ICH临床试验的统计学指导原则_高晨燕.pdf

311 续接 1999 年第 3期 4 3 入组率 在病人入组时间长的试验中 必须对病人入组的积累进 行监视 如入组率远低于试验方案中预定的水平 则需查明 理由 并采取相应措施 适当放宽纳入标准和降低其它方面 的质量 确保试验的把握度 在多中心试验中 这些考虑适用 于每一个中心 4 4 样本含量的调整 在时间较长的临床试验中 常有机会对原设计及样本含 量的计算中所基于的假设进行检查 如试验计划是较为初步 的或者建立在不确定的信息之上 这种调整就尤为重要 在 不破盲的情况下 对数据进行期中检查 可发现总反应方差 事件率或生存经历与期望不符 则应适当地修订一般假设条 件 重新计算样本含量 认证其正确性 并写入修订方案及临 床研究的报告中 如果曾为控制 I 类错误及其可信区间宽度 而采取某些措施以保持盲法及其后果 也需加以阐述 只要 可能 在试验方案中要预计到是否有重新估计样本含量的潜 在的需要 见 3 5节 4 5 期中分析与提早终止试验 任何在正式完成临床试验前为了比较关于处理组间的 安全性或有效性的分析称为期中分析 由于这些比较的次 数 方法及结果将对试验结果的解释产生影响 所有期中分 析必须预先计划并在试验方案中阐明 特殊情况可能导致在 试验开始时并未确定期中分析 在这种情况下 则应在揭盲 分析比较处理资料前完成描述期中分析方案的修改试验方 案 如果一个期中分析是为决定是否终止试验而设计 则它 常采用以统计学监视计划为指导原则的成组序贯设计 见 3 4 如果所研究处理的有效性已很清楚 或相应的处理效 应之差不可能达到 或出现了无法耐受的药物不良反应 这 种期中分析的目的是及早终止试验 一般来说 用为监测有 效性而设定的界限早期终止试验 即 它们更为保守 比用为 安全性考虑而设定的界限终止试验需更多的验证 当试验计 划或监测目标中包含了多个的终点 则这些方面的复杂性也 需要加以考虑 试验方案中应当写明期中分析的日程 或至少有关安排 其进行的考虑 例如 如果要用可变动的 消耗 alpha spending 函数方法 需在试验计划或第一次期中分析前的 修订计划中写明 试验的终止规则及其特性需在试验计划或 修订计划中详细叙述 如果该试验研究有数据监视委员会 则这一材料需由数据监视委员会撰写或批准 见 4 6 节 偏 离研究计划常有使结果无效的可能性 如试验计划需要改 变 则任何相应的统计方法的改变需尽早在修订计划中写 明 特别应就由于计划改变而对任何分析或推断所产生的影 响进行讨论 所选方法必须保证总的 I 类错误的概率得到控 制 期中分析的执行过程应是一个完全可信的过程 因为它 可能包含了非盲态数据及结果 所有参与试验的人员 必须 对这类分析的结果保持盲态 因为 他们对试验的态度可能 改变 且引起新入组病人特征的改变或处理间比较的偏性 这一原则可应用于除了直接参加实施期中分析的人员之外 的所有研究人员和申办人员所雇佣的人员 研究者仅仅被告 知是继续试验 暂停试验 或是对试验过程进行修订 大部分验证安全性和有效性的临床试验 需完成计划的 样本量 只有在遇到伦理方面的原因 或把握度不再是可以 接受时方可终止试验 尽管如此 大家已认识到 由于种种原 因 在药物开发分析中由于各种理由也包括申办者可以查阅 比较性处理的数据的需要 如要设计另外一个试验 另外 那 些有可能出现严重威胁生命安全或死亡率的一些研究 出于 伦理学考虑 对不断积累的比较性疗效结果进行连续性监 视 在以上这些情况中 期中统计分析方案均必须在比较性 治疗数据揭盲之前列入试验设计方案或在修订的设计方案 中 以避免可能产生的统计和操作偏倚 对许多新药的临床试验 特别是与公众健康关系重大的 新药 必须另外指定一个独立的小组负责监视关于安全性和 有效性结果的比较 并明确其职责 这个组织常称为独立数 据监视委员会 Independent data monitoringcommittee IDMC 或数据与安全性监视组 Data and safety monitor ing board 或数据监视委员会 Data monitoring commit tee 当项目申办者担负起监视安全性和有效性比较的作用 并从而可获得非盲法比较信息时 需特别注意试验的完整性 并且适当地管理和限制资料共享 项目申办者必须保证并书 面记录内部监视委员会遵守了书面的标准操作程序 并保证保 留该委员会包括期中分析结果记录在内的的决策会议记录 中国临床药理学杂志 