乳腺癌抗HER-2耐药新机制及对策（经典）.ppt

HER 2 乳腺癌的靶向治疗 赫赛汀治疗耐药机制及对策 浙医二院肿瘤内科邱福铭2016 09 25合肥 汇报提纲 HER信号通路促进肿瘤的增殖 HER2的发现到乳腺癌的转化治疗 发现HER2 neu基因1 1984 1 UllrichA etal Nature1984 309 418 425 2 IshiiS etal ProcNatlAcadSciUSA1985 82 4920 4924 3 SainsburyJR etal Lancet1985 1 364 366 4 DiFiorePP etal Science1987 237 178 182 5 HuzdiakRM etal MolCellBiol1989 9 1165 1172 6 CarterP etal ProcNatlAcadSciUSA1992 89 4285 4289 1stLineTrastuzumabforMBC 2000 曲妥珠单抗用于MBC一线治疗 2001 SlamonDJ etal NEnglJMed 2001Mar15 344 11 783 92 曲妥珠单抗改变HER2 BC患者预后 DawoodS etal JClinOncol2010 28 92 8 MDAnderson数据库 第一个术后辅助III期临床研究 HERA Piccart GebhartMJetal NEnglJMed 2005Oct20 353 16 1659 72 第一个术后辅助III期临床研究 HERA中位随访10年 曲妥珠单抗辅助治疗1年 中位随访10年显示10年DFS达69 DFS获益6 8 显著降低复发风险达24 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似 10年DFS 69 3 vs 68 5 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 赫赛汀原发耐药 TrastuzumabResistance 定义为 赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8 12周进行首次影像学评估时进展 赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移 赫赛汀获得性耐药 TrastuzumabRefractory 定义为 含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定 但二线或后线治疗后疾病进展 赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移 赫赛汀耐药的定义 WONGHetal TheOncologist2011 16 1535 1546 曲妥珠单抗的作用机制 JClinOncol 2009Dec1 27 34 5838 47 耐药机制 ClinMedInsightsOncol 2016Mar28 10 Suppl1 21 30 汇报提纲 HER信号通路的不完全阻断 Her2仍可与其他家族成员形成二聚体激活下游信号通路 促进增殖 EGF100151 曲妥珠失败后治疗 拉帕替尼 希罗达 GeyerCE etal NEnglJMed 2006Dec28 355 26 2733 43 Cameronetal BreastCancerResTreat 2008Dec 112 3 533 43 拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗 提高了PFS 但OS不获益 拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势 MolinaMA etal CancerRes 2001 61 4744 9 ScaltritiM etal JNatlCancerInst 2007 99 628 38 EMILIA T DM1显著延长PFS OS 分层因素 研究区域 既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数 内脏疾病主要终点 PFS 独立评审 OS 安全性关键的次要终点 PFS 研究者评估 ORR 缓解持续时间 至症状进展时间 VermaS etal NEnglJMed2012 367 1783 1791 EMILIA T DM1显著延长PFS OS VermaS etal NEnglJMed2012 367 1783 1791 Pertuzumab 抑制HER2与HER3的结合 ClinCancerRes 2013Oct15 19 20 5552 6 HER3缺乏有功能的激酶结构域 但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点 故HER2 HER3是活性最强的二聚体 JClinOncol 2010Mar1 28 7 1138 44 Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究 CLEOPATRAStudy BaselgaJetal NEnglJMed 2012 366 109 19 CLEOPATRA 一线加用Pertu可显著延长OS JClinOncol 2010Mar10 28 8 1301 7 Neratinib 不可逆的HER1 2 4激酶抑制剂 Diarrheawasreportedfor85 ofpatientspretreatedwithtrastuzumab grade3to4for30 ofpatients Neratinib与lapatinib 希罗达的非劣性II期临床 MartinM etal EurJCancer 2013Dec 49 18 3763 72 SauraC etal JClinOncol 2014Nov10 32 32 3626 33 Neratinib 希罗达用于赫赛汀耐药BC的I II期研究 NEFERT T 来那替尼未能证明晚期一线PFS优于曲妥珠单抗 AwadaA etal JAMAOncol 2016Apr14 AwadaA etal ASCO2015 Abstract610 Grade3diarrhea 30 forneratinibpluspaclitaxelvs 4 forpaclitaxelplustrastuzumabarm Afatinib EGFR HER2不可逆抑制剂 