心肌缺血再灌注损伤的主要机制与相关药物治疗的研究进展_徐盟.pdf

收稿日期 2014 02 20 作者单位 中国医科大学 2009 级临床医学七年制专业 沈阳 110001 心肌缺血再灌注损伤的主要机制与相关药物治疗的研究进展 徐盟 摘 要 缺血性心肌病在治疗后可能发生缺血再灌注损伤 受损心肌的损伤程度加重 梗死面积扩大 这 种现象的发生与多种机制有关 包括 钙超载 氧自由基增多 炎症反应等 随着心肌缺血的治疗技术的提高 缺 血再灌注时期的治疗已成为缺血性心肌病的治疗重点 因此 针对防治该时期的药物研发也已成为重点 常见药 物作用机制包括 减轻钙超载 抗炎症反应 抗氧自由基和改善能量代谢等 本文旨在对 MI I 不同病理机制和相 关药物的研究进展进行阐述 关键词 心肌缺血再灌注损伤 MI I 钠离子 钙离子交换蛋白 氧自由基 炎症因子 TNF esearch on main mechanisms of MI I and related drug therapyXU Meng China Medi cal University Shenyang 110001 China Abstract Ischemia reprefusion injury I I often occurred after ischemia myocardial is treated When I I oc curred the damaging degree of myocardial aggravated and infarction area expanded The phenomenon is associated with a variety of mechanisms including overloading calcium increased oxygen free radicals inflammation etc With the im provement of MI I s treating technology treatments during MI I become a key to treat ischemia myocardial So re search of drugs for preventing or treating disease during MI I has become the key point Common mechanisms of drugs include reducing calcium overloaded anti inflammation resisting oxygen free radicals and improving energy mea tabolism etc This article aims to summarize different pathologic mechanisms of MI I and recent research of related drugs Key words MI I NCX OF Inflammation factor TNF 0引言 近年来 缺血性心肌病的发病率在不断上升 该病发病原因主要是多种原因引起冠状动脉血流 量减低 进而心肌血液供应受阻 营养物质供应不 足和代谢产物清除减少 导致心肌细胞损伤甚至 死亡 多数情况下 缺血后再灌注可以恢复受损 心肌的正常结构并改善心脏功能 但也有试验表 明 一些研究者在通过以上治疗手段使心肌获得 血液的再灌注以后 受损心肌的功能并未得到恢 复 反而损伤程度加重 甚至出现梗死面积扩大等 不可逆损伤 这种现象即心肌的缺血再灌注损伤 Myocardial ischemia reprefusion injury MI I 大量研究表明 MI I 的发生可能与钙超载 氧自 由基增多 心肌纤维能量代谢障碍 炎症反应 酸 中毒等机制有关 1 随着心肌缺血的治疗技术手段的提高和应用 的广泛 心肌病的治疗已进入再灌注时期 探索防 治 MI I 的药物已成为重要研究方向 本文将按 照药物的不同作用机制分类 对几种重要机制的 发生发展过程及相关药物的研究进展进行综述 1减轻钙超载 1 1钙超载与 MI I钙离子作为细胞内的第二 信使 