1999 15 4 311 317Chin J Clin Pharmacol 1999 15 4 311 317 ICH 临床试验的统计学指导原则 高晨燕 1 冯毅 1 陈峰 2 金丕焕 3 苏炳华 4 1 国家药监督管理局药品审评中心 北京 100034 2 南通医学院 3 上海医科大学 上海 200032 4 上海第二医科大学生物统计教理室 上海 200025 312 任何设计不良的期中分析 不管是否导致早期结束试 验 可能使结果有误 所得结论缺乏可靠性 因此 应避免这 种分析 如作了计划外的期中分析 在研究报告中必须解释 其必要性 必需破盲的程度 提供可能导致的偏性的严重程 度的判断 以及对结果解释的影响 4 6 独立资料监视委员会 IDMC 之作用 见 1 25节及 ICHE6中 5 52节 数据监视委员会可由项目申办者组建 它的主要任务是 经常对临床试验的进程 安全数据 主要疗效指标进行评价 建议项目申办者是继续 修订 还是终止试验 IDM C 应当有 书面的操作规程 并保留每次会议的记录 包括期中结果 在 试验结束时可供查阅 IDMC 的独立性旨在它既能控制重要 的比较试验数据的共享 又能防止因接触试验信息而可能对 整个临床试验的完整性所产生的影响 IDM C 是与社会评论 机构 Institutional review board IRB 或独立伦理委员会 Independent ethics committee IEC 相独立的机构 它的 成员中应有通晓包括统计学等有关相应学科专业知识的临 床试验科学家 当有申办者的代表参与组成数据监视委员会时 这些代 表的作用应在委员会的操作程序中加以明确规定 如在关键 问题上是否具有投票权 由于申办者的人员能够获得非盲 信息 因此在委员会的操作程序中还应说明如何控制期中试 验结果在申办者组织内的散布 5 数据分析 5 1 预定的分析计划 在进行临床试验设计时 最终数据分析的统计方法的主 要特征需在试验方案中的统计分析部分加以说明 这一部 分 需包括主要变量的验证性分析方法的所有主要特征 以 及预期的分析问题的处理方法 对于探索性试验 这一节还 可包含一些更一般的原则及思路 统计分析计划 见词汇 可以在完成试验方案后单独成 文 可包含设计方案中主要特征的更加技术性的详细细节 见 7 1节 这一计划可包括主要变量或次要变量及其它数 据统计分析的详细的执行步骤 在对试验资料进行盲态评阅 见 7 1节的定义 分析后 应对统计分析方案进行再检查和 必要的修订 并应在揭盲之前完成 正式记录应当在统计分 析计划完成和其后的揭盲前保持独立 如果盲态评阅建议更改试验方案中所述的主要特征 需 以文件的形式写入修订方案中 否则 根据盲态评阅结果建 议对统计分析计划作出修改即可 只有在试验方案 包括修 订方案 中设想的分析结果才可被认为是证实性的 在临床研究报告的统计分析一节 必须详细写明统计方 法 包括是在什么时候作出关于临床试验过程方法学决策的 见 ICH E3 5 2 分析集 数据用于主要分析的病例集 Analysis sets 需在分析方 案的统计一节明确定义 另外 所有将要开始试验过程 例 如 进入阶段 的病例的文件是有用的 该文件的内容取决于 特定试验的详细特点 但是 只要可能 应当收集人口学的以 及病情的基线资料 如果所有随机化进入临床试验的病例均符合入组标准 参与了试验的全过程且无失访 并提供了完整的数据记录 则该病例应包括在分析中是显然的 试验的设计与执行均应 尽可能地到达这一目标 但实际上 是否能完全做到这一点 是有疑问的 因此 试验方案中统计部分应有预见性地写明 预期的问题 说明这些对用于分析的病例和数据有何影响 试验方案中还必须说明一些方法 以使研究执行过程中可能 出现的不正确做法降到最少 这些会有损分析的满意性 包 括各种类型的偏离试验方案 退出治疗及缺失值 考虑到如 何减少这类问题的出现频度 又要考虑到在分析资料时出现 了这类问题的处理方法 在盲法核查时 应在可能有的补充 文件中写明分析时对违反方案的处理方法 最好确认任何对 试验方案偏离发生的时间 原因及对结果的影响 偏离试验 方案的频率 类型 缺失值 以及其它问题均需写入试验报告 中 它们对试验结果可能产生的影响亦需在试验方案中论述 见 ICH E3 关于分析集的决定 需遵循以下二个原则 1 使偏倚达 到最小 2 控制 I 类错误的增加 5 2 1 全分析集 意向性分析 intention to treat 见词汇 的基本原则 