基氧化成酮 3 最后脱去所有保护基后 双键用过氧化 丙酮环氧化得到埃博霉素 A 含双键的缩醛片断 7 采用 Scheme 4 所示的路线合 成 最关键的反应步骤是使用一个能买到的光学纯醛 11 与双烯 12 进行环加成反应生成二氢吡喃酮 13 并 立体选择性得到在埃博霉素A上的C 6 C 7和C 8位上 所需的手性构型 然后吡喃环开环得 16 再两次用 Wittig 反应进行链增长 得到所需的片断 7 另一个片断 含噻唑环的碘化物 8 带有埃博霉素 A 的 C 15 位上一个手性构型 它可从 R 环氧丙醇 18 开 始合成 R 环氧丙醇可以买到 也可从烯丙醇经 Sharpless不对称环氧化反应制备 如Scheme 5所示 环 氧丙醇 18 经四氢吡喃基团保护羟基后 与三甲基硅乙 炔锂开环反应 再经羟基的保护和脱保护 得到炔醇 19 增加一个碳并生成甲基酮20后 与含噻唑环的氧化 膦 21 反应得到炔烯化合物 22 用 N 碘代丁二酰亚胺碘 化后 得到所需片断 8 如果碘化物片断 8 在碘取代的碳原子上多一个甲 基 成为片断 27 则可用于合成埃博霉素 B 和 D 5 27 Scheme 2 300 有 机 化 学 Vol 27 2007 a 9 BBN then PdCl2 dppf 2 Cs2CO3 Ph3As 71 b TsOH dioxane H2O c KHMDS THF 78 oC 51 d 1 HF Py Py 97 2 t BuMe2SiOTf 2 6 lutidine 93 3 Dess Martin perio dinane 87 4 HF Py Py 99 e dimethyl dioxane 50 oC 45 20 1 ratio of diastereomers Scheme 3 的合成路线如 Scheme 6 所示 关键一步是通过联萘酚 钛配合物催化的醛的不对称烯丙基化反应 构建埃博霉 素 C 15 位上的 S 构型 即 26 中的碳氧键 分子内 Aldol 缩合形成大环这一合成战略 利用了 很容易引入的乙酸酯基的反应 其便利之处是显而易见 的 但由于乙酸酯基在碱性条件下很容易掉下来 产率 只有 50 左右 后来再没有使用该方法进行全合成的报 道 但这一路线为首次合成埃博霉素立下的汗马功劳是 不可磨灭的 1 2 烯烃复分解成环 紧接着 Danishefsky 小组首次全合成埃博霉素之后 Nicolaou 小组 6 报道了埃博霉素 A 的全合成 他们使用 的合成策略是用烯烃复分解反应形成大环 Scheme 7 虽然这一步选择性差 只有大约 50 是所需要的顺式烯 烃 另一半为反式烯烃 但由于该反应操作简单 转化 率高 反应可靠 选择性还有改进的余地 使用该反应 进行关环成为重要的途径 a TiCl4 b CSA 87 c 1 LiAlH4 2 Et2Zn CH2I2 85 d NIS MeOH e 1 n Bu3SnH AIBN cat 2 TPSCl imidazole 3 HS CH2 3SH TiCl4 61 f 1 TBSOTf 2 6 lutidine 2 DDQ 3 Swern oxidation 4 MeOCH2PPh3Cl t BuOK g 1 p TsOH 99 2 CH3PPh3Br NaHMDS 3 PhI OCOCF3 2 MeOH THF 92 Scheme 4 a Dihydropyran PPTS b 1 Me3SiCCLi BF3 OEt2 2 MOMCl i Pr 2NEt 3 PPTS MeOH c 1 Swern oxidation 2 MeMgBr Et2O 3 TPAP NMO d n BuLi THF 78 oC r t e 1 NIS AgNO3 CH3 2CO 2 Cy2BH Et2O AcOH 3 Ac2O Py 4 DMAP CH2Cl2 r t Scheme 5 No 3 刘贤贤等 埃博霉素的合成 301 a DIABL H 90 b Ph3P C CH3 CHO 98 c 1 cat S BINOL Ti O i Pr 4 allyl Sn n Bu 3 95 ee 2 