牙周病与全身健康.ppt

牙周病对全身健康的影响 广东省口腔医院南方医科大学附属口腔医院章锦才 PeriodontalDisease SystemicHealth Isoralinfectionandinflammationariskfactorforsystemicconditions 经历了慢长的路程到了今天 古希腊 Hippocrates 400BC 曾记录两例关节疼病人在拔除口腔内的患牙后痊愈 历史从这而开始 1674年 AntonyvanLeeuwenhoek发现细菌1876年 RobertKoch提出了疾病的细菌感染理论1879年 WilloughbyD Miller提出口腔感染是全身疾病病灶的概念 WilloughbyD Miller 1880年出版了一本书 TheMicroorganismsofHumanMouth theLocalandGeneralDiseasesWhichareCausedbyThem 1891年在DentalCosmos杂志发表文章 TheHumanMouthasaFocusofInfection 病灶感染学说时代 1910 1952 1900年 Hunter在BritishMedicalJournal发表了OralSepsisasaCauseofDisease 1910年 Hunter在Lancet上发表了Theroleofsepsisandantisepsisinmedicine的文章 标志着病灶感染学说时代的开始 牙科医生和内科医生普遍接受了这一概念 大量的牙被拔除 病灶感染学说时代 1910 1952 1938年 Cecil和Angevine发现200个风湿性关节炎病人在拔除所有牙后 没一个的症状有改善 有三个病人还加重 1952年 JAMA的一位编辑注意到 去除口腔感染病灶 拔牙 不一定能治疗或预防疾病 牙科和医科的医生们应慎思口腔感染灶是全身系统性疾病病因这一概念 现代概念 1952 1989年 很少有人对口腔感染与全身健康的关系感兴趣 1989年 Mattila等在BrMedJ发表文章 因心脏病 急性心梗 到急诊室的病人往往有口腔疾病 如龈炎 牙周炎 牙髓根尖周病等 再一次引起口腔医学界对口腔感染与全身健康的关系的兴趣 从此 有关研究不断出现 心血管疾病cardiovasculardiseases糖尿病diabetes早产低体重儿prematurelowbirthweightinfants呼吸系统疾病respiratorydisorders消化道疾病digestivedisorders其它others 牙周病对全身健康的影响 一 牙周病与心血管疾病 要确定病因关系的标准 关联强度 strenghofassociation 剂量 反应关系 dose responserelationship 时间顺序 timesequence 一致性 consistency 特异性 specificity 生物学合理性 biologicalplausibility 独立于混杂因素 independenceofconfoundingfactors 关联强度 strenghofassociation 统计学上有强的关联度 则由小的误差 偶然因素等造成的结果的可能性小 但没有统计学上有强的关联度不等于不存在因果关系 关联强度 strenghofassociation 心血管与牙周病关系的meta分析 Meurman等 2004 牙周病患者患CVD的增加了20 95 CI1 08 1 32 脑卒中风险率更高 从2 85 95 CI1 78 4 56 到1 74 95 CI1 08 2 81 不等 Vettore和Khader等 2004 牙周病患者患CVD的相对风险分别为1 19 95 CI1 08 1 32 到1 15 95 CI1 06 1 25 