是 主要分析应包括所有随机化的病例 依从这一原则需要 完整地随访所有随机化对象的研究结果 但实际中这一想法 难以达到 理由将在下面叙述 因此 在此文件中 以 全分析 集 用于描述分析集 是指尽可能完全并且尽可能接近包括 所有随机化病例的意向性分析的思想 保留初始随机化在分 析中在防止偏性并提供统计检验的安全的基础方面是重要 的 在很多临床试验中 全分析集 方法是保守的 在许多 情况下它也会对治疗效果作出估计 这种估计更能反映以后 实践中的情况 有少数情况可能导致从 全分析集 中排除已随机化的 病例 包括不满足主要入组标准 违反合格性 没有用过一 次药以及在随机化后没有任何数据 这类排除总是需证明其 合理性 不符合入组标准的病例可以从分析中排除而不会引 入偏性的只有以下一些情况 在随机化之前已进行入组标准判定 可以完全客观地作出有关违反合格性地检测 所有病例接受相同的违反合格性的检查 这在标记 公开的研究中或即使在双盲研究中如果数据在强调盲法调 查的重要性而在检查之前揭盲的情况下可能是很困难的 所有违反特定标准的病例已被排除 在某些情况下 从所有随机化病例集中除掉任何从未用 过试验药的病人是合理的 尽管排除这些病例 例如 是否开 始治疗的决定不会受到因了解病人的处理安排的影响时 仍 然保持了意向性治疗的原则 在另外一些情况有必要从所有 随机化病人集中去除任何在随机化后没有数据的病人 除非 由于这些排除 或任何其它原因引起的可能的偏性都被述 及 否则没有一个分析是完整的 当用病人的 全分析集 时 在随机化之后违反方案可能 对数据和结论有影响 尤其是如果当它发生与处理的指定有 关时 从多方面考虑包括这些病人的数据在分析和意向性治 疗原则一致 是恰当的 特殊问题在于有关病人在接受一次 313 或多次剂量后退出而在此后不再有数据以及由于其他原因 而失访的病人 因为在 全分析集 中不包括这些病人 可能 严重地削弱这种方法的基础 因而 当主要变量是在病人由 于任何理由失访的情况下测定的或是随后根据方案中的预 期评定日程收集的则是有价值的 当主要变量是死亡率或严 重的发病率时继续收集的资料特别重要 以这种方法意向性 收集数据应在设计方案中写明 归因技术 从最后一次观察 的结转 carrying forward 到应用复杂的数学模型的方法也 可用于补偿缺失值 其它用于保证可对 全分析集 的每一个 病例进行测量的方法可能需要关于病例的结果的某些假设 或者结果的较简单的选择 例如 成功 失败 任何这些策略 的应用应当在设计方案的统计部分描述并证明其正确性 且 所用任何数学模型所基于的假定应当清晰地说明 同样重要 的是显示相应分析结果的可靠性尤其是当讨论的策略能导 致有偏性的处理效应的估计时 由于某些问题的不可预见性 有时对试验中所出现的无 规律性情况作出详细考虑推迟到试验结束对试验数据盲态 检查后则更好 如果循此做法 需在试验方案中加以说明 5 2 2 符合方案集 病例的 符合方案 集 有时称为 有效病例 效验 样本 或 可评价病例 样本 它定义了全分析集的一个子集 这些 病人对方案更具依从性并有符合如下准则的特征 完成某一个预定的处理规程的最小规定部分 测定主要变量的可能性 没有任何大的违反方案的地方 包括违反入组标 准 将病人排除在符合方案集之外的理由应当讲清楚并一 种适合这一特定试验的情况的方式在破盲之前用文件写 明 应用符合方案集可能使新的治疗在分析中显示出附加 效果的机会最大化 并且更密切地反应了对作为方案的基础 的科学模型 然而 相应的无效假设的检验和处理效应的估 计依据试验不同而可能是保守的或不是保守的 由于虔诚的 遵守方案而导致的偏性 可能是严重的 与处理和结果有 关 导致排除病例产生符合方案集的问题 以及其它对方案 的违反 应当完全识别出来并加以总结 有关的违反方案可 能包括处理指定的错误 使用了不许用的药物 依从性不好 失访和数据缺失 评价各处理组间关于频度和发生时间这种 问题的模式是良好的作法 5 2 3 不同分析集的作用 一般说来 显示选择不同的病例集进行分析对主要的试 验结果不敏感是有优越性的 在验证性试验的计划同时对全 分析集及符合方案集进行分析一般来说是恰当的 由此可以 对它们之间的任何差异可以进行清楚的讨论和解释 在有些 情况下 最好能计划对选择不同的分析集进行对结论的敏感 性的探索 当全分析集和符合方案集得出实质上是相同的结 论时 试验结果的可信性增加了 记住这一点 然而 需要从 符合方案集中排除和当大的比例的病例时则对试验的总的 