Ac2O Py 4 DMAP d 1 OsO4 NMO Pb OAc 4 2 Ph3P C CH3 I Scheme 6 a LDA 78 oC 60 of major diastereomer b EDC 4 DMAP c cat RuCl2 CHPh PCy3 2 Z E 46 39 d Oxone CH3COCF3 0 oC 75 51 of major diastereomer to minor Scheme 7 上述全合成实际上是由三个片断 28 29 和 31 连接 而成 手性醛 28 的合成通过手性莰内磺酰胺 34 控制所 需手性中心 丙酰基的 碳上不对称烷基化得 35 水解 还原得到醇 36 经钌催化氧化得醛 28 Scheme 8 a NaHMDS HMPA n C5H9I b LiAlH4 c TPAP NMO Scheme 8 手性酮酸片断 29 由容易得到的酮醛 37 与二 异松莰烯基烯丙基硼烷进行不对称烯丙基化后 氧化断 裂双键得到 Scheme 9 a 1 IPC2B allyl 2 TBSOTf 2 6 lutidine 73 over two steps b O3 PPh3 90 c NaClO2 93 Scheme 9 而含噻唑环的手性醇片断 31 可以由 Scheme 6 所示 的方法合成 但在烯丙基化时所用的试剂为二 异 松莰烯基烯丙基硼烷 Nicolaou 小组 7 在用烯烃复分解方法成功地合成了 埃博霉素A后 很快地探索出了用烯烃复分解进行埃博 霉素 A 的固相合成 Scheme 10 在烯烃复分解步骤中 关环产物脱离载体 可以用常规的方法进行异构体的分 离 固相合成可以快速得到许多衍生物 为建立大的埃 博霉素分子库 进行药物筛选开辟了一条道路 Danishefsky 小组 8 研究了在用烯烃复分解方法合 成埃博霉素 A 的过程中 烯烃复分解成环时 C 3 和 C 5 位上的取代基对顺反异构体分布的影响 发现随取代基 不同 顺反异构体的比例可以从 19 变到 53 同时 他们还用该方法合成了比较难合成的埃博霉素 B 和 D 302 有 机 化 学 Vol 27 2007 a 1 4 butanediol NaH n Bu 4NI b 1 I2 Ph3P imidazole 2 Ph3P c 1 NaHMDS 2 HF Py 3 Swern oxidation 67 d LDA ZnCl2 e DCC 4 DMAP 80 f 1 RuCl2 CHPh PCy3 2 2 TFA g epoxidation Scheme 10 Scheme 11 9 因为埃博霉素 B 和 D 的环上双键有一个 甲基 烯烃复分解成环时位阻相对较大 必须使用活性 很强的 Schrock 催化剂 Schinzer Sinha 等小组 10 12 也用烯烃复分解成环策 略合成了埃博霉素 值得注意的是 Sinha 小组在 Danishefsky 小组所提出的概念基础上 在 C 9 C 10 位 a LDA 70 b 1 HF Py Py 2 TBSOTf 2 6 lutidine 3 Dess Martin periodinane c 1 Mo CHCMe2Ph N 2 6 i Pr 2 C6H3 OCMe CF3 2 2 Z E ca 11 2 HF Py d dimethyldiox ane 97 isomers ca 201 Scheme 11 置上用烯烃复分解反应形成双键 然后氢化还原得到了 埃博霉素 B Scheme 12 13 这样可以避免在 C 12 C 13 位烯烃复分解形成双键时总是得到几乎等量的顺反异 构体 含噻唑环的环氧醇片断 52 用 Scheme 13 所示的路 线合成 C 15 位上羟基的构型由抗体催化的不对称 Aldol缩合反应确定 得到的酮醇55降解一个碳成醛56 经Wittig反应引入烯丙醇基团 再用Sharpless不对称环 氧化反应得到环氧碳手性中心 1 3 内酯化成环 埃博霉素是一个大环内酯化合物 因此通过分子内 酯化形成大环是显而易见的合成策略 Nicolaou 小 组 7 14 首次采用内酯化合成了埃博霉素大环化合物 