关联强度 strenghofassociation Destefano对9760名个体牙周状况与CHD的关系作了为期14年的随访调查 结果表明牙周炎患者发生CHD的机率比对照组高25 50岁以下的男性牙周炎患者或无牙者CHD的发病率高出对照组72 Beck等对1147位21 80岁男性进行了牙槽骨吸收与CHD的关系 在调整了年龄和已确定的CHD风险因素后 发现牙槽骨吸收与CHD 致死性CHD和脑卒中的OR值分别是1 5 95 CI1 0 2 1 1 9 95 CI1 1 3 4 和1 5 95 CI1 5 5 6 剂量 反应关系 dose responserelationship Beck等人 2001 对6017位52 75岁的牙周状况与临床CHD和亚临床动脉粥样硬化 通过B超测定颈动脉内膜中层厚度IMT 的关系进行分析 附着丧失多 10 的位点牙周附着丧失 3mm 且失牙多的人与附着丧失少且失牙少相比 CHD发病率更高 在调整年龄 性别 糖尿病 高血脂 高血压和吸烟等共同变量后 重度牙周炎与颈动脉壁增厚间存在显著相关 剂量 反应关系 dose responserelationship Desvarieux等 2005 在203位54 94岁CHD者 牙周骨丧失程度与颈动脉斑块厚度存在明显的剂量 反应关系 Desvarieux等 2005 收集了1056人的龈下菌斑 用DNA技术检测菌斑中11种牙周细菌 在调整CVD风险因素后 牙周细菌负荷与颈动脉IMT显著相关 时间顺序 timesequence 结果应出现在暴露病因之后 这就需要纵向前瞻性研究 目前有10个纵向研究 3个研究牙周病与CHD 2个研究牙周病与PAD 5个研究牙周病与中风 牙周病的暴露在CVD前 牙周病和CVD都是慢性病 早期症状不明显 要确定谁先谁后有时也难 一致性 consistency 要求多数的研究结果是相似的 牙周病与CHD 研究结果是不一致的 需更多的研究 牙周病与中风 研究结果有较好的一致性 牙周病与PAD 一致性好 但研究少 需更多的研究 不一致性存在的原因 牙周病变程度定量的不一致 CVD结果定量的不一致 混杂因素的存在 生物学合理性 biologicalplausibility 有四种特异通路来解释牙周感染与CVD的关系 细菌对血小板的直接作用 自身免疫反应 细菌侵袭和 或血管内皮细胞或者巨噬细胞摄入细菌 致炎介质的内分泌样作用 细菌对血小板的直接作用 牙龈卟啉单胞菌和血链球菌表达一种胶原样血小板凝集相关蛋白 PAAP 的毒力因子 在体内和体外都能诱到血小板凝集 自身免疫反应 存在抗牙周致病菌和抗人热休克蛋白的交叉反应抗体 因此自身免疫机制可能发挥作用 细菌侵袭和 或血管内皮细胞或者巨噬细胞摄入细菌 牙龈卟啉单胞菌能够通过菌毛侵袭大动脉和心脏内皮细胞 在体外把牙龈卟啉单胞菌和LDL与巨噬细胞共同孵育 巨噬细胞能够把细菌摄入细胞内并转化为泡沫细胞 致炎介质的内分泌样作用 全身致炎性介质上调 在血管组织中发挥内分泌样作用 牙周病患者体内CRP和纤维蛋白原水平升高 独立于混杂因素 independenceofconfoundingfactors 牙周病和CVD间存在许多共同的危险因子 如年龄 吸烟 精神紧张 遗传易感性等 研究牙周病和CVD的关系 一定要排除共同的危险因子 否则结果就没有意义 要排除共同的危险因子 在研究的设计中一要随机二要有足够大的样本 牙周病和心脏病因果关系的证据强度 暴露牙周病心血管病CHDPAD缺血性中风关联强度 量 效关系 时间顺序 一致性 生物学合理性 独立于混杂因素 整体意见支持支持高度支持 BrushYourTeeth orDeath 二 牙周病与糖尿病 糖尿病患者伴牙周炎时 如牙周炎没获得治疗 细菌进入血液 凝集血小板 可能会增加很多系统性疾病的风险 如CVD