在维持细胞增殖 分裂和能量代谢等方面具 有重要作用 正常情况下细胞外钙离子数是细胞 内的数万倍 用以维持细胞正常生理功能 钙超 载是指细胞内钙离子过度蓄积的现象 研究表 明 钙超载后 线粒体膜通透性转换孔开放 线粒 体膜电位异常 ATP 大量消耗 促凋亡因子释放等 过程发生 最终导致心肌细胞死亡 2 因此 钙超 载是引起 MI I 的重要原因之一 该现象的产生 与多种机制有关 心肌发生缺血时 心肌膜结构损伤 对钙离子 的通透性增加 造成细胞外钙离子呈浓度梯度进 入细胞内 引起心肌钙超载 钙超载还可能与钠 离子 钙离子的交换逆转有关 正常生理情况下 钠离子 钙离子交换蛋白 NCX 将细胞内钙离子 转运至细胞外 NCX 肌浆网 肌膜钙泵共同维持 细胞静息状态下的正常钙浓度 当发生心肌缺血 时 ATP 含量生成减少 钠泵活性降低 细胞内钠 离子浓度明显升高 当缺血再灌注时 细胞外 pH 值快速恢复 细胞内外 pH 值形成显著梯度 从而 2501 实用药物与临床 2014 年第 17 卷第 8 期Practical Pharmacy And Clinical emedies 2014 Vol 17 No 8 激活了钠离子 氢离子交换蛋白 NHE 使钠离子 大量内流 细胞内钠离子的大量增多将激活 NCX 的反向过程 大量钙离子进入细胞 引起心肌钙超 载的发生 另外 国外有实验利用鼠建立压力超 载诱导心肌肥厚致心衰的动物模型 研究钙依赖 激 酶 Ca2 calmodulin dependent kinease CaMK 的转化条件 发现选择性剔除 CaMK 的小鼠 KO mice 心肌受损进程得以限制 而 CaMK 对心肌耗竭的作用主要通过扩增 y 2 调节的肌质网钙漏形成大量的瞬时钙流 3 其他引起钙超载的可能机制还包括 L 型钙通道异 常开放 钙转运蛋白或线粒体功能障碍 钙离子 钙调蛋白信使体系过度激活等 1 2减轻钙超载机制与相关药物 1 2 1抑制 NCXNCX 是一种非 ATP 依赖的双 向转运蛋白 以 3 个钠离子交换 1 个钙离子 将细 胞内钙离子转移至细胞外 在心肌缺血时 心肌 细胞胞浆内酸中毒刺激了 NHE 细胞内钠离子浓 度升高 继而引起 NCX 的反向转运 细胞外钙离 子摄入细胞 导致细胞内钙超载 在心肌中 抑制 NCX 的不同模式会有不同的效应 抑制前向模式 使钙的外流减少 会产生强心效应和高血压效应 而抑制其反向模式则使钙离子内流减少 钙超载 程度减轻 MI I 得以减轻 目前认为 抑制 NCX 的反向转运是降低钙超载的理想方法 具有一定 的研究和应用前景 但要将 NCX 抑制剂应用于临 床心肌缺血再灌注损伤的治疗还需经过更长时间 的研究和论证 El Ani 等 4 研究证明 雷帕霉素 通过激活 NCX 的正向转运 可以抵抗心肌细胞缺 氧 复氧损伤 另外 抑制 NCX 也可明显减轻 MI I 选择性 NCX 抑制剂 SEA0400 可通过降低钙 超载有效减轻心肌损伤 达到保护心肌的目的 5 目前对 NCX 抑制剂的研究多集中在动物实验 临 床应用的有效性和安全性方面还需进一步在人体 研究和临床试验中被证明和完善 1 2 2抑制 NHENHE 是一种与 NCX 类似的 转运蛋白 NHE 每排出一个氢离子 就有一个钠离 子进入细胞 缺血时 无氧酵解使氢离子生成增 多 pH 值降低导致酸中毒 再灌注时 血液复流使 细胞外液氢离子浓度迅速下降 造成细胞内外显 著的 pH 梯度差 激活了细胞膜 NHE 大量钠离子 流入细胞内 进而激活 NCX 反向转运 导致细胞 内钙超载 Liu 等 6 研究显示 特异性 NHE 抑制 剂 HOE694 可抑制缺血诱导的钠离子浓度升高 进而降低细胞内钙离子浓度 从而减轻 MI I Jung 等 7 也报道了 NHE 抑制剂 K 32570 在大鼠 MI I 模型中具有保护作用 Inserte 等 8 研究表 明 缺血后适应可能通过 cGMP PKG 通路抑制 NHE 从而发挥心脏保护效应 因此 NHE 在 MI I 钙超载中发挥着重要的作用 2抗氧自由基 2 1氧自由基增多与 MI I氧自由基是生物体 内随物质氧化代谢活动不断产生的活性物质 在 生物体内 约 5 的氧分子经加单氧反应 逐步还 原成多种氧中间产物 