有效性会产生疑问 在优效性试验 为了想要显示研究产品的效果更好 和 在等效或非优效性试验 为了想要显示研究产品具有可比 性 见 3 3 2 中全分析集和符合方案集起着不同的作用 在 优效性试验中全分析集用于主要分析 除了特殊情况 因为 它倾向于避免由于符合分析集所致的效果的过于最优化估 计 这是由于在全分析集中包括了依从性不良者一般会减少 估计的处理效应 然而 在一个相等性或非优效性试验中 应 用全分析集一般并不保守而其作用应当非常仔细地考虑 5 3 缺失值及离群值 缺失值是临床试验中的一个潜在的偏倚来源 因此 必 须尽一切努力完成试验方案中所有有关搜集资料和数据管 理的各项要求 然而 事实上 任何试验几乎不可避免地总有 缺失值 不过 一个试验 倘若处理缺失值的方法是敏感的 而且尤其是那些方法在方案中已预先定义了 可以认为是有 效的 在盲法核查时 在统计分析计划中更新这方面内容 可 以改进方法的定义 遗憾的是 尚无一个通用的处理缺失值 的方法可供推荐 研究者必须注意分析结果对处理缺失值方 法的敏感性 特别当缺失值较多时 应当用类似的方法探索离群值的影响 统计学上对离群 值的定义在某种程度上讲是主观确定的 从医学上和统计学 上共同清晰地判断某一个特定数据是离群值更加可信 而医 学上的判断常常确定适当的行动 任何在方案中或统计分析 计划中设定的对离群值处理的步骤应当不会对任何一个处 理组有偏向 同样 这方面的分析计划也常在资料的盲态核 查时进行有用的更新 如果在试验方案中未预先指定处理离 群值的方法 则用实际资料分析所得结果 与去除或削弱离 群值的影响后的至少一个分析结果均需给出 并对结果不一 致之处加以讨论 5 4 数据的变换 对关键变量是否要进行变换 最好根据以前的研究中类 似资料的性质 在试验设计时就作出决定 拟采用的变换 如 平方根 对数 及其原理需在试验方案中说明 特别是对主要 变量 变换是为了确保资料满足统计分析方法所基于的假 定 变换方法的选择原则在一般的教科书上均能找到 一些 特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成 功应用 对一个变量是否采用变换 以及如何变换 常受到临 床解释方便的影响 导出的变量亦需作同样考虑 如从基线的改变量 从基 线改变的百分数 重复测量 曲线下的面积 或两个不同变量 之比值 后继的临床上的解释需仔细考虑 所选新变量导出 方法需在试验方案说明其正确性 与此密切相关的一些问题 已在 2 2 2节作了讨论 5 5 参数估计 可信区间及假设检验 试验方案中的统计部分应当说明要检验的假设和 或为 了满足试验的主要目的而待估计的处理效应 为完成这些任 务的主要变量 最好也有次要变量 的统计分析方法 以及所 基于的统计模型需阐述清楚 如可能 处理效应的估计需同 时有可信区间 需说明其计算方法 如想要根据基线资料以 提高估计精度 或对可能的基线差异估计值进行校正 如协 方差分析 亦需在试验方案中写明 明确说明所采用的假设检验是单侧的还是双侧的是非 常重要的 特别是当要采用单侧检验时 需事先说明其是正 314 确的 如果认为假设检验不合适 则需给出其它得到统计结 论的方法 关于统计推断用单侧还是双侧是有争议的 在统 计文献中可见到不同的观点 通常推荐在设定单侧检验的第 一类错误时可以设为双侧检验中的一半 这就使得与通常适 用于估计两种处理间差异的可能大小的双侧可信区间相一 致 所选择的统计模型应当能反映目前医学和统计学关于 所分析的变量以及试验的设计的知识 所有在分析中拟合的 效应 例如在方差分析模型中的 应当全面地说明 而且 如 果有的话 应当对由于初步结果而进行了修改的效应集应当 加以说明 对在协方差分析 见 5 7 中拟合的协变量集也应 作同样的考虑 在选择统计方法时应注意到主要和次要变量 的统计分布 在进行选择时 例如参数还是非参数方法 应当 记住需要提供处理效应的大小及其可信区间 除了提供统计 意义检验之外 主要变量的主要分析应当清晰地与主要或次要变量的 附加分析区别开来 在方案的统计部分或者统计分析计划中 也应当概述除了主要和次要变量之外的数据的总结和报告 的方法 这应当包括各种试验 例如安全性数据中的分析达 到一致性所采用的任何方法的参考文献 建立模型方法与已知的药理学参数 病人对方案的依从 性或其它基于生物学的数据的了解相结合可以提供对实际 的或可能的效果 特别是对于处理效应的估计 提供有价值 的洞悉 