在 Scheme 14 中给出了他们合成埃博霉素 B 的路线 这也 是一个会聚性很高的合成 仅由两个片断开始成环 但 在酮醛缩合这一步选择性较低 只有 1 31 尽管后来 Koch 15 报道这一步的选择性可以达到 20 1 No 3 刘贤贤等 埃博霉素的合成 303 a EDC DMAP 82 b Ru CHPh PCy3 CH MesNCH2CH2 NMes Cl2 CH2Cl2 89 c 1 TFA 2 KOOCN NCOOK HOAc CH2Cl2 52 3 dimethyldioxane Scheme 12 a antibody 38C2 acetone b 1 TBSOTf lutidine 2 TMSOTf lutidine 78 0 oC 3 OsO4 NMO 4 NaBH4 MeOH 5 Pb OAc 4 CH2Cl2 c 1 Ph3P C CHO CH2CH CH2 2 NaBH4 MeOH d Ti Oi Pr 4 DET TBHP CH2Cl2 e 1 TsCl Et3N 2 NaI ace tone 3 NaBH3CN HMPA 4 TBAF THF Scheme 13 a LDA THF 78 oC ca 1 31 ratio of diastereo isomers b 3 equiv TBSOTf 5 equiv 2 6 lutidine c 1 K2CO3 MeOH 2 6 equiv TBAF THF 73 d 2 4 6 trichlorobenzoyl chloride Et3N 4 DMAP 77 e 20 CF3COOH in CH2Cl2 91 f methyltrifluoromethyldiox ane MeCN 0 oC 85 ca 51 ratio of d iastereoisomers Scheme 14 304 有 机 化 学 Vol 27 2007 C 7 C 21 醛片断 60 的合成从含噻唑环的醇醛 65 开始 合成出碘化物70后 与手性胺基四氢吡咯的丙醛 腙 71 进行不对称烷基化 得到 C 8 位的手性构型后 经 单过氧邻苯二甲酸镁处理后 得到腈 73 用 DIBAL 还 原得到片断醛 60 Scheme 15 a benzene reflux 5 h 95 b 1 DIABL THF 78 oC 2 h 98 2 Ph3P CCl4 83 3 LiEt3BH THF 99 c 1 9 BBN THF 91 2 I2 imidazole Ph3P V Et2O V MeCN 31 92 d LDA 100 20 oC 70 e monoperoxyphthalic acid magnesium salt MMPP MeOH phosphate buffer pH 7 11 V V 80 f DIABAL 78 oC 82 Scheme 15 Avery 小组也采用 C 1 C 6 酮酸片断 29 和 C 7 C 21 醇醛片断 83 先酮醛缩合再成酯关环的路线合成了 埃博霉素 A 和 B 他们合成 C 7 C 21 醇醛片断的过程 如 Scheme 16 所示 关键步骤采用了手性环氧化物与烯 基铜的 Normant 偶合反应 建立 C 12 C 13 位的顺式双 键 得到的顺式双烯醇 78 羟基保护后 用手性 Brown 试剂使末端双键硼氢化氧化建立 C 8 位的手性中心 这 条路线中每个化合物都容易用快速色谱柱分离提纯 可 以大规模制备这个片断 用能买到的最大玻璃色谱柱 一次可以得到 60 g 左右片断 83 a 1 Mg ether r t 2 CuBr DMS 45 3 h b propyne 23 oC then lithiohexyne 78 oC c 78 oC 1 h 25 oC 12 h 76 d SEMCl DIPEA 92 e 1 DDQ 85 2 Swern oxi dation 95 f diethyl 2 methyl 4 thiazolemethylphosphonate BuLi 80 g i PC 2BH THF 0 5 h aqueous