主要包括 超氧阴离子 过 氧化氢 羟自由基 单线态氧 这些统称为氧自由 基 OF OF 具有未配对的电子 因此 OF 的 性质不稳定 氧化能力强 易对细胞造成损伤 正 常情况下的 OF 出现后可以被快速清除 但当 MI I 时 OF 不能被及时清除而不断堆积 造成 细胞急性或慢性损伤 MI I 时的 OF 可能来自多种途径 包括 黄 嘌呤 黄嘌呤氧化酶途径 中性粒细胞途径 线粒体 途径 儿茶酚胺氧化途径等 OF 产生过多而堆 积 伴以抗氧化酶类活性下降 会引发链式脂质过 氧化反应 损伤细胞膜 细胞器甚至胞内核酸 最 终导致细胞损伤或凋亡 2 2抗氧自由基机制与相关药物有临床试验 表明 OF 清除剂可以对心肌收缩力和心功能有 明显改善 常用的 OF 清除剂包括以下两大类 酶类 SOD 过氧化氢酶 CAT 谷胱甘肽过氧 化酶 GSH PX 等 存在于胞浆和线粒体中 可降 低过氧化氢浓度 避免细胞受到损伤 非酶类 抗氧化剂 维生素 A E 等 存在于细胞质中 其 他还有存在于胞浆中的还原型谷胱甘肽 GSH 和 还原型病理辅酶 NADPH 等 这些物质对过 氧化脂质有阻止作用 减弱心脏内组织的氧化应 激反应 MI I 发生时 OF 堆积过多 外源性 OF 清除剂和抗氧化剂可以有效清除组织中过多 的 OF 减少组织损伤 促进心功能的恢复 别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂 通过抑 制黄嘌呤氧化酶而减少氧自由基产生 别嘌呤醇 可改善心衰时心肌钙分布的不平衡状态 使细胞 内钙水平恢复 增加心肌收缩力 临床研究表明 3501 实用药物与临床 2014 年第 17 卷第 8 期Practical Pharmacy And Clinical emedies 2014 Vol 17 No 8 别嘌呤醇可降低经皮冠状动脉介入治疗的急性 ST 段抬高 MI 患者肌钙蛋白的峰值 使 ST 段恢复更 快 随访 1 个月后 别嘌呤醇组较对照组降低 13 的不良心脏事件发病率 9 N 乙酰半胱氨酸 NAC 是细胞内 GSH 的前体 有一定抗氧化作 用 对过氧化损伤也有改善作用 其药理作用多 样 还需临床进一步研究和探讨 依达拉奉 Edaravone MCI 186 是一种新型 OF 清除剂 具有抑制 OF 生成和细胞膜脂质过 氧化反应的作用 它通过抑制花生四烯酸脂氧合 酶和清除羟自由基的功能 实现对心肌的强效保 护作用 已有研究表明 应用 MCI 186 治疗患者 可减少其心肌的梗死面积并改善心脏功能 还有试验证实 卡维地洛对缺血再灌注过程 中氧自由基损伤有明显保护作用 并且对缺血再 灌注所致的严重心肌病理损伤亦似有较好的保护 作用 卡维地洛预处理能明显减少缺血再灌注心 肌 MDA 的产生 增加心肌 SOD 和 GSH PX 活 性 10 这种保护作用与其本身及其在体内的代谢 产物 SB209995 及 SB211475 有关 有研究已表 明 SB209995 及 SB211475 是强大的抗氧化剂和 自由基清除剂 能抑制氧自由基介导的脂质过氧 化和细胞毒性 产生明显的抗氧化损伤作用 对缺 血心肌提供保护 但该实验的缺陷在于其样本含 量较小且是动物试验 因此 试验结果还有待进一 步的研究与完善 在两项兔缺血再灌注损伤实验 研究中 卡维地洛除了抗氧化作用外 还具有明确 的抗中性粒细胞浸润作用 3改善能量代谢障碍 3 1能量代谢障碍与 MI I心肌缺血时 由于糖 酵解作用增强引起细胞内酸中毒 随着血流再灌 注的进行 细胞外 pH 值逐渐正常 细胞内外则形 成一个跨膜 pH 梯度 氢钠交换作用增强 细胞内 钠离子数增加 同时在再灌注的开始时期 心肌 细胞能量代谢仍有异常 ATP 生成仍不能满足心 肌细胞的正常需要 Na K ATP 酶活性受到抑 制 心肌细胞内钠离子不能及时被排出 导致细胞 内钠离子超载 细胞内钠离子超载会激活钠钙交 换机制 大量钙离子内流 引起钙超载 此外 缺血再灌注时 ATP 生成不足导致细胞 膜上 Ca2 ATP 酶活性降低也加重了细胞内钙超 载 细胞内钙超载可引起肌原纤维挛缩 引发生 物膜机械损伤和细胞骨架破坏 还可激活内皮细 胞中黄嘌呤脱氢酶 XDH 向黄嘌呤氧化酶的转 