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疾病预后研究与评价 一概述二研究设计方案三生存分析四疾病预后证据的评价 一概述 定义 预后是指疾病发生后的结局 研究意义 1克服凭临床经验判断预后的局限性2了解疾病的自然史 病程和疾病的危害程度3研究影响疾病预后的各种因素4评价疾病的防治效果 影响预后的因素 早发现 早诊断 早治疗患者的机体情况疾病本身的特点患者的病情医疗干预的效果医院内感染患者 社会 家庭因素 二研究设计方案 预后研究的设计应遵循临床疗效研究的设计原则疾病预后的研究可归结为两类 一是对疾病的预后状况进行客观描述一是对影响预后的因素进行研究 1 队列研究 cohortstudy 最优设计方案 一 疾病预后研究的常用设计方案 图9 1队列研究示意图 暴露疾病人数 2 纵向研究 longitudinalstudy 属于描述性研究 经过一定时期的随访 3 随机对照试验 RCT 随机将患者分配到不同的预后因素 4 病例对照研究 casecontrolstudy 研究人群 病例 对照 病例暴露 病例未暴露 对照暴露 对照未暴露 现在 过去 1 疾病预后研究的始点 2 研究对象的来源 3 研究队列成员的随访率和失访率 疾病预后研究设计应该注意的问题 预后研究常用的评价指标 1反映疾病致死程度的指标2反映疾病恢复的指标3反映疾病结局构成的指标4反映生存情况的指标 1 生存率适用于病程长 病情较重 致死性强的疾病的远期疗效观察 2 病死率适用于短时期 发生死亡的疾病 3 治愈率适用于病程短 不易引起死亡 疗效较为明显的疾病 4 缓解率适用于病程长 病情重 死亡少见但又不易治愈的疾病 5 复发率适用于病程长 反复发作 不易治愈的疾病 6 致残率适用于病程长 病死率低 病情重又极难治愈的疾病 应用预后指标的注意问题首先要根据疾病的特点选择指标其次要注意多选择客观 特异 明确 具有公认标准的指标要特别注意率所反应的信息 图9 2 图9 2相同生存率的不同预后过程 计算预后指标应注意的问题 1随访期限2明确记录终止随访的原因3明确各指标计算的起点4率的比较两个及以上的率进行比较时必须在同质的情况下进行 三生存分析 概述分析方法 定义 是用以处理以生存时间为反应变量 含有删失个例一类资料的统计方法 生存分析的特点 1可以处理删失 2作为分析对象的生存时间非负而且其分布常常在右边带有较长的尾巴 右偏 定义与特点 生存分析是目前进行疾病预后研究的主要方法之一 在疾病预后研究中生存分析的适用范围1远期临床疗效的评价2人群卫生保健措施的效果评价可用于生存率估计 生存率和生存曲线比较 影响因素分析 生存分析的基本概念 1事件 Event 指由研究者规定的生存时间的终点 如 死亡 疾病的复发等 2生存时间 Survivaltime 指从某一起点开始到所关心事件发生的时间 3删失 Censoring 是指由于所关心事件的发生未被观测到或无法被观测到以至生存时间无法被准确记录下来的情况 右删失 即从时间轴看 终点事件发生在最后一次随访时间的右方 其真实的生存时间只能长于观察到的时间而不会短于这个时间 此类删失最为常见 右删失的原因 1 失访2 随访结束时对象仍存活3 治疗措施改变删失值常在其右上角标记 如35 4生存函数 SurvivalDistributionFunctionSDF 生存资料中常用的分布为指数分布 指数分布的生存函数为 S t e t 为参数 含义是个体在某时刻尚未死亡 而在以后的单位时间长度内死亡的条件概率 它是一个常数 通常称为生存率 生存分析方法 一 寿命表法 LifeTables 二 Kaplan Meier法 Kaplan Meier 三 Cox回归模型 Cox 一 寿命表法 LifeTables 由天文学家Halley 1656 1742 提出 历史久远 至1960年前后 寿命表计算的数理方面的研究已经非常成熟 适于样本量较大 生存时间分段记录的数据 如 术后5年生存率 比较某因素不同水平的生存时间有无差异 例1 20名 或 期黑色素瘤患者的治疗后生存时间 周 试计算100周生存率 例2 114例男性胃癌患者术后生存情况 描述5年生存率 二 Kaplan Meier法 Kaplan Meier 由Kaplan和Meier提出 实际工作中常用 适于小样本或大样本 每个观察个体的事件发生时点或删失发生时点能够被准确记录下来的生存时间数据 比较某因素不同水平的生存时间有无差异 例3 44名慢性活动性肝炎患者的生存时间 失访 研究结束时仍存活 试比较疗效 比较两组某时点处的生存率 Z 1 96 则P 0 05 例4 3种疗法治疗66例白血病患者的缓解时 天 试比较3种疗法的疗效 Lifetable Kaplan Meier 三 Cox回归模型 Cox 由Cox于1972年提出 Cox回归又称比例风险模型 是一种半参数的统计方法 目前已经成为生存分析的标准统计方法 适于研究多种因素对生存时间的影响 样本量要求 样本足够大 一般要求完全数据例数 如死亡例数 应为模型中变量数的10倍以上 一 模型结构 式中 X1 X2 Xp为协变量或影响因素 h t 为具有协变量X1 X2 XP的个体在t时刻的风险函数h0 t 为t的未知函数 即X1 X2 XP 0时t时刻的风险函数 称为基准风险函数 为各协变量所对应的回归系数 二 