这类模型的所基于的假定总是应当清晰地加以说明 而任何结论的局限性也应仔细地描述 5 6 类错误及可信水准的调整 当出现多重性 multiplicity 时 常用的分析临床试验料 的频率的方法需对 I 类错误进行调整 多重性可以由于以下 情况而产生 例如多个主要变量 见 2 2 2 处理的多重比 较 不同时期的多次评估和 或期中分析 见 4 6节 如果有 的话 有时最好用避免或减少多重性的方法 如确定一个关 键的主要变量 多重变量 选择关键的处理对比 多重比 较 运用综合指标如 曲线下面积 重复测量时 作了这样 的处理后 在验证性分析中 如仍有多重性方面的问题 则需 在试验方案中确定 必须考虑调整 调整的详细步骤 以及为 何不必调整均需在分析计划中说明 5 7 次级组 交互作用及协变量 主要变量常系统地与除处理因素以外的其它因素有关 例如 年龄 性别等与协变量有关 特定的次级组间 如在多 中心试验中 不同中心治疗的病人可能有差异 在有些情况 下 对协变量及对次级组效应的校正是分析计划中不可缺少 的一部分 故亦需在试验方案中陈述 需在试验前深思熟虑 地识别可能对主要变量有重要影响的协变量和因素 并且应 当考虑如何对其进行分析以提高估计的精度 以及补偿处理 组间不均衡所产生的影响 如果在设计中有一个或多个分层 因素 在分析中应当包括这些因素 当一个校正的可能数值 可疑时 建议将未经校正的分析结果作为主要依据 而将校 正后的分析结果作为参考 特别要注意中心的作用及主要变 量的基线值的作用 在随机化分组后测量的协变量值对主要 分析作调整是不可取的 因为它们可能受处理的影响 处理效应的大小会因次级组或协变量的不同而不同 例如 效应可能会随年龄的增加而减少 或对某一类病 人较大 在有些情况下 这种交互作用能预期到或者特别感 兴趣 如老年等 因此 次级组分析 或包含交互作用的统计 模型 都属验证性分析计划的一部分 然而 在大多数情况 下 次级组分析和交互作用分析是探索性的 并且应当清晰 地认为是如此的 它们应当探索任何处理在不同情况下得出 的效应是一样的 总之 这类分析首先应在所研究的统计模 型中添加交互作用项 再加上对有关病人的次级组内或由协 变量定义的层内的病例作附加的探索性分析 加以补充 在 作探索性分析时 对这种分析的解释必须十分审慎 任何仅 基于次级组所作的探索性分析 任何关于有效 或无效 或 是安全性的结论 均不宜被接受 5 8 资料的完整性与计算软件的正确性 资料的分析的数值结果的可信程度 依赖于用于数据处 理 数据输入 储存 核实 改错 检索和统计学处理中的方法 和软件 内部和外部的 的质量和正确性 所以 数据处理须 基于完善的 有效的标准操作程序 用与数据管理和统计分 析的计算机软件必须可靠 并提供恰当的软件检验过程文 件 6 安全性与耐受性评价 6 1 评价的范围 在所有的临床试验中 安全性及耐受性 见词汇 评价是 非常重要的一个方面 在试验早期 这一评价主要是探索性 的 且只对毒性明显的表现敏感 而在后期 药物的安全性和 耐受性的情况由较大样本来更加全面地了解 后期的对照试 验 代表了一个重要的以无偏的方式探索任何新的潜在的药 物不良反应的方法 尽管这类试验在这一方面的把握度较 低 为了说明在安全性与耐受性方面与其它药物或该药物 的其它剂量的比较的优效性或等效性 可设计某些试验 这 种申述需要相应的验证试验的支持 这与相应的有效性的申 述要求是一样的 6 2 变量的选择与资料搜集 在任何一个临床试验中 用于评价一种药物的安全性和 耐受性的方法及度量准则依赖于一些因素 包括与之密切相 关的药物的不良反应的知识 非临床研究或早期临床研究的 信息 该药物的药效学及药代动力学 pharmacodynamic pharmacokinetic 特性 服药方式 所研究的病人的类型 及 试验的期间等 实验室检验包括临床化学和血液学 生命指 征 vital signs 及临床药物不良反应 疾病 体征和症状 的 实验检查 通常构成了安全性与耐受性资料的主体部分 严 重不良事件的发生 及因不良事件导致治疗终止对于注册特 别重要 见 ICH E2A 及 ICH E3 此外 为便于对不同试验的资料进行合并 建议在整个 临床试验中 资料的收集及评价所用方法最好一致 使用一 个通用的不良事件的词典是特别重要的 该词典从三个不同 的级别对不良事件的资料的概括给出可能性 即系统 器官 级 推荐名词或包括名词 见词汇 推荐名词是通常用于汇 总不良事件所用的名词 