化 促进 OF 的生成 最终可产生严重的心肌细 胞损伤 严重者甚至发生细胞凋亡 3 2改善能量代谢障碍机制与相关药物改善 心肌能量代谢障碍的机制主要是将脂肪酸转换为 葡萄糖 使葡萄糖代谢增加 从而增加 ATP 的生 成 改善 MI I 时的心肌损伤情况 曲美他嗪 TMZ 通过改变心肌的能量代谢产物 使脂肪酸 转变为葡萄糖 预防因心肌缺血导致的不良后 果 11 并减轻 MI I 12 最近有试验表明 在应用 高剂量 TMZ 以后 MI I 模型的左心室舒张末压 明显降低 左心室内压最大上升速率和最大下降 速率明显增加 低剂量未见上述差异 这提示 TMZ 对急性 MI I 具有保护作用 且保护作用随 剂量的增加而增加 13 还有研究认为 TMZ 在 MI I 时通过抑制 MI I 后炎性因子的过度激活 而保护心肌 减轻心肌损伤 14 总之 TMZ 对 MI I 有一定保护作用 但其机制还有待进一步研 究明确 4抗炎性反应 4 1炎性反应与 MI I炎症细胞因子的过度表 达是再灌注早期的特征表现之一 MI I 不仅促 进炎症细胞因子的产生 还促进炎症细胞的组织 浸润 炎症细胞产生的细胞因子是导致心肌细胞 死亡的主要原因 主要参与的炎症细胞因子有 核转录因子 B Nuclear factor B NF B TNF 高迁移率族蛋白 1 High mobile group box 1 protein HNGB1 IL 6 等 以常见的炎症细胞因 子 TNF 为例 MI I 过程中的 NF B 作为一种 重要的心肌应激表达基因 可被氧化应激反应激 活 被激活的 NF B 刺激心肌细胞和巨噬细胞产 生并释放 TNF TNF 是一个多功能性炎症细 胞因子 在炎症反应 免疫调节和血管再生过程中 发挥复杂而又重要的作用 研究发现 由 MI I 诱 发产生的 TNF 可通过激活黄嘌呤氧化酶而产生 OS 并导致血管内皮细胞功能障碍 最近研究发 现 TNF 与 AMI 后的并发症 室性心律失常有 很大联系 可通过增加心肌细胞内钙离子浓度而 诱发室性心律失常的发生 15 还有试验表明 MI I 诱发产生的 TNF 可导致心室重塑 诱导左 室功能障碍和扩张 16 在大鼠 MI I 8 d 后 TNF 4501 实用药物与临床 2014 年第 17 卷第 8 期Practical Pharmacy And Clinical emedies 2014 Vol 17 No 8 的表达出现高峰 同时出现了心功能和心室顺应 性的最大降低值 这间接反映了 TNF 参与心室 重塑 但除了损伤作用之外 TNF 对 MI I 还有 一定积极的正面作用 例如 有研究发现 TNF 可产生缺血预处理样的心肌保护作用 17 多数炎症细胞和细胞因子所发挥的作用十分 复杂 它们不仅与心肌缺血再灌注造成的损伤有 关 而且还与损伤后的心肌修复有关 在缺血早 期 由炎症细胞产生的细胞因子也参与心肌的自 然修复过程 因此 过早地抑制这些炎症细胞因 子不一定有好的效果 反而可能影响它们发挥积 极的保护作用而使预后效果降低甚至恶化 4 2抗炎性反应机制与相关药物在 MI I 过程 中 针对炎症反应开展治疗时 必须充分考虑其利 弊 只有恢复两者之间的平衡 才能更好地发挥其 心肌保护作用 利多卡因在临床上常用于局部麻醉和抗心律 失常 然而最近大量的研究表明 利多卡因在抗炎 反应方面有很重要的作用 其对多种炎性因子的 抑制作用已在各种疾病模型中得到证实 有实验 研究表明 利多卡因处理后可提高心脏的收缩功 能 减少炎症介质 IL 6 的表达 进而减轻心肌的中 性粒细胞浸润程度 18 因此 利多卡因可以被应 用在减轻心肌缺血再灌注的炎性损伤 然而在其 他方面 例如抑制中性粒细胞激活 浸润方面的机 制还有待深入研究 近期有试验表明 罗格列酮能够降低心肌缺 血再灌注时血浆及心肌血管紧张素 的水平 心 肌局部 AAS 特别是血管紧张素 与缺血再灌注 损伤有密切的关系 19 心肌缺血再灌注时心肌局 部 AAS 激活 血管紧张素 生成增多 血管紧 张素 可促进血管收缩及痉挛 加重心肌缺血和 心功能损害 抑制心肌能量代谢等 罗格列酮抑 制醛固酮的合成 可能对心室重塑有潜在的正面 作用 但确切机制还不明确 有待进一步研究 5结语与展望 