NaBO3 75 h Swern oxidation 93 Scheme 16 同时 Avery 小组 17 也找到了一条简便实用的制备 C 1 C 6 酮酸片断 29 的新途径 通过 D 脯氨酸催化的 直接不对称 Aldol 缩合得到酮醇 84 其对映体过量可达 99 以上 Scheme 17 刘志煜小组也合成了 C 1 C 6 酮酸片断 29 和 C 7 C 21醇醛片断60用于埃博霉素A的合成 Scheme 18表示出他们合成C 7 C 21醇醛片断的路线 采用便 宜易得的垅牛儿醇 86 作起始原料 用 Sharpless 催化剂 No 3 刘贤贤等 埃博霉素的合成 305 a 0 35 equiv D proline 75 99 ee b 0 1 equiv pyr rolidine CH2Cl2 76 c 1 TBSCl imidazole 81 2 0 03 equiv RuCl3 5 5 equiv NaIO4 67 Scheme 17 控制所有手性中心 同时用 Lindlar 催化氢化炔化合物 的方法得到 C 12 C 13 顺式烯烃 18 Kalesse 小组 19 也用这两个片断内酯化关环合成了 埃博霉素 A 对两个片断的合成采用了新的路线 醇醛 片断的合成如 Scheme 19 所示 从 S 乳酸乙酯得到的醛 99 开始 通过内酯化合物 103 起始的手性可以控制酯 基 位上的甲基化方向 选择性的得到顺烯内酯 104 中 C 8 位上的构型 另一个特征是 C 12 C 13 位上的顺式 双键通过烯烃的复分解得到 这一般是很难控制的 但 有趣的是 生成的反式烯烃 102 在催化剂的存在下 可 以全部转化为更稳定的顺式烯烃 103 Danishefsky小组在用Aldol缩合成环的方法首次合 成了埃博霉素后 也使用分子内酯化成环的方法合成了 埃博霉素 20 如 Scheme 20 所示的内酯化成环路线是经 改进的 两个手性片断通过 Suzuki 反应相连后 C 3 上 的羰基经 Noyori 不对称氢化反应还原为羟基 提高了 反应的选择性 经过辛苦的合成工作 他们用这种方法 制备了60 g左右的埃博霉素D 得到足够的样品用于生 理活性研究 两个主要片断的合成也采用了新的路线 手性二酮 酯片断 108 的合成不是从片断 7 开始 而是从较易得到 的二酮酯 114 开始 使与酯基更近的酮保护为烯丙醇甲 醚 115 后 另一个酮的 碳与 S 2 甲基戊烯醛 116 缩合 得到所需要的立体结构 再经羟基的保护和酮的脱保护 得到所需片断 108 其中关键的手性原料 S 2 甲基戊烯醛 116 的合成如 Scheme 22 所示 用 Sharpless 不对称环氧化催化剂 对 烯丙醇 119 进行动力学拆分 得到所需构型 含噻唑环的碘化物片断109通过可买到的光学纯噁 唑啉酮 122 来诱导构建片断中的不对称中心 Scheme 23 21 a Sharpless epoxidation b NaBH3CN BF3 Et2O THF c Me2C OMe 2 cat H2SO4 d O3 CH2Cl2 e 1 LiAlH4 2 TsCl Py 3 LiBr f Na acetylene NH3 l g n BuLi THF then BF3 Et2O h Lindlar catalyst H2 i 1 vinyl ethyl ether cat PPTS 2 Na NH3 l j 1 Swern oxidation 2 n PrOH PPTS 3 TBSCl imidazole k t BuOK THF l 1 CuCl2 CH3CN 2 NaIO4 silica gel CH2Cl2 Scheme 18 306 有 机 化 学 Vol 27 2007 a TMS allyl SnCl4 b 6 heptenoic acid DCC 4 DMAP c 0 2 equiv RuCl2 PCy3 2CHPh CH2Cl2 reflux 63 Z E 121 d RuCl2 PCy3 2CHPh 20 mol CH2Cl2 reflux 60 e