脑血管疾病临床合理用药及药品.ppt

脑血管疾病临床合理用药及药品的不良反应 中国医科医科大学附属一院神经内科王慕一 前言 随着CT MR等影像学诊断的进步 逐渐改变了以往诊断脑血管病时以临床症状和体征为主要依据的局面 影像学诊断已占很大比重 因此其明确的分类及诊断标准也如影像学为基础 是可以理解的 最早的脑血管如分类是1958年美国NINDB特别委员会制定的 之后 先后有若干种关于脑血管疾病的分类及诊断 为方便记忆及理解 介绍临床上实用的脑血管疾病新的分类 一 脑血管病的分类 A有明确的血管病性器质性脑病变者1 缺血性 脑梗塞脑血栓形成脑梗塞分类不能的脑梗塞2 出血性 颅内出血脑出血蛛网膜下腔出血其他颅内出血3 其他临床上鉴别脑出血 脑梗塞等困难者 B其他一过性脑缺血发作慢性脑循环不全症高血压脑病其他 脑血栓形成 1 临床症状多为安静时发病局部定位体症因病灶部位不同 表现不一 多有偏瘫感觉障碍无意识障碍或轻度意识障碍 但椎基底动脉系统脑血栓有时可见重度意识障碍症状进展较缓慢 有些呈阶段性进展2 CT所见发病1 2天后可见到相当于责任病灶部位存在低密度灶缺乏高密度影3 其他多存在体动脉硬化的基础疾患 高血压 糖尿病和高脂血症 脑栓塞 1 临床症状突然出现特定动脉支配区的局灶性神经症状 症状在几分钟内完成 多包含大脑皮质病灶 常伴失语 失认等大脑皮质症状多伴轻度意识障碍颈动脉可听到血管杂音2 CT所见发病1 2天内相当于责任病灶处可见到低密度灶发病直后缺乏高密度灶但数日后可见低密度灶因有出血性梗塞致高密度混在影 3 其他可存在下列栓子来源心脏疾患 房颤 瓣膜病 心梗等 颈动脉的动脉硬化性空气栓塞 脂肪栓塞脑血管造影证明在闭塞动脉内有血管内栓子且随时间推移多见到栓子移动或在开通颈部超声等确认颈部动脉有壁在血栓 缺血性脑血管病的治疗 基本原则去除发病危险因素对呼吸 循环系统障碍 感染 体液和电解质异常等一般治疗特殊治疗包括改善缺血及阻止因缺血引发的脑病变 坏死 水肿 的进展 无症状期无症状期的治疗主要是针对取除危险因素而言1 高血压无论收缩期压升高 还是舒张压升高都是极重要的危险因素 对皮层枝梗塞深穿枝梗塞的发生都很重要尤其是深穿枝 Meta分析舒张压平均降低6mmHg可使卒中发生率下降42 长期血压升高9 5mmHg导致脑卒中发生增加1 3 升高18 10mmHg则增加50 推测如在各组血压水平长期平均降低5 6mmHg将减少卒中35 40 降压药的应用原则上应用不引起起立性低血压者Ca 拮抗剂有时损害肝脏噻嗪类可能引起电解质异常 糖代谢异常 脂肪代谢异常 尿酸比值升高等代谢障碍和脱水B受体阻断剂心动过缓 心功能不全 关于高血压的危险性 更重视的是收缩压和脉压的作用脉压差 8mmHg者脑卒中的相对危险性是脉压差 5mmHg的3 4倍 单纯舒张压升高尔收缩压正常者 脑卒中的相对危险性几乎与正常者相同 脂质代谢异常 与冠状动脉病变不同 缺血性脑血管病与脂质代谢异常的关系尚不十分明确 应用新一代他汀类药物降脂治疗Meta分析显示与对照组相比 他汀类药物治疗可使病人总死亡率下降22 卒中发病的危险度下降29 其中用于二级预防时可使卒中发病的危险度下降32 一级预防 即对健康人群或存在危险因素 但尚无缺血症状的人群开展预防二级预防 即对已出现脑缺血症状 如TIA或已有卒中发作史病人开展预防 