然后在数据的描述性表达时同一系 统 器官级的推荐名词进行合并 6 3 用于评价的病例集及数据的表达 315 评价总的安全性与耐受性时 用于汇总的病例集常定义 为至少接受了一种被研究药物 从这些病例中收集的安全性 及耐受性变量应尽可能地全面 包括药物不良反应类型 严 重程度 发生及持续时间 见 ICH E2B 另外 在特定的次级 人群 如女性 老年人 见 ICH E7 危重病人 或接受了辅助 药物治疗的人可能需要附加的安全性及耐受性的评价 这些 评价需说明更特殊的问题 见 ICH E3 所有安全性及耐受性变量在评价中均需十分重视 所用 的主要分析方法需在研究方案中指明 所有的不良事件均需 报告 无论是否被认为与处理有关 在评价中 研究人群的所 有可用资料均需说明 实验室变量的度量单位及参考值范围 必须认真制订 如在同一试验中 出现不同的单位及不同的 参考值范围 如多个实验室参与研究 则需进行恰当的标准 化 以便进行统一评价 毒性等级尺度也必须事先确定 并说 明其正确性 某不良事件的发生强度通常以出现不良事件的病例数 与暴露病例数之比来表示 然而 如何评价发生强度并不总 是十分清楚 例如 根据不同情况 可考虑用暴露病例数或暴 露程度 用人年表示 作为分母 无论是用于估计危险度还是 进行处理组间的比较 定义需在试验方案中写明 这一点是 很重要的 尤其是对时间较长的治疗 估计会有较大的退出 治疗的比例及死亡比例时 对这类情况 需考虑用生存分析 并计算累积不良反应率 以避免低估的危险 当体征和症状存在较大的背景噪音 例如 精神病的试 验 时 在估计不同不良事件的危险时需考虑对此进行说明 的方法 有一种方法是运用 处理后出现的事件 见词汇 的 概念 只有当不良事件相对于治疗前的基线出现恶化时才被 记录 其它消除背景噪音的方法也可以选用 如忽略程度轻 微的不良事件 或在重复随访观察到者方可计入分子 这些 方法需在试验方案中解释并说明其正确性 6 4 统计学评价 安全性与耐受性的研究是一个多方面的问题 虽然 某 些药物不良反应通常可被预计到 且对所有药物都进行监 测 但药物不良反应的可能范围很广 新的未预计到的药物 不良反应总是有可能发生的 此外 当违背了试验方案 如使 用了方案中禁用的药物 出现了不良事件 就可以产生偏 性 这一背景构成了药物安全性和耐受性评价有关的统计上 的困难 这意味着由验证性临床试验得到的结论性信息只是 一种例外 而不是通例 在大多数试验中 对安全性与耐受性最好用描述性统计 方法对数据进行分析 并在有利于说明时辅以可信区间 对 处理组间及病例间的不良事件的模式用图形式来表达也是 有价值的 计算 P 值有时也是很有用的 既有利于评价某一感兴趣 的差别 又可作为一种 特殊标志 手段应用于大量安全性与 耐受性变量 以显示其差别值得进一步注意 这对实验室资 料特别有用 因为除此以外 很难给予恰当的汇总 建议实验 室资料既要作定量分析 如估计处理的均数 又要作定性分 析 计算高于或低于某一阈值的病例数 如用假设检验 则在进行多重比较时需进行统计上的修 正以控制 I 型错误 但通常更关注 II 类错误的大小 如未对 多重比较作修正 则解释被认为统计学上有意义的结果时需 特别小心 在大多数研究中 观察者希望确定 与阳性对照药及安 慰剂相比 安全性及耐受性未出现临床上不可接受的差别 对非劣效性或等效性评价 应用可信区间比用假设检验更 佳 这样 因发生频数较低而造成的较大的不精确性可以清 晰地表示出来 6 5 综合总结 药物的安全性与耐受性特性通常是在药物的开发过程 中连续地通过试验过程总结出来的 特别是上市申请时 然 而 总结的有用性依赖于适当的 严格控制的有高质量数据 的个别试验 药物的总的有用性总是一个权衡利弊的问题 即使对利 与弊的评价总是对整个临床试验项目进行总结时才进行 见 7 2 2 在单一试验中 这一观点亦应考虑到 有关安全性与耐受性报告中所需的更详细的内容见 ICH 指导中 E3 第 12 章 7 研究报告 7 1 评价与报告 正如在引言中所述 临床试验报告的格式与内容是 ICH 指导中 E3 的内容 ICH 指导全面地包括了统计工作的报告 亦适当结合了一些临床及其它材料 本节只作简单讨论 如第 5节所述 在试验的设计阶段 分析方法的主要特 点必须在研究方案中确定 当试验结束后 数据已收集完整 则可作初步审查 也在第 5节所描述的对数据按计划好的分 析进行盲法审查是很有价值的 这种对处理保持盲态的预分 析审查 