NaHMDS MeI THF 78 oC 82 f 1 DDQ V CH 2Cl2 V H2O 18 1 2 TPAP NMO g n BuLi h 1 LiAlH4 2 TBSOTf 2 6 lutidine 3 CSA CH2Cl2 MeOH 4 Dess Martin periodinane CH2Cl2 Scheme 19 a 1 9 BBN PdCl2 dppf 2 Cs2CO3 Ph3As 75 2 0 5 mol L HCl MeOH 85 b RuCl2 R BINAP 2 Et3N H2 c 1 TESOTf 2 6 lutidine 2 0 1 mol L 1 HCl MeOH d 2 4 6 trichlorobenzoyl chloride TEA 4 DMAP 78 e 1 SmI 2 cat NiI2 2 HF Py f dimethyl dioxane CH2Cl2 Scheme 20 a TMSCHN2 i Pr 2NEt MeOH CH3CN b LDA 120 oC 50 60 of major diastereomer c TrocCl Py d p TSA acetone r t Scheme 21 No 3 刘贤贤等 埃博霉素的合成 307 a t BuOOH Ti O i Pr 4 DET 98 82 ee b NaCNBH3 BF3 OEt2 THF 52 c NaIO4 THF H2O 81 Scheme 22 a 1 TiCl4 0 oC 87 2 TESCl imidazol 84 b LHMDS 81 c 1 AcOH THF H2O 311 V V V 2 CH3ONHCH3 AlMe3 3 TBSCl d MeMgBr 93 e n BuLi f 1 Red Al 2 I2 Et2O g TMSI 81 over two steps Scheme 23 此外 Shibasaki 小组 22a 用多功能不对称催化剂 对 映选择性地构建了埃博霉素分子中所有手性中心 最后 内酯化关环得到了埃博霉素A Mulzer小组 22b 在全合成 一开始 就将C 12 C 13位环氧基团引入 发现这个基 团实际上很稳定的 能够经受脱保护基的酸性条件 形 成碳碳键的强亲核性条件等 最后用内酯化反应关环得 到埃博霉素B 有意义的是 Ley小组 23 用内酯化成环策 略对埃博霉素实现了固相合成 但他们的固相合成不是 将合成埃博霉素的片断固载 而是将试剂和清除剂固 载 要指出的是 在 C 6 和 C 7 位之间的 Aldol 缩合反 应不仅可用来连接两个片断 也应该可以用于关环反 应 也许还能提高这个反应的立体选择性 但至今未见 有关报道 2 人工合成的埃博霉素衍生物 对天然产物进行全合成 除了要验证天然产物的结 构 获得经济实用的生产工艺路线外 寻找活性更高 毒性更低 稳定性更好 配伍性更广 适用性更宽的衍 生物也是全合成研究的主要目的 埃博霉素衍生物的合 成 可以通过对侧链 大环上的取代基 以及大环骨架 进行化学修饰而实行 这些化学修饰一般是通过全合成 的方法来完成的 一些人工合成的衍生物确实表现出了 比天然产物更加优良的性能 4 2 1 侧链修饰的衍生物 埃博霉素有一个含噻唑环的侧链 对侧链的修饰或 改变肯定会影响埃博霉素的性能 Nicolaou 小组 24 利用 烯烃复分解成环和 Stille 偶联的策略 合成了一系列不 同侧链的埃博霉素衍生物 包括天然的埃博霉素 E Scheme 24 R HOCH2 CH3S AcO CH2 5 CH2CH2CH2CH2CH2 2N etc a DCC 4 DMAP b 1 RuCl2 CHPh PCy3 2 Z E 3 53 2 HF Py c procedure A Pd Ph3 4 toluene 100 oC 20 min proce dure B Pd CH3CN 2Cl2 DMF 25 oC 10 h Scheme 24 有机锡片断 133 的合成如 Scheme 25 所示 使用噻 308 有 机 化 学 Vol 27 2007 唑二溴化物为原料与三甲基锡化试剂反应即可得到 