但有抗粥样硬化作用的HDL在脑梗塞病人其值较低尤其是皮层枝梗塞与脂质代谢异常有关基本明确 所以也应对脂质代谢异常干预禁烟 矢量运动 减肥控制糖质过剩摄入 药物疗法饮食疗法 控制总热量给予低脂及低胆固醇饮食 要求全部饮食脂肪含量应降到不超过总摄入热量的30 多吃含蛋白质及不饱和脂肪酸的饮食 药物HMG CoA还原酶抑制剂即通称他汀类 如 洛伐他汀 辛伐他汀 西立伐他汀等 作用机制是抑制是抑制体内胆固醇的合成酶HMG CoA还原酶 从而限制胆固醇的合成 并能增加肝脏LDL合成 明显降低血清胆固醇及LDL C水平 能中等度降低血清TG水平 同时可使血清HDL C水平轻度升高 此类药物降低TC效果有剂量依赖性 主要毒副作用是肝源性转氨酶升高 肌肉触痛及一过性血清肌酸激酶CK升高 贝特类 贝丁酸类 其作用机制是激活过氧化酶体激活型增殖体受体 增强脂蛋白酶的作用 使血中极低密度脂蛋白加速降解 降低血中TG水平 主要适用于TG升高的病人 常用的有妥安明 必降脂 力平脂 洁脂等 烟酸及其衍生物 适用于TG增高患者 其作用机制使增强脂蛋白酶的作用 降低游离脂肪酸的水平 常用的有烟酸 阿西莫司 烟酸肌醇酯 常见的副作用为面红耳赤 转氨酶升高 胃肠道反应及皮肤搔痒等 胆酸鳌合剂 隔离剂 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收 促进胆固醇从粪便排出 促进胆固醇降解 从而使TC及LDL C下降 TG及HDL轻度升高 常见的副作用为味差和便秘 吸烟 急性效果 血压上升 心率加快 冠脉收缩 末梢血管收缩慢性效果 氧化LDL升高 HDL减少 血小板凝集 促进炎症反应 促进单核细胞与血管内皮连接 斑块不稳定等处血栓形成作用 慢性吸烟对脑循环的影响 吸烟者与非吸烟者比较 安静状态下脑血流量是否减少 未定用133Xe吸入法 测平均脑血流量年龄越大 脑血流量越大吸烟者必不吸烟者更低吸烟者总胆固醇必不吸烟者高推测慢性吸烟致动脉硬化进展可能是血流低下的原因 但也有相反的报告65岁以下吸烟 不吸烟者脑血流量无统计血差异65岁以上 吸烟者较不吸烟者平均脑血流量低 但血清脂质两者无有差异 考虑是吸烟致潜在性换气障碍造成脑血管收缩 也有人报告吸烟使PaCO2低下及PaO2上升 使脑血流量减少 高脂血症 脱水 高粘血症影响脑循环 使发生脑梗塞的频度升高男性Hb15g以上 女性14g以上 高龄者Ht46 以上发生脑梗塞的频度增高高龄者还应注意脱水等 脑出血的治疗 一般对症治疗降颅压药的应用脑水肿使指脑组织液体增加导致脑的容积增大 使引起颅内压增高最常见的因素 也是脑血管病 颅内占位病 颅脑损伤核炎症等引起神经功能障碍的主要病理生理改变 1967粘 Klatzo从发病机理和病理方面首先提出将脑积水分 血管源性脑水肿细胞毒性脑水肿1975年 Fishman提出间质性水肿1979年 Miller提出 低渗透性脑水肿液体静压力性脑水肿 血管源性脑水肿 主要是血脑屏障破坏 脑毛细血管通透性增强 血浆蛋白和水外溢 使细胞外液增加 脑外伤 脑血管病 肿瘤 炎症 实验性脑冻结外伤 细胞毒性脑水肿 见于多种原因引起的急性缺氧 如心脏骤停 窒息 脑循环中断 缺血 急性血浆及细胞外液的低渗透亚 如急性血钠过低 水中毒 抗利尿激素分泌异常综合症 某些内源性中毒 尿毒症 糖尿病 