模型假定 1 由Cox模型表达式可知 在p个协变量共同影响下 时刻t的风险函数为 使得风险函数由h0 t 增至 故Cox模型是一种乘法模型 2 任两个个体风险函数之比 即风险比 riskratio RR 或相对危险度 relativerisk RR RR与h0 t 无关 在时间t上为常数 即模型中协变量的效应不随时间而改变 称为比例风险假定 assumptionofproportionalhazard 简称PH假定 比例风险模型由此得名 RR又可表示为 三 参数解释 上式中 左边为RR的自然对数 右边为协变量的变化量与相应回归系数的线性组合 在其他协变量不变的条件下 变量Xj每增加一个单位所引起的相对危险度的自然对数 在其他协变量不变的情况下 变量Xj每增加一个单位所引起的相对危险度 参数估计与假设检验 参数估计方法 部分似然估计Cox比例风险模型的似然函数可分解为两部分 第一部分与h0 t 和 有关 第二部分只与 有关 部分似然估计只考虑第二部分 采用最大似然估计得到回归系数估计值 假设检验方法 Score检验常用于模型中新变量的引入 Wald检验常用于模型中不重要变量的剔除 似然比检验常用于模型中不重要变量的剔除和新变量的引入三种方法均采用X2检验 自由度为模型中待检验的参数个数 例5 1999 2000年95例恶性胆道梗阻住院患者生存时间的影响因素 影响因素 支架类型 group 性别 gender 16个 住院天数 duration 状态 status 并发症 complica 梗阻段 obstruct 肿瘤体积 size 分期 stage 年龄 age 总成本 cost 生存时间 time HB hb STB stb ALT alt AST ast ALP alp RGT rgt WBC wbc 小结 生存分析的基本步骤 1刻画生存时间的分布方法 Kaplan Meier法和寿命表法 2生存时间分布的组间比较 不考虑其他混杂因素 方法 Kaplan Meier法和寿命表法 3评价生存时间分布影响因子的效果方法 Cox回归模型 Kaplan Meier法和LifeTables法的区别 1基本思想不同 LifeTables过程是将生存时间分成许多小的时间段 计算该段内生存率的变化情况 分析的重点是研究总体的生存规律 Kaplan Meier过程则是计算每一 结果 事件发生时点的生存率 分析的重点除研究总体生存规律外 往往更加热心于寻找相关影响因素 Kaplan Meier法和LifeTables法的区别 2对于分层变量的处理不同LifeTables过程仅按该分层变量进行分层 没有考虑其对生存时间的影响 即没有提供控制该分层变量的情况下对研究因素对生存时间的影响进行统计分析的能力 Kaplan Meier过程则是在控制该分层变量的情况下对研究因素对生存时间的影响进行统计分析 Kaplan Meier法和LifeTables法的区别 3做出的生存曲线不同LifeTables过程做出的曲线可以回答肿瘤病人的5年生存率如何 Kaplan Meier过程则可以回答给予某种治疗措施后 病人的生存时间变化情况 Kaplan Meier法和LifeTables法的区别 4统计学检验方法不同LifeTables过程采用Wilcoxen 也叫Gehan 法Kaplan Meier过程用Logrank法 Breslow法 Tarone Ware法 疾病预后证据的评价 循证医学对预后证据的评价原则为3项8条原则 循证医学工作组一预后研究的证据是否具有真实性二预后研究的证据是否具有重要性三预后研究的证据是否具有实用性 一预后研究的证据是否具有真实性 1 被确诊患者的代表样本 是否处于疾病病程中的一个共同 或早期 起点2 是否有足够的随访时间 并且随访了全部的病例究竟失访多少病例会影响研究的真实性 很难有一个确切的答案 通常认为失访率应 20 目前根据Sackett在 循证医学 一书中 提出的两条建议可作参考 1 5与20 的原则 当失访在5 以下时 产生的影响较小 而大于20 则会严重影响预后结果的真实性 在5 与20 之间 影响真实性的程度 可根据疾病本身的特点作具体分析 2 简单的 敏感性分析 例如某项预后研究 共纳入患者100例 在2年后随访84例中死亡4例 失访16例 则病死率 4 84 4 8 假定失访的16例 全部为致残或死亡病例 可算作 最差病例 worstcase 如失访是迁移或工作调动可认定为 最佳病例 bestcase 假设以最差病例计算 则最差预后的病死率 4例死亡 16例失访 随访84例 16例失访 20 换言之 假定失访者均为死亡 则病死率为20 如果以最佳病例计算 则最佳预后的病死率 4例死亡 随访84例 16例失访 4 该病死率与实际随访84例的病死率4 8 甚为相近 而与最差预后的病死率相比则相差5倍之多 3 是否采用了客观的预后指标4 如果不同比较组中预后的结果有所不同 是否调整了影响预后的其他因素例如 Framingham的一项有关风心病合并心房纤颤与非风心病合并心房纤颤患者发生脑卒中的预后研究中初步结果显示 风心病合并房颤的脑栓塞率为41 1000人年 与非风心病合并房颤患者的脑栓塞率相似但在进一步比较两组的资料时发现 有风心病的患者偏年轻 同时两组在性别 血压等方面均不平衡经过调整年龄 性别与高血压后 显示风心病合并房颤患者并发脑栓塞的危险性是非风心病