要 得到其它芳香烃侧链 用相应芳香烃溴化物即可 a for R AcO CH2 5 1 HCC CH2 3OH Pd PPh3 4 CuI i Pr 2NH 2 H2 PtO2 3 Ac2O Pyridine for R CH2CH2CH2CH2CH2 N piperidine 60 oC for R MeS NaSMe EtOH b 10 equiv Me3SnSnMe3 0 05 equiv Pd PPh3 4 Scheme 25 侧链上少量的修饰能够保持甚至增强天然埃博霉 素的活性 如将噻唑环换成噁唑环 2 吡啶环 2 噻吩环 等活性基本不变 将C 20位上的甲基换成甲硫基 活性 比天然的增加几倍 但将噻唑环换成苯基 C 20 位上的 甲基换成很大的取代基 活性将消失 H fle 小组 25 通过半合成对侧链进行了修饰 将埃博 霉素 A 和 B 用间氯过苯甲酸氧化可分别得到埃博霉素 E 和 F 以及噻唑环侧链被修饰的其它产物 另外 通过切 断连接侧链的 C 16 C 17 双键成为 C 16 酮 再通过 Wittig 反应引入其它侧链 或将 C 16 酮还原为醇后 以 醚键或酯键连接其它侧链 但侧链以醚键或酯键相连的 衍生物 可能由于侧链变化太大基本没有活性 26 2 2 大环上取代基改变的衍生物 大环上取代基的改变对活性的影响是显而易见的 埃博霉素 B 与埃博霉素 A 相比 只在大环的 C 12 位上 多一个甲基 埃博霉素 A 和 B 与 C 和 D 相比 只是 C 12 C 13 双键变成了环氧键 其活性都可大几十倍 由于 C 12 位上有甲基取代时活性会提高很多 一系列 C 12 位上有不同取代基的衍生物已经合成出来 Nicolaou 小组 27 设计合成的 137 138 和 139 等衍生物表 现出了比埃博霉素 B 还要高的活性 而将环氧基变为环丙基活性也能保持 但由于环丙 基比环氧基稳定 因此埃博霉素的稳定性会增加 将有 利于药物的吸收利用 Nicolaou 小组 28 设计合成了侧链 噻唑环上甲基被甲硫基取代 大环上环氧基被环丙基取 代的衍生物 154 双烯烃醇 140 与二碘甲烷在手性试剂 的存在下 选择性地得到所需的环丙烷异构体 141 然 a Et2Zn CH2I2 chiral reagent 95 ee b 1 NaH BnBr 2 O3 CH2Cl2 then NaBH4 c 1 MsCl Et3N 2 NaI acetone d LDA e 1 MeI reflux 2 3 mol L HCl pentane 11 V V f LDA g 1 TBSOTf 2 6 lutidine 2 HF Py h 1 Swern oxidation 2 NaClO2 3 TMSE OH EDC 4 DMAP 4 H2 Pd OH 2 C i Swern oxidation j 1 MeOCH PPh3 2 pyridinium p toluenesulfonate k 1 CrCl2 NiCl2 2 TBAF l 1 Et3N 2 4 6 trichlorobenzoylchloride then 4 DMAP 2 TFA CH2Cl2 Scheme 26 No 3 刘贤贤等 埃博霉素的合成 309 后经过链增长反应得到羟基保护的醇醛片断 145 它与 羟基保护的酮醇片断 146 进行 Aldol 缩合得到中间体 147 片断 146 可从酮酸片断 29 衍生而来 用 146 而不 用29进行Aldol缩合能得到选择性更高的缩合产物 中 间体147的两个末端羟基分别脱保护后氧化成酯醛151 然后与含甲硫基噻唑环的碘代烯烃片断152缩合得到酯 醇中间体153 经皂化和内酯化后得到目标产物154 产 物中的甲硫基取代可提高活性 环丙基取代可提高稳定 性以及减少毒性 因此这个衍生物是很有希望发展成为 临床用药的 除了上述敏感位置的取代基改变外 其它地方的取 代基也能明显地影响埃博霉素的生物活性 化合物 155 与埃博霉素 B 比较 仅在 C 14 位多了一个甲基 这是 Taylor 29 在仔细分析和计算了埃博霉素的大环构象后 