及透析性平衡失调综合症等 细胞膜及依靠ATP供能的钠 钾离子泵作用被破坏 钠机如细胞内细胞内酸性代谢产物如乳酸盐等增多 氯离子也进入细胞内 它们都带负电荷 可是钠离子乃相继进入细胞内 细胞内渗透压升高 使水分进入细胞内 脑水肿在脑组织遭到损伤后立即发生 24小时后最明显 并有病灶向脑实质区和临近区域扩展 水肿持续时间一般为3 4周临床尚同一病因常可同时或先后发生不同类型的脑水肿 很少以单一类型出现 因此要注意区分清哪种类型脑水肿为主 缺血性脑血管病所致脑水肿 早期阶段细胞内水肿 后由于细胞膜离子泵失灵 缺血 缺氧持学存在 则BBB破坏 形成血管源性脑水肿 脑出血后脑水肿 脑出血形成血肿 压迫周围组织缺血 缺氧导致细胞源性水肿 也可因为BBB破坏而造成血管源性脑水肿 甘露醇为什么能降颅压 作用机制 通过渗透性脱水而减少脑组织的水含量 研究表明 甘露醇只能减少脑组织含水量的20 左右 Winkler认为甘露醇还可能存在比渗透性脱水降压更有效的作用机制 当快速静点后 CSF中甘露醇的清除比血清中清除慢 使甘露醇在CSF中滞留 其可增加震颤及缺血区脑血流量 降低血浆粘度及红细胞聚集性 增加红细胞变形性 从而保护缺血区微循环 在改善微循环同时 也促进了组织水平的氧转运 最终使脑动脉血管反射性收缩 从而减少脑血容量 降低颅内压 甘露醇常用0 3g kg 1g kg静点 30分钟滴完 大部分4h左右经肾脏排出 故临床上4 6h用药一次近年发现20 甘露醇250ml和125ml作用一样 而125ml副作用更小 Kanfman用放射性同位素标记的甘露醇治疗脑冻结损伤脑水肿0 33g kg每15分钟一次间隔4h 接受治疗1次和5次后 用液体闪烁计数法测定CSF 脑组织 血浆和尿中甘露醇量发现 连用5各剂量后出现一个逆向渗透压梯度 脑组织 血浆 2 69 1 在单次用药时 脑水分含量减少 但在5次用药后脑水分含量反而增加3 说明连用甘露醇至数日是不合理的 Von Berenberg用不通剂量甘露醇治疗SD大鼠外伤性脑水肿 一组用甘露醇4次 一组8次两组均用生理盐水对照 发现用4次和8次脱水效果一致 但多用甘露醇可导致严重全身或肾脏副作用 甘露醇及其脑水肿的程度于改善缺血后神经功能损害程度无关 也就是说 甘露醇除脱水降颅压外 还可能通过其他途径改善脑缺血后神经功能的损害 主要是清除自由基 抑制脂质过氧化 防止半暗带不可逆损伤 减少梗塞面积 甘露醇持续慢点比快点在脑缺血后神经功能损伤的改善程度上更明显 甘露醇作用急速 强力作用时间约3h因不代谢 由肾脏排出 有反跳现象 又因利尿作用 易引起水 电解质紊乱 肾脏损害 激素的应用 激素对血管源性脑水肿有效 但对脑卒中却未见到有明显效果 且易出现消化道出血 易感染 影响糖尿病控制 故对缺血性脑血管病不用 对脑出血双盲法也未见道有效 但有大量疗法可见到一过性有效的报告 对重症例个别病人也有人用 蛛网膜下腔出血 超早期手术 3H疗法三大近期综合症再出血 脑血管痉挛 急性脑积水 动脉瘤的自然病程 约20 生前破裂直径为11 15mm者约87 破裂超过15mm100 破裂 再出血 距首次出血时间越短 越易再出血 6周后较稳定 入院是病情越重越易再出血 所有V级冰棍人都有可能再出血高血压可使再出血机会增加舒张压低于90mmHg者有25 再出血 大于109mmHg者则有75 