中国药物临床试验项目管理经验小结.doc

临床试验项目管理实施要点临床试验的项目管理，是对临床试验项目的实施、质量、人员、成本和时间的管理。临床试验虽在医药健康这个特殊领域，有着相对独立的项目内涵、各国相关法律法规的约束和伦理、科学方面的考虑，但目前没有特定为临床试验的项目管理而产生的理论体系。新技术的运用比如CTMS和互联网技术对此做了有效补充并加入新的内容。基于临床试验项目管理的特殊性，国内的项目经理一般都是有着丰富的临床监察经验，一般医药教育背景。与之不同的是国外以项目管理为背景（如MBA）的项目经理不少见，一般只要求自然科学背景。国内很多项目经理对于监察和研究中心的管理了如指掌。而过度到对一个临床项目的管理，存在的挑战还是很大。首先是成本管理，包括项目预算的计划阶段、执行阶段和结束阶段，难点在于计划和控制。影响成本的关键因素包括：患者入组数、参与国家的选择、研究中心数、监察频率、是否同时做PK试验，对照药品的采购包装运输、项目是否外包、是否选用中心实验室和SMO、试验系统的配置（EDC/IVRS/IWRS/e-diary），等等。这要求在立案阶段，项目经理需要对整个项目有充分的了解，对风险有足够洞悉，并提前进行部署，制定计划包括可行性研究，与相关人员一起核查计划。尽可能多的参与到项目立项研究和方案设计环节，有助于预算计划的完成并降低后期风险。人力资源的管理是多数从监察岗位转到项目管理岗位的项目经理所需要面对的新课题。现在，项目经理直接负责监察员的人力资源分配和绩效考核的情况没有以前多了。多数大型药厂会将一定比例的项目外包给CRO，这样人力资源的管理就非常重要。CRO的CRA都是按小时衡量工作内容。如果自己项目里的CRA的人事权不在自己的权限范围之内，甚或外包给另一个公司，其中对管理的要求就会比较高。如何尽快建立团队、提高CRA有效工作时间和工作效率，并使之达到项目质量标准，是至关重要的。不然会影响项目预算或者时间表，或两者都受影响。CRO与申办方的合作关系的成败往往也在于此。从团队管理的方面来说，需要做到快速整合团队、达成共同目标、建立项目质量标准、构建内外部沟通通路、建立考核方式和监管机制、建立风险管控方式，使项目组紧密团结在项目经理周围并具有执行力、应变能力和风险承受能力。一般措施包括开展项目动员会，定期项目进程汇报，制定项目计划、监察计划、沟通计划、培训计划、项目进度报告、稽查计划并严格实施等等。中国的人力资源管理难度比较大。其中一部分是中国项目实施的复杂度造成，准确预算人力资源存在困难。常用的计算方法是以入组患者总数和每个患者的访视次数为基础，预估数据规模，设定项目难易程度指数，来推导工作量。其中需考虑的其它因素包括监察路程时长、与研究中心签订合同和伦理递交、项目会议和研究者会、方案更新、SAE等，干扰因素包括患者入组情况、患者脱离情况及研究中心计划外访视数量等。国内研究者对于监察员的依赖程度高，而同时由于种种原因又形成了由研究者为主导的监察工作模式，导致的CRA、CRC工作内容傻傻分不清，CRA、Sales与研究者的相处模式容易混淆。再加上专职研究者基本没有，很大部分研究者是临床工作人员兼职临床研究，时常无法在给出的工作日程内给予CRA足够的支持配合其完成工作；随着临床试验需求暴增，更多项目在二三线城市开展，更多医院医生进入临床研究领域，而研究者的培训资源有限，经验尚未积累充分，难以达到国内外项目的质量要求，而CRA却又很难对其进行有效规范和引导。如上诸多情况都导致CRA工作效率不高。