LancetOncol 2016Mar 17 3 357 66 LancetOncol 2016Mar 17 3 357 66 OS 19 6mvs 28 6m PFS 5 5mvs 5 6m LUXBreast1 Afatinib显著缩短OS HERMINE研究 进展后继续使用曲妥珠单抗 H 曲妥珠单抗 ExtraJM etal Oncologist2010 15 799 809 主要终点 曲妥珠单抗治疗持续时间 次要终点 与曲妥珠单抗的联合治疗 停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因 至进展时间 TTP 疾病进展部位 总生存 OS 及心脏安全性 自第一次进展起时间 月 自第一次进展起时间 月 自第一次进展起时间 月 从疾病进展开始计算 中位随访24 1个月 自第一次进展起时间 月 ExtraJM etal Oncologist2010 15 799 809 一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS 自第一次进展起时间 月 从疾病进展开始计算 中位随访24 1个月 ExtraJM etal Oncologist2010 15 799 809 德国前瞻性观察研究 一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗 JackischC etal Breast 2014 23 5 603 8 继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OS JackischC etal Breast 2014 23 5 603 8 GBG 26 曲妥珠失败后治疗 曲妥珠 卡培他滨 vonMinckwitzGetal JClinOncol 2009Apr20 27 12 1999 2006 vonMinckwitzGetal EurJCancer 2011Oct 47 15 2273 81 继续使用曲妥珠单抗也能获益 比如联合卡培他滨 提高了PFS 但OS不获益 HXvs X 5 6mvs8 2m HXvs X 24 9mvs 20 6m 小结 汇报提纲 阻断HER2下游信号通路 ClinCancerRes 2014Apr1 20 7 1935 45 BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究 Thediseasecontrolrate DCR CR PR orSD 6weeks was59 75 inthe100 mg daycohortand20 inthe50 mg daycohort andtheclinicalbenefitrate CBR CR PR orSD 24weeks was18 25 inthe100 mg daycohortand0 inthe50 mg daycohort PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率 SchneeweissAetal AnnOncol 2013 24 2278 84 LoiblSetal JClinOncol 2014Oct10 32 29 3212 20 MajewskiIJ etal JClinOncol 2015Apr20 33 12 1334 9 阻断HER2下游信号通路 BOLERO 3 EVE延长赫赛汀耐药BC的PFS 联合方案的毒副作用显著增加 PIK3CA PTEN PI3K状态 PI3K活化的患者EVE获益显著 PIK3CAactivatingmutationsandPTENlosswerereportedin30 and16 ofBOLERO 1samplesandin32 and12 ofBOLERO 3samples AndreF etal JClinOncol 2016Jun20 34 18 2115 24 阻断HER2下游信号通路 CDK4 6是目前研究的热点 https clinicaltrials gov MechanismofResistance 1 UpregulationofIntracellularSignaling 汇报提纲 ClynesRA NatMed 2000 6 4 443 446 ADCC效应是曲妥珠单抗抗瘤活性的主要机制之一 针对HER2的疫苗E75 nelipepimut S Nelipepimut S可显著降低高危乳腺癌的复发 AnnOncol 2014Sep 25 9 1735 42 MillerKetal BMCCancer 2016Jun3 16 352 MM 302 靶向HER2的脂质体阿霉素 MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究 LoRussoPetal AACR2015 MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究 LoRussoPetal AACR2015 MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究 LoRussoPetal AACR2015 HERMIONE MM302用于多线抗HER2失败的治疗 MillerKetal BMCCancer 2016Jun3 16 352 HERMIONE MM302用于多线抗HER2失败的治疗 MillerKetal BMCCancer 2016Jun3 16 352 免疫检查点抗体用于赫赛汀耐药HER2阳性乳腺癌的研究 ClinMedInsightsOncol 2016Mar28 10 Suppl1 21 30 JAVELIN Avelumab用于晚期乳腺癌治疗 DirixL etal SABCS2015 ER信号通路作为抗HER2治疗的逃逸通路 调控一些增殖相关基因如IGF1R cyclinD1 bcl 2 VEGF R HER家族受体等表达 增加细胞内单磷酸腺苷以及其他第二信使的浓度 内分泌治疗与抗HER2治疗的III临床研究 促红素通过活化Src及失活PTEN拮抗抗HER2治疗 CancerCell 2010Nov16 18 5 423 35 Tip 抗HER2治疗以及辅助化疗期间尽量避免促红素治疗 中国指南对赫赛汀进展后治疗推荐 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 2015版 由于T DM1和帕