再出血年龄越大 再出血机会越多 40岁以下者为19 超过50岁为63 且年龄越大再出血间隔时间越短朝下生长的动脉瘤较朝上者再出血的机会少 这可能和动脉血流方向有关瘤蒂短宽者较长狭者再出血率大后交通动脉瘤比前交通动脉瘤或椎基动脉瘤再出血机会多首次出血6个月后 血管造影有助于判断预后瘤体大者29 再出血无变化者39 再出血缩小者9 再出血 再出血的预防 应用抗纤溶疗法6 氨基已酸 24h24g 36g 一般倾向大剂量 通过BBB到达病变部位 抑制该部纤维蛋白溶解 使再出血率降低 破裂处动脉瘤被血凝块阻塞 防止再出血 但出血后CSF中溶解纤维蛋白活力明显增强 促进纤维蛋白溶酶原变成纤维蛋白溶酶 血凝块溶解加速 在出血后7 14天 血凝块已不牢固 破裂处的修复尚未达到组织纤维化 同时随着脑水肿的消退和脑血流量的增加 再破裂 对SH应用止血环酸应用组10 再出血28 脑梗塞对照组23 再出血12 脑梗塞 另有报道 应用抗纤溶疗法24 死于再出血 42 死于脑血管痉挛对照组45 死于再出血 24 死于脑血管痉挛 且第14瘤日两组局灶性缺血症状发生率分别为32 4 和22 7 结论 抗纤溶疗法可防止再出血 但脑出血管痉挛发生率高 又有严重并发症如脑积水等 因此 是否应用抗纤溶解疗法争议很大 再出血和脑血管痉挛的临床诊断前驱症状 头痛 脑膜刺激征白细胞 体温意识变化局灶表现颅内压增高征 VS发生中起主要作用的并不是大量存在的血肿 而可能使SAH后1 2天内浸润至动脉型微量Hb VS原因物质应满足以下条件有血管平滑肌收缩作用其物质存在在蛛网膜下腔 血管壁内 浓度充足高 且与VS时间经过一致降其注入动脉蛛网膜下腔可发生VS用其抑制剂或拮抗剂可抑制VS VS的防治血肿清除血管扩增剂的预防性投给 血管扩增剂作用越强 越易发生血压下降及脑内盗血 因此 以预防VS为目的 进行全身投给 还存在问题 Nimodipine经总汇分析对VS有效这与L通道阻滞剂没有VS动脉扩张作用这一类使矛盾的 考虑这是通过借助软膜动脉吻合使侧枝循环得以改善 对脑缺血的保护作用及抑制了高钾环境下 因Hb所致软膜动脉收缩有关 同样 L 通道阻滞剂Perdipine未见到有意义的机能改善 3 自由基清除剂 依达拉奉4 铁离子鳌合剂 脑水肿的治疗 近十年脑水肿治疗的研究进展很快 除用药治疗外 尚注意保持生命体症的平稳及水电解质平衡 药物应用 改变血浆渗透性药物 此类药物可使血浆渗透压增高 形成血管内和脑组织内渗透压梯度 吸取脑组织液进入血管 导致脱水和降低颅内压常用药物 甘露醇 甘油 甘油果糖 白蛋白和速尿等 脑出血急性期高血压的处理 脑出血急性期1个月内血压变化的特点是早期常见血压升高 且通常多为一过性Wallace统计 脑卒中84 发病后24小时内血压升高至20 12kpa以上 其后10天血压自然下降 发病7天后 血压20 12kpa以上者仅为1 3 国内有人将其分成4种类型 I型占48 发病时血压较高 数日内逐渐下降 且基本保持稳定 II型占22 发病时血压较高 以后逐渐下降至很低水平 最后死亡 III型占10 发病后血压上下波动较大 合并症较多 大部分死亡 IV型占10 发病后血压基本稳定 脑卒中病人血压升高原因不清 可能半数左右以前就有高血压 颅内压升高 患者Cnshing反射能升高血压 继发的交感神经活动性增强是有有益的自我调节 