设计合成的一个新的埃博霉素衍生物 在 C 14 位引入 一个甲基 可以使大环更多地处于一种优势构象 有利 于保持和提高埃博霉素的生物活性 化合物 155 大环的 优势构象为环氧基团朝环外的 这种构象有利于生物活 性 它的非对映异构体 C 14 位甲基相反取代 优势构象 为环氧基团朝环内 不能表现出生物活性 这一发现为 通过改变大环的构象而设计新的埃博霉素衍生物开辟 了道路 在C 14位上引入甲基可通过Scheme 27所示的 反应实行 a 1 E crotyl Ipc2B 70 99 ee 2 TBODPSCl 93 3 OsO4 NMO 4 NaIO4 65 b Z crotyl Ipc2B 66 94 ee others are the same as a Scheme 27 2 3 大环骨架改变的衍生物 埃博霉素 16 元环骨架上双键的增减及顺反异构 杂原子引入以及环大小的变化等等 都可认为是大环骨 架发生了改变 骨架的改变 能够显著地改变埃博霉素 的空间结构 因而能明显地影响其生物活性 在用烯烃复分解策略合成天然埃博霉素时 除了天 然的顺式烯烃外 还得到几乎等量的反式烯烃异构体 经环氧化可得到反式的埃博霉素 A 和 B 整个大环骨架 的构型和构象明显地不同于天然产物 Nicolaou 等 2d 发 现这些反式埃博霉素具有与天然埃博霉素相似的活性 但有人认为反式的不具有生理活性 30 Altmann 小组 31 采用内酯化的方法 通过反式碘代烯烃与另一个碘化物 的偶合反应 立体选择性的合成了反式埃博霉素 A 163 Scheme 28 用 X 射线测定了其绝对构型 证明反式埃 博霉素确实具有与天然埃博霉素相近的活性 a 1 Zn Cu Pd Ph3P 4 2 CSA 3 Swern oxidation b 1 LDA 2 TBSOTf 2 6 lutidine 3 K2CO3 MeOH 4 Bu4NF c 1 2 4 6 trichlorobenzoyl chloride Et3N 4 DMAP 2 TFA d Shi s asymmetric epoxidation diastereoisomers 81 Scheme 28 310 有 机 化 学 Vol 27 2007 关键模块反式碘代烯烃 158 的合成 Scheme 29 是 通过一个炔化合物的氢化碘化反应 得到反式的碘代烯 烃 a 1 Swern oxidation 2 CBr4 Ph3P b BuLi c 1 ZrCl Cp 2H THF 2 I2 Scheme 29 Nicolaou 小组 32 还合成出了具有 14 15 17 和 18 元 大环的埃博霉素 A 的衍生物 它们在天然的 16 元大环 内酯的 C 8 和 C 12 位之间减少或增加了 1 2 个饱和碳 原子 但只有18元环的具有活性 其它三个只有很弱的 活性 埃博霉素的大环内酰胺化合物167是埃博霉素B的 最简单的衍生物之一 目前正在由 Bristol Myers Squibb 制药公司研究开发 作为抗癌药物 其综合性能比天然 的埃博霉素更加优秀 目前已经进入临床 期试验 是 埃博霉素中最成功的候选药 3 这个大环内酰胺可以全 合成得到 30 33 也可通过埃博霉素 B 半合成制备 Eq 1 30 非常明显 酯化物先开环生成氨基酸 再环化生成 内酰胺 埃博霉素 A 的内酰胺也可用这个工艺合成 但 埃博霉素C和D的内酰胺不能用这个方法合成 可从相 a 0 1 equiv Pd PPh3 4 NaN3 degassed THF H2O 45 oC 20 min PMe3 then CH3CN DMF 201 V V EDCI HOBt 25 oC 4 12 h 20 25 应的埃博霉素 A 和 B 的内酰胺脱去环氧基成为双键来 制备 Kosane 生物公司在发酵研究中 分离到了埃博霉素 D 在 C 10 C 11 位多一个双键的产物 其生物活性比埃 博霉素 D 增加很多 但在老鼠体内不稳定 没有活性 34 受此启发 Danishefsky 设计合成了在 C 9 C 10 位多一个 双键的埃博霉素 D 衍生物 173a 和 