随着对 MI I 的发病机制研究的不断深入 相 关治疗药物的研发也会有新的突破与进展 除了 以上提到的曲美他嗪 利多卡因 雷帕霉素等 还 有许多针对不同病理机制的药物对 MI I 具有一 定减轻作用 例如 丹参及其提取物丹参酮 保元 汤等中药 p38MAPK 相关药物抗生素磺胺苯吡 唑 由葡萄糖 胰岛素和钾构成的极化液等 这些 药物通过多种不同机制对抗 MI I 最终达到一个 相同的目的 减轻心肌损伤 恢复心脏功能 但在 研发药物的过程中值得注意的是 其中一些药物 具有双重调节作用 其在 MI I 的不同进程时具有 不同甚至相反的作用效果 其具体机制也有待进 一步研究 参考文献 1 Turer AT Hill JA Pathogenesis of myocardial ischemia reper fusion injury and rationale for therapy J Am J Cardiol 2010 106 3 360 368 2 Gomez L Li B Mewton N et a1 Inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening translation to patients J Cardiovasc es 2009 83 2 226 233 3 程永生 陈宇 李冬 钙超载及其在心肌缺血 再灌注损伤中 的作用机制研究现状 J 中国医学创新 2013 10 3 156 158 4 El Ani D Stav H Guetta V et al apamycin sirolimus pro tects against hypoxic damage in primary heart cultures via Na Ca2 exchanger activation J Life Sci 2011 89 1 2 7 14 5 Namekata I Shimada H Kawanishi T et al eduction by SEA0400 of myocardial ischemia induced cytoplasmic and mi tochondrial Ca2 overload J Eur J Pharmacol 2006 543 1 3 108 115 6 Liu H Cala PM Anderson SE Na H exchange inhibition pro tects newborn heart from ischemia reperfusion injury by limit ing Na dependent Ca2 overload J Cardiovasc Pharmacol 2010 55 3 227 233 7 Jung IS Lee SH Yang MK et al Cardioprotective effects of the novel Na H exchanger 1 inhibitor K 32560 in a per fused rat heart model of global ischemia and reperfusion In volvement of the Akt GSK 3beta cell survival pathway and an tioxidant enzyme J Arch Pharm es 2010 33 8 1241 1251 8 Inserte J Barba I Poncelas Nozal M et al cGMP PKG path way mediates myocardial postconditioning protection in rat hearts by delaying normalization of intracellular acidosis during reperfusion J Mol Cell Cardiol 2011 50 5 903 909 9 entoukas E Tsarouhas K Tsitsimpikou C et al The prognos tic impact of allopurinol in patients with acute