对缺血性半暗带的血流增加有关 正常情况下 当平均动脉压在8 16kpa范围内 脑血流恒定 如平均动脉压16kpa 脑血流量也随血压升高而灌流量增加 慢性高血压时 脑血流自动调节系统已适应高血压水平 此时 自动调节曲线向高血压水平方向移动 这是因为脑小动脉为适应前期高血压 内膜发生继发性肥厚所致 这种自动调节机理的存在 使脑血流量不因生理范围内脑灌注压变动而变动 当平均动脉压 舒张压 脉压 3 在6 7 20kpa范围内时 脑血流量维持恒定 当高于20kpa以上时 脑血管因血管内压上升而强制性扩张 脑血流量被动性增加 伴随BBB破坏 便可能出现脑水肿及高血压脑病 相反 当平均动脉压下降至67kpa以下时 即使脑血管极度扩张 也不能代偿灌注压低下 将出现急剧的脑血流量下降 表现出脑缺血症状 长期高血压时 脑血管壁增厚 脑细动脉广泛硬化 脑血管弹性丧失 脑血流量普遍降低10 20 自动调节曲线总体上看向高血压水平偏移 脑出血时 病变范围越广 距发病时间越短 自动调节受累越重 脑出血急性期自动调节的血压依存时间比正常窄 脑出血急性期如降压不合理 可使脑循环自动调节机制明显受累 与血压的依存性降低 因此 使缺血性病变进展 当脑主干动脉有狭窄病变时 因血压下降可出现脑末梢灌流范围灌注压低下 有诱发分水岭梗塞的可能 虽曾有人认为脑水肿可能与血压关系不大 因脑水肿大部分在发病24 48小时后出现 而这时正是血压自然下降的阶段 然而 多数人认为超急性期重度脑出血血压升高可以导致血肿增大 加重脑水肿 除此 重度血压上升亦有出现心梗 心衰 肺水肿 视网膜出血 视乳头水肿 肾衰等合并症的危险 脑出血急性期应用降压疗法的指征 当极度高血压 29 3 17 3kpa以上 有因高血压加重脑水肿 脑压亢进 脑出血超急性期使血肿增大 舒张压不超过14 7kpa时 一般不用降压药 即使应用 对增高的血压降低幅度也不要过骤 以降至用药前血压的20 为宜 现代观点认为 除非收缩压 200mmHg或舒张压 120mmHg或平均动脉压 130mmHg 均指相隔20分钟的两次检测结果 才需降压治疗 降压时 既往无高血压者 降至收缩压21 3kpa 舒张压12 13 3kpa有高血压史者收缩压24kpa 舒张压14 1kpa 平均动脉压17 3 18 7kpa 降压药原则上应易于计算 作用快 不使血压下降过多过快 一般采用小剂量静脉注射拉贝洛尔或小剂量怡那林 其他包括硝普钠等 脑梗塞急性期的治疗 一般治疗呼吸道的管理循环功能的监测及纠正注意有无心律不齐 心梗 血压管理 急性期原则上不降压 如在颈动脉听到杂音 更应怀疑有血管狭窄 降压危险 排尿管理输液控制入液量 第一天1000 1500毫升第二天1500 2000毫升一天100克糖50 70mEgNa 40 50KmEg 鼻饲预防感染痉挛的治疗 占14 脑梗塞急性期症状加重因素之一 以减轻脑水肿 改善脑循环 不安 兴奋状态的治疗 应注意有无膀胱充盈 疼痛 谵妄 脑卒中病人输液时用不用葡萄糖因为静脉输液在很多重危病人的抢救时 功不可没 因此 一旦病人发生了脑卒中 常听到患者家属急切地要求输液 甚至直接提出能不能给病人输点葡萄糖 在20 30年前确实是医生普遍应用静脉推注50 葡萄糖来降低脑压 然而随着科学的进步 这种有害无利的作法已退出了历史舞台 有人曾做过这样