应当包括关于以下一些问题的决定 例如从分析集 中剔除个体或数据 考察可能的变量变换 定义离群值 将其 它最新研究中确定的重要的协变量增加到模型中去 重新考 虑用参数方法还是用非参数方法 此时所作的决定需写入报 告 并与统计学家在知道处理编码后所作的决定相区别 因 为在盲态所作的决定一般引入偏性的可能性较小 参加非盲 期中统计分析的统计学家或其他人员不应当参加盲法审查 或对统计分析计划的修改 当处理所致的效应在数据中显示 出来的可能性威胁到盲法时 盲法审查需要特别小心 许多更详细的表达和列表方面应当在接近或正当盲法 审查时最终完成以便在实际分析时整个计划的所有各方面 已经存在 这些方面包括病例的筛选 数据的筛选与修正 资 料的汇总与列表 参数估计及假设检验 一但数据核查已完 成 则按预定的分析计划进行分析 越遵循分析计划 所得结 论的可信度就越大 当实际分析有别于在试验方案中 修订 方案中及对资料进行盲态审核时所确定的统计分析计划时 要特别注意 偏离计划的分析必须给予认真详细的解释 凡进入临床试验的病例 不管他是否参与统计分析 均 需在研究报告中说明 所有排除在分析之外的理由均需写 明 任何一个包含在全分析集但不包含在符合方案集中的病 例亦需写明其排除符合方案集的理由 同样 所有参与分析 集的病例 其所有重要变量的测量值均需说明其测量的时 点 所有病例或数据的丢失 退出处理及违背试验方案等情 况对主要变量分析的影响必须认真考虑 病例的失访 退出 316 治疗 或严重违背试验方案必须确认 并对其进行描述性分 析 包括退出的理由以及与处理及结果的关系 描述性分析是研究报告中必不可少的部分 用图或表的 形式应当清晰地表示主要变量 次要变量 主要预后及人口 学变量的重要特征 与试验目的相关的主要分析的结果应当 是研究报告中特别仔细描述的内容 在报告统计学意义检验 的结果时 应当报告精确的 P 值 如 P 0 034 而不是列 出唯一的参照临界值 尽管临床试验分析的主要目的应当是回答总目标中提 出的问题 但在非盲态分析时基于观察数据又会出现一些新 的问题 这时就需要用其它的或更复杂的统计分析方法来处 理 在研究报告中 这部分的工作必须与方案中计划分析的 内容严格区分开来 由于机遇的作用 可能导致对处理组间基线测定项目的 未预见的不均衡项在计划的分析方案中没有预先定义为协 变量 但它对预后具有一定的重要意义 处理这种不平衡的 最佳方法是用一种附加的统计分析说明在考虑这种不平衡 因素后可以得出与原计划的统计分析方案相一致的结论 如 果经过如上处理不能得出相一致的结论 则需对这种不平衡 对结论的影响加以讨论 一般而言 计划外的分析应尽量少用 如果认为治疗效 果有可能随其它某个或某些因素的改变而不同时 常进行这 种分析 这时可能是企图识别效果特别好的试验对象的某一 亚组 计划外亚组分析结果过度解释的潜在危险是众所周知 的 参见 5 7 应设法小心地避免 虽然 当一个处理无效或 该处理对亚组试验对象具有副作用也会出现类似的解的问 题 但我们应对其可能性作出适当评价并加以报告 最后的统计学判定对临床试验结果的分析 解释及表达 有关 为此 试验统计学家应当是临床试验报告负责人员之 一 并批准最终报告 7 2 临床数据库的总结 在药品上市申请时 需要由所有报告和临床试验的有关 安全性和有效性全面小结和证据的综合材料 EU 的专家报 告 美国的整体小结和日本的概要 在适当的时候附有统计 学的综合结果 在小结中 应包括如下专门的统计学分析内容 参与临 床试验过程中治疗的人群的人口学特征和临床表现的描述 根据有关的 一般是有对照的 试验结果回答有效性的关键 问题 且着重说明其一致和不一致的程度 总结所有试验的 综合数据库中所有的安全性的信息其结果对于上市申请有 作用并可验明可能的安全性问题 在临床试验计划设计时 必须注重指标的定义及测量值收集的一致性 这将有利于随 后的系列试验结果的解释 特别是当几个试验进行联合时 必须选用一个通用的记录用药详情 病史及不良事件的通用 词典 主要变量与次要变量采用公认的定义往往是有益的 而且是后继综合分析的基础 测量关键有效性变量的方式 按排对随机化 进入试验评价的时间 处理对违反或偏离试 验方案者以及可能对预后因素定义 必须保持一致 除非有 充分理由不这么做 任何用于不同试验间数据联合的统计方法均需详细描 述 对因试验的选择而可能导致的偏倚 对他们结果的齐性 以及对不同的变异来源建立恰当的模型都必须予以十分注 意 结论对假定及所作的选择的敏感性必须进行探索 