173b Scheme 30 这 些化合物不仅活性好 在活体内也稳定 Danishefsky 35 称 这些在C 9 C 10位多一个双键的衍生物为第二代埃博霉 素 尤其是化合物173b 在C 12位由甲基换成三氟甲基 更多的增加了其在活体内的稳定性 使其表现出特别优 异的抗癌活性 不仅能够抑制老鼠体内恶性肿瘤的增长 而且能使其萎缩 甚至消失 并维持4个多月或更长的时 间不再复发 创造出了抗癌试验的奇迹 他们将这个化 合物命名为 Fludelone 36 a EDCI DMAP b Ru CHPh PCy3 CH MesNCH2CH2NMes Cl2 toluene 110 oC only trans isomer 78 for R Me 76 for R CF3 c n BuLi d HF Py Scheme 30 No 3 刘贤贤等 埃博霉素的合成 311 酮醇建筑块 168 的合成如 Scheme 31 所示 使用手 性噁唑啉酮试剂 177 确立羟基的立体构型 而第一步是 很关键的 酮与烯丙基溴化铟加成生成的叔醇 选择性 的脱水得到双键与酯基共轭的双烯酯 175 而不是双键 与双键共轭的双烯酯 a 1 Allyl bromide In THF H2O 31 V V 2 SOCl2 Py b 1 DIBAL CH2Cl2 2 I2 PPh3 imidazole c 1 LiHMDS THF 2 HOAc THF H2O 311 V V V d 1 AlMe3 MeONHMe THF 2 MeMgBr Scheme 31 在合成酮酸建筑块 169 的路线中 起始原料酮 179 和醛180都是易得的 C 3位的构型由Noyri催化剂控制 酮 182 的氢化还原得到 Scheme 32 a 1 LDA 2 TrocCl Py p TsOH THF H2O 41 V V b 1 LDA t BuOAc 2 Dess Martin periodinane c Noyori catalyst H2 d 1 TESCl imidazol 2 Zn AcOH 3 TBSOTf 2 6 lutidine Scheme 32 从 1996 年至今 经过近 10 年的努力 天然埃博霉 素的全合成越来越完善 特别是一些片断的合成变得更 加简洁 流畅 经济和实用 将来用全合成的方法生产 埃博霉素前景看好 一些比天然埃博霉素抗癌活性更 高 综合性能更好的埃博霉素衍生物的发现 完全得力 于化学全合成 相信化学全合成在将来生产和发现更新 的埃博霉素药物方面将发挥越来越大的作用 References 1 a H fle G Bedorf N Gerth K Reichenbach H DE 4138042 1993 Chem Abstr 1993 120 52841 b Bollag D M McQueney P A Zhu J Z Hensens O Koupal L Liesch J Goetz M Lazarides E Woods C M Cancer Res 1995 55 2325 c Gerth K Bedorf N H fle G Irschik K Reichen bach H J Antibiot 1996 49 560 d H fle G Bedorf N Steinmetz H Schomburg D Gerth K Reichenbach H Angew Chem Int Ed Engl 1996 35 1567 2 a Altmann K H Mini Rev Med Chem 2003 3 149 b Altaha R Fojo T Reed E Abraham J Curr Pharm Des 2002 8 1707 c Nicolaou K C Ritzen A Namato K Chem Com mun 2001 1523 d Nicolaou K C Winssinger N Pastor J Ninkovic S Sarabia F He Y 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