myocardial in farction undergoing primary percutaneous coronary intervention J Int J Cardiol 2010 145 2 257 258 10 韦波 吴伦宽 赵寒冰 卡维地洛预处理对家兔心肌缺血再 灌注过程中氧自由基损伤的作用 J 中国现代药物应用 2007 1 10 39 40 11 徐伟丽 曹磊 曲美他嗪治疗慢性心力衰竭效果观察 J 中 国医药 2013 8 9 1214 1215 5501 实用药物与临床 2014 年第 17 卷第 8 期Practical Pharmacy And Clinical emedies 2014 Vol 17 No 8 12 钟萍 王文艳 周晓芳 等 正电子发射计算机断层显像评估 曲美他嗪对缺血性心肌病心肌代谢的影响 J 中华心血管 病杂志 2008 36 1 36 39 13 周大亮 于熙滢 于丽芳 等 曲美他嗪对大鼠急性心肌缺血 再灌注损伤保护作用 J 中国医师杂志 2013 15 4 457 460 14 Li JJ Inflammation in coronary artery diseases J Chin Med J Engl 2011 124 21 3568 3575 15 Xiao H Chen Z Liao Y et a1 Positive correlation of tumor necrosis factor alpha early expression in myocardium and ven tricular arrhythmias in rats with acute myocardial infarction J Arch Med es 2008 39 3 285 291 16 Moro C Jouan MG akotovao A et a1 Delayed expression of cytokines after repeffused myocardial infarction possible trig ger for cardiac dysfunction and ventricular remodeling J Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007 293 5 H3014 H3019 17 熊军 薛富善 廖旭 炎症反应在心肌缺血 再灌注损伤中作 用的研究进展 J 国际麻醉学与复苏杂志 2011 32 3 332 337 18 王友 王保生 林丽文 等 利多卡因减轻家兔心肌缺血 再 灌注炎性损伤的研究 J 济宁医学院学报 2012 35 2 100 102 19 耿登峰 伍卫 金冬梅 等 PPA 激动剂罗格列酮对心肌 缺血再灌注损伤的影响 J 中国病理生理学杂志 2005 21 5 872 875 收稿日期 2013 12 17 作者单位 中国医科大学附属第一医院儿科 沈阳 110001 基金项目 辽宁省博士启动基金 20081050 通信作者 培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病研究进展 闫红 何莉 摘 要 培门冬酶 PEG ASP 是一种对左旋门冬酰胺酶 L ASP 进行聚乙二醇化学偶联修饰后的新型门 冬酰胺酶制剂 为儿童急性淋巴细胞白血病 ALL 联合化疗的一线药物之一 它不但保留着门冬酰胺酶的生物 活性 而且相对 L ASP 能减少抗体的产生 延长半衰期 减少过敏反应的发生率 本文就 PEG ASP 的药代动力 学 抗药性 临床应用及安全性等方面的进展作一简要综述 关键词 培门冬酶 急性淋巴细胞白血病 儿童 esearch progress of pegaspargase in the treatment of children with acute lympho cytic leukemiaYAN Hong HE Li Department of Pediatrics First Affiliated Hospital of China Medical Uni versity Shenyang 110001 China