7 2 1 有效性资料 每一个临床试验的样本含量都必须足够大 以确保达到 预期的目的 通过对本质上是说明相同的关键的效应问题的 一系列的临床试验结果的总结 也可能得到附加的有价值的 信息 这一系列的试验的主要结果应当以统一的格式表达 以便于比较 一般是用表格或图形的方式表达 主要是估计 值和可信区间 用后继综合分析技术对这些参数进行综合就 是一个很好的方法 因为该法可为所产生的处理效应的大小 提供一个更加精确的总的估计 为试验结果提供一个完整而 简洁的总结 在某些特殊情况下 后继综合分析也可能是最 合适或唯一的方法 它通过总的假设检验提供充分的总的有 效证据 当为此目的应用后继综合分析时应该有其自己写好 的方案 7 2 2 安全性资料 在总结安全性数据时 要彻底检查安全性数据库中对任 何可能的中毒迹象并且以寻找观察值的有关联的提供证据 的模式来随访任何迹象 这是重要的 将所有服用新药的人 群之安全性资料联合起来分析 可提供信息的重要来源 因 为大样本为检出发生率较低的不良事件提供机会 也许还可 估计出近似发生率 但因为没有对照组 很难对由这一数据 中得到的发生率进行评价 对照试验的资料对克服这种困难 就显得特别有价值 用共同对照组 安慰剂或指定的阳性对 照 的研究结果 应当进行综合 并对每一有足够数据的比较 组分别给出研究结果 探索资料时发现的任何潜在的中毒迹象均需报告 对这 些潜在的不良反应的真实性的评价需考虑因大量的比较而 产生的复杂性问题 在评价时也可适当运用生存分析方法求 得不良事件的发生率与服药时间及 或随访时间之间的潜在 的关系 与已识别的不良反应事件相联系的危险性必须适当 量化 以便于权衡利弊关系 词汇 1 贝叶斯方法 Bayesian Approaches 数据分析的方法 由观察数据及参数的先验概率分布导 出某些参数 如处理效应 的后验概率分布 2 偏倚 统计的和操作上的 Bias Statistical Opera tional 与设计 执行 分析和评价临床试验结果有关的任何因 素的系统倾向使操作效应的估计值偏离其真值 由于执行不 正确造成的偏倚称为 操作 偏倚 上面所列出的偏倚的其他 原因称为 统计学的 3 盲态审核 Blind Review 在试验完成 最后一例病人的最后一例观察 与揭盲之 间对数据的核对和评价 以便把计划的分析最后定下来 4 含义的有效性 Content Validity 一个变量 如评分尺度变量 度量了其应该度量的大小 的程度 5 双模拟 Double Dummy 在临床试验中当两种处理不能做到一样时 使应用制品 317 时仍保持盲态的一种技术 如为处理 A 有效药和不能区别 的安慰剂 及处理 B 有效药和不能区别的安慰剂 制备制 品 病人接受两套处理 或者是 A 有效药 及 B 安慰剂 或 者是 A 安慰剂 和 B 有效药 6 丢失 Dropout 临床试验中的病人由于任何原因不能继续进行试验到 按试验方案要求他 她的最后一次随访 7 等效性试验 Equivalance Trial 一个试验的主要目的是要显示两种或多种处理的反应 差别大小在临床上并无重要性 这通常以显示真正的处理差 异是在临床上可以接受的等效性的上下界之间 8 频率法 Frequentist Methods 统计方法 如统计意义检验和可信区间 可以用同一试 验情况下假设的重复实现时某一结果出现的频率来说明 9 全分析集 Full Analysis Set 尽可能接近按意向性治疗原则的理想的病例集 由所有 随机化的病人中以最少的和合理的方法排除病例得出 10 广义性 Generalisability Generalisation 一个临床试验的结果可以被可信地由参加试验的病人 外推到广大的病人群体和广大范围的临床环境的程度 11 全局评定变量 Global Assessment Variable 单一变量 通常是把客观变量和研究者对病人的状况或 者状态的改变情况结合起来的顺序分类等级尺度 12 独立数据监视委员会 数据和安全监视组 监视委员会 数据监视委员会 Independent Data MonitoringCommit tee IDMC Data and Safty M onitoring Board Monitoring Committee Data Monitoring Committee 一个独立的数据监视委员会可以是由申办者建立的经 常评定临床试验的进度 安全性数据以及关键性的效果的结 果 并