CVD是糖尿病患者的头号杀手 牙周致病菌的内毒素进入血液 造成毒血症 局部产生的炎症介质进入血液 造成IL 6 IL 1 TNF 和PGs水平的普遍升高 导致糖尿病患者胰岛素抵抗 更难于获的糖尿病的代谢控制 糖尿病患者伴牙周炎时 如牙周炎没获得治疗 由牙周炎造成的慢性炎症会导致全身炎症标记物CRP水平的升高 CRP和胆固醇水平是重要的CVD风险评估指标 NHANE中的3873人的研究显示 无糖尿病 高水平CRP患CVD的OR1 99有糖尿病 低水平CRP患CVD的OR3 21有糖尿病 中水平CRP患CVD的OR6 01有糖尿病 高水平CRP患CVD的OR7 73 慢性炎症与胰岛素抵抗 CRP水平与胰岛素敏感性之间存在很强的独立相关性 CRP水平高与胰岛素抵抗程度高是相关的 对1047位无糖尿病者5年纵向观察发现 血清CRP水平和其他炎症标志与2型糖尿病发生明显相关 慢性炎症已成为2型糖尿病新的风险因素 牙周炎作为慢性炎症性疾病 如不治疗会增加机体患2型糖尿病的风险 一个重度牙周炎患者28个牙 平均每个牙5 6mm牙周袋 与细菌接触的牙周袋总面积约72cm2 三 牙周病与妊娠不良结局 牙周病与妊娠不良结局 Offenbacher等 1996 对生育期女性进行母体牙周感染与早儿童体重不足 PLBW 关系调查 结果表明PLBW者母体牙周状况明显差于对照组 该调查中18 2 的PLBW由牙周病引起 牙周病患者发生早产和PLBW的危险率是对照组的7 5倍 大于吸烟 饮酒对PLBW的影响 提示牙周病这一以前尚未认识到的危险因素对PLBW具有重要的临床意义 早产 PretermBirth PTB WHO的定议 任何早于 周妊娠的生产为早产 其中早于 周为严重早产 早于 周为极度早产 早产低体重儿 PretermLowBirthWeight PLBW 早产往往伴随低体重儿 WHO的定议 出生体重 2500g为低体重儿 1500g为严重低体重儿 1000g为极度低体重儿 早产的发生率 早产在西方国家 11 Goldenberg Rouse 1998 早产在亚洲 15 Williams etal 2000 早产在中国 4 8 早产低体重儿 PretermLowBirthWeight PLBW PLBW是新生儿死亡的重要原因 1995 2004某院新生儿死亡原因分析 中国医院统计 2005 12 3 285 显示 早产和低出生体重占新生儿死亡原因的第一位 22 15 PLBW婴儿即使生存下来也易发各种疾病 如哮喘 呼吸道感染等 早产的高危因素包括 早产史晚期流产史年龄40岁患有躯体疾病和妊娠并发症体重过轻 体重指数 18kg m2 无产前保健 经济状况差吸毒或酗酒者孕期长期站立 特别是每周站立超过40h有生殖道感染多胎妊娠生殖系统发育畸形 PTB PLBW的危险因子 与PTB PLBW相关的危险因子很多 个体的 环境的 基因的等 母体的感染是早产的一个重要危险因子 感染造成的早产占早产的40 80 的30周前的早产是由感染造成的 与早产有关的感染包括全身感染与宫内感染 感染诱发早产的机制 细菌入侵到绒毛膜蜕膜间隙 细菌释放的内毒素和外毒素激活蜕膜细胞 产生多种细胞因子 如IL 1 IL 6 TNF 等 进而激活前列腺素合成系统 合成和释放前列腺素 引起子宫收缩 牙周病与妊娠不良结局 Offenbacher等 1996 第一次报道了母体牙周健康状况与早儿低体重儿 PLBW 的关系 孕妇如有 60个部位CAL 3mm 与牙周健康的孕妇比 发生PLBW的危险性是7 5 7 9倍 至今有不少的相关研究 PeriodontalDiseasesandtheRiskofPretermBirthandLowBirthWeight Ameta AnalysisKhaderYS Ta aniQ JPeriodontol2005 76 