相关措施可以包括分区域设立CRA、建立合同标准模板和审阅流程、集中准备EC报批资料、统一采购仪器和试验物品（包括网络）、制定分级会议计划、加强CRA专业素养培训和项目培训、提高CRA沟通能力、优化监察报告模板、引入SMO支持、对研究者关系的管理进行层级分工、制定针对性更强的研究者培训计划、制定QC访视计划、制定层层递进的问题汇报线(issue escalation)。在选择研究中心和研究者前必须了解其参与意愿，审核资质和经验，明确工作分工，提出工作量要求和合作模式，进行合理预估。除了CRA团队以外，如果还有其它职能部门在项目团队里，也需要时时了解其人员情况，并与部门负责人紧密合作，在人员不足或项目工作量变化的时候能够尽快做出相应调整。有效的时间管控需要结合人力资源管理，但又不同。CRO的工作量就是其工作时长，需要整合到项目时间表中去。而项目时间表通常最大的变数来自于研究实施与研究计划之间的差距，以及财务、市场或法规环境带来的新要求。国际大型药厂一般看中国内病患基数大，中国在试验入组可以做出贡献。目前却因为越来越多的国内外临床试验在我国开展，而研究者的数量增量无法满足其需求，同时而国内又缺乏有效的患者招募平台和渠道，欠发达地区的患者参与比例很低，所以无法实现这样的效果。一个12年前的入组计划，很可能会因为过于乐观而在执行时困难重重。而入组不理想导致的试验推迟结束也许会给一个潜力产品的上市策略带来毁灭性的打击。所以如何制定合理的入组计划至关重要。一般都会在项目立项期间做可行性研究，包括选取国家、甄选研究者、制定初步的入组规划，并为项目启动后的实施策略收集相关信息。可行性研究，需要考虑是否需要将选国家与选研究者分开两步进行，前者一般只需联系少数几个该国相关领域的KOL了解方案的实施可行性，并初步形成入组规划的概念；后者会选取研究者的目标群，不仅核实方案设计特别入排标准在本国是否可行，会收集研究者资质经验相关信息和患者库信息，包括入组率的预估。这里，有趣的是，哪怕同为亚洲国家，不同国家研究者预估的精准情况也是不同的。一般韩国研究者对于入组率的预估或承诺相对精准，而其它国家地区就需要设定系数进行处理。入组困难需要考虑是计划不合理还是实施不到位，还是出现新的外因。计划不合理可能在于，方案设计中有与国内操作不相符的地方，疾病诊断标准或方式不一致等等。实施不到位就需要考虑，是否是研究团队的问题还是研究中心研究者的情况导致。与CRO公司整合不到位、审批流程复杂、沟通无效，或CRO人员紧张、人员流动情况严重，或CRO人员部署策略变化，培训不到位或监管不力等等。研究中心人员关系复杂、管理难度超出预期，PI离职，有竞争项目，研究中心人员缺乏，对试验方案有疑虑（如安慰剂对照），经验缺乏，研究中心流程管理有其特殊性。外在因素包括竞品或现行治疗的一些公益性免费项目造成的符合标准的患者数量减少、新的治疗方式的上市、治疗标准的改变、天灾（SARS、地震、海啸）、重大事件（如仇日）等。这里补充一点，以前项目的质量标准是由项目经理设定，所有计划根据这个质量要求再具体细化就可以了。对于在一线工作了35年以上的监察员来说不算挑战。但现在自己是项目经理了，怎样的质量标准是项目需要的，与方案匹配的，与报批需求相吻合的，是需要自己去设定了。首先，你的项目是国内注册，还是FDA、EMA、PMDA？哪怕都是遵循ICH GCP，每个药监部门也都有自己的特殊要求和考核侧重点。比如FDA的NDA，那么1572表就需要收集了；EMA重视safety相关的管控，RMP、IDMC是不是需要准备；PMDA会对数据管理做出事无巨细的考核和提问，DMP就需要细一些，特别是当一个试验项目涉及到盲组