10 161 165 数据来源 个病例对照 case control 研究和 个前瞻性对列 prospectivecohort 研究结果 与牙周健康的孕妇比 牙周病孕妇有PTB的危险是4 28 2 62 6 99 PLBW的危险是5 28 2 21 12 62 结论 孕妇有牙周病会明显增加发生PTB或PLBW的危险 在牙周炎病变过程中 局部组织产生多种炎症介质如PGE2 IL 1 TNF MMPs等 在牙周炎病变过程中 细菌及其毒素进入血液 牙周病对妊娠不良影响的可能机理 母体感染干扰了妊娠自动调节的细胞因子和激素 异常增高的TNF 和PGE2造成早产或PLBW 牙周病患者牙周膜内含有大量PGE2 TNF 这些炎性介质进入血流发挥胚胎毒性作用 A a P g等能强有力地刺激外周血单核细胞生成TNF PGE2等 LPS同时还刺激羊毛膜 滋养层细胞合成PGE2 TNF 牙周病对妊娠不良影响的可能机理 TNF 对胚胎的不良影响 现认为有如下作用 TNF 作用于子宫合成过高的PGE2 TNF 能使肿瘤缺血性坏死 胎盘作为外源性新生物也可发生类似反应 TNF 对子宫内膜和蜕膜血管有直接毒性作用 并通过阻碍脂类的吸收利用导致胎儿生长迟缓 牙周病对妊娠不良影响的可能机理 菌血症 从羊膜完整的早产患者羊膜液内分离出具核酸杆菌 F n 该菌是口内常见菌而非生殖道优势菌 F n可能通过牙周病导致的菌血症到达子宫 相同的遗传易感性 个体对牙周病和妊娠不良结局的敏感性均上升 动物模型研究 在怀孕大鼠的背部皮下接种P gingivalis或C rectus造成生产的幼鼠体重明显下降 且呈剂量依赖性 即使接种灭活的P gingivalis或C rectus也产生同样的结果 激发机体产生细胞因子和前列腺素 造成血液和羊水中细胞因子和前列腺素水平的升高是引起幼鼠体重明显下降的原因 CollinsJG etal InfectImmun1994 62 4356 YeoA etal JPeriodontol2005 76 551 牙周治疗干预效果 Mitchell Lewisetal 2001 牙周病孕妇定期接收洁治较未获得定期洁治的 其PTB或PLBW的发生率明显降低 13 5 vs18 9 Lopezetal 2002 牙周病孕妇在孕期 周前给予SRP和每月的定期口腔护理 重度病人还给予了AMX MTD 其PTB的发生率较未治疗组明显降低 1 10 vs6 38 四 牙周病和肺部感染 牙周病和肺部感染 Christensen等 1990 报道1例患者牙痛3周后出现咳嗽 诊断为败血性肺栓塞 患者有轻度牙周炎 无败血性肺栓塞的常见病因 脓液分离出中间型链球菌 S imtermedius 提示本病由牙周感染所致 Morris等 1994 报道一例由A a和衣氏放线菌 A i 混合感染引起的坏死性肺炎 肺组织活检培养物为A a和A i 提示感染源是牙周病 牙周病和肺部感染 肺部感染可来自吸入咽部分泌物 肺外感染经血源性途径扩散至肺部途径 其中吸入途径最为常见 潜在的呼吸道病原菌包括肠杆菌和假单胞菌等 近年来关于该菌在牙周病患者菌斑中定植的报道不断出现 在难治性牙周炎和成人牙周炎的调查中发现分别有10 和14 以上的个体龈下菌群培养物中有肠杆菌和假单胞菌 口腔微生物菌群可能导致肺部感染 呼吸道致病菌容易在生物膜上定植 然后细菌被吸入而进入下呼吸道 增加感染的机会 气管插管会促进致病菌的吸入 口腔细菌在呼吸道感染中的可能作用 口腔致病菌吸入肺部引起感染 唾液中牙周细菌产生的酶改变呼吸道粘膜表面特性 促进呼吸道致病菌的粘附和定植 唾液中牙周细菌产生的酶破坏了呼吸道致病菌表面的唾液膜 牙周炎症产生的细胞因子可能改变呼吸道上皮 使其易受呼吸道致病菌感染 唾液中牙周细菌产生的酶改变呼吸道粘膜表面特性 促进呼吸道致病菌的粘附和定植 P