试论医院制剂与制剂工业及新药开发的关系、困境及解决办法.doc

试论医院制剂与制剂工业及新药开发的关系、困境及解决办法温州医学院附属台州医院 杜有功D 药物制剂是将药物制成与给药途径相适应的于患者应用的最佳给药形式的药剂。发展理想的制剂，不但可以提高药物的疗效和稳定性、减少不良反应，还是增加药品生产附加值的重要手段,也是降低医药费用，减轻病人负担和医疗改革的一个重要内容。报载：我省近年医药工业效益下滑的原因之一为：重原料轻制剂。附加值高的制剂比重不到20，而附加值较低的、存在一定污染的原料药的比重高达561。因此发展制剂的生产，尤其是新制剂的创新研发是值得我们药学工作者重视的。本文就医院制剂、工业制剂及制剂创新的关系及存在的问题作一讨论，不当之处，请批评指正。1.制剂概况1.1. 制剂工业我国的制药工业的仿制能力很强，是原料药的生产大国.据2002年的资料,生产品种达1400多种，计58.6万吨，出口300多种，达100多个国家及地区，仅次于美国。但是制剂工业却相对落后，品种仅3500多种，而美国则有15万种，日本也有4.4万多种，是我国的12.6倍。我国原材料与制剂的比是1：2.5，而国外发达国家则为1：10，我国制剂工业的附加值也较低，仅为1：3，而国外则高达1：10。原因在于我国对制剂的研发、设计、生产、关键技术、原辅材料的质量及包装等各方面较为滞后，加上医院制剂的日益萎缩，而影响了制剂工业的发展.从1993年开始，我国的药品生产已纳入专利保护，对于依靠仿制产品的企业是严峻的挑战。中国医药报2004.8.10B5版有文认为20世纪50年代以来，中国市场上出现的3000多种药品中99以上属于仿制药。近几年新推出的873种药品中也有97.4属于仿制药。在我国正式加入WTO后，侵权仿制将会受到严厉惩罚。按照有关规定，今后我国只能仿制国外已过专利保护期的药品，如未经许可仿制专利新药，就得赔偿4亿10亿美元。而自主研发新药，目前国内大多数制药企业的销售收入又不足以支持新药所需高额投入。近年来我国虽已开发了丁苯肽、今有生及唐草片等多种新药，但与13亿人口的大国要求还有较大的距离。我国新药的开发一般由高等院校/研究院所和企业承担,他们参照国外药学文献中发展的动向进行探索,而与医学文献关联则较小.如将目光专向医院制剂，从中可发现开发的苗头，“利用制剂技术改造现有的药品，具有耗资少、周期短、收效快的特点，已成为开发新药的一个重要途径”2。1.2.医院制剂: 我国的医院制剂始于上个世纪50年代。在保证临床医疗科研需要、弥补市场不足、培养医院药学人才、促进我国制剂工业的发展及新药开发等方面都发挥了重要作用。早在上世纪80年代，黑龙江省张永恒等主任出版了医院制剂学一书，收载了制剂522种，很多品种已发展为工业制剂，由此足以可说明医院制剂的贡献。从事医院制剂的开发也是医院药学加强技术服务和学科建设的重要内容之一。早在上世纪90年代，邵明立同志在卫生部药政局工作时就曾指出加强医院学科建设的重要性，他指出药剂科的负责人首先应该是学科带头人。但是随着我国工业药剂现代化进程的加快、药品商品化程度的提高和药品监管力度的加大，医院制剂已逐渐减少和萎缩。加上郑筱萸等在品种、物价等问题滥用权力影响法规制定等手段对医院制剂工作的干扰，使医院制剂工作陷入困境，因而不利于医院制剂的生存，更加难以发展。我们在实践中发现，许多新药及新制剂的出现，医学专业期刊尝早见于药学文献。若从能医学文献中猎取信息，密切结合临床医学的发展动向，是一条开发新制剂的捷径。而医院的药学工作者，由于具有与医学文献接触多，与医务人员交流方便的特点，我们若能充分利用上述有利条件，在前人工作的基础上或者在民间发掘到临床的过程中，运用已有的药学知识和技术，努力创造条件，开发制剂新品种，为使我们的医院药学从事务型转化成科技服务型而努力，与热心开发新产品的医药企业协作，面对药品专利保护的挑战，我们要共同携手，抓住机遇，互相支持，为开发出更多的新制剂，也可为我国制剂产业的发展作一份贡献。下就从医学文献上寻找新药（制剂）开发的苗头作一探讨：1.从心血管系统的文献上开发新制剂：近年来，国内外曾进行过许多多中心、大规模、大样本的临床实验，如ACTION、ALLHAT、 ASCOT、CARE、CASE、CAMELOT/NORALISE、CAPPP、DREM、EUROPA、EUROASPIRE、HOT、HOPE、INSIGHT、INVEST、LIFE、 LIPID、MARVAL、NOROIL、NAVIGATOR、ONTARGET、PRIME、PROVE、REVERSAL、REIN、RENAAL、SHEP、4S、STITCH、STRATHE、SOLVD、SCOPE、STOP、VALUE /VALLANT/ WOSCOP等等，从中可发现许多有效安全的治疗方案，由此可以开发出许多治疗药品，现试选择几个方案作一探讨。1.1高血压的药物开发，国外近年开发的几个复方制剂(PolyPill)：1.1.1高血压的治疗提倡联合用药，学者们曾提出：不使用联合用药就不是规范化的治疗。我国曾开发出上海的复方降压片，北京的零号复方降压片等药品。对其处方虽曾作过多次争论，但对其价廉效良是肯定的。国外也强调复方制剂的重要性。一般认为可采取下列方案：ACEI/ARB+HCTZ、ACEI+CCB、-RB+ACEI、-RB+HCTZ等等。2003.6.23BMJ曾推荐1种含有6种成分的复方制剂（PolyPill），其处方大致是1种他汀类药物（阿托伐他汀10mg/d或辛伐他汀40mg/d），3种降压药（1种噻嗪类，1种受体阻滞剂，一种ACEI）每种剂量均为标准用量的一半，叶酸0.8mg和阿司匹林75mg。认为上述组方可改变心脑血管疾病的4个危险因素（LDL、血压、血小板功能及同型半胱氨酸）。给心血管病患者和55岁以上的无心血管病史的人服用。涉及40多万人的750多个临床试验。可降低缺血性心脏病88%、脑卒中80%。而需要停药的ADR不超过2，致命的ADR不超过1/万。被认为是一种减少80%以上心血管疾病的治疗策略。 上述处方已申请了专利（申请号NosGB0100548.7和GB008791.6优先权日2000.4.10）.我们如将CCB的氨氯地平置换ACEI或其他降压药可能会得到更好的疗效，因为循证医学的大量数据证明，对于减少心脑血管的并发症的发生，氨氯地平远较ACEI优良。因此我们的医院制剂或制剂工业可否推出相似而不相同的制品，似能获得很大的社会及经济效益。 1.1.2每四年举行一次的WCC/ESC大会在2006年9月26日于巴塞罗那召开，大会认为有一种“三合一”救心丸有望面世3，可挽救数百万心脏病患者的性命，这种含有阿司匹林、他汀类和ACEI的药物可减少心脏病、中风和其他心血管病的发病风险。全球约有1750万人死于心脏病，80在低收入国家，POLY片可能在2年内问世，首先在西班牙试验，然后出口到发展中国家。世界心脏病学联合会科学顾问委员会主席悉尼 史密斯说“全球数百万生命有可能被这种药物挽救，可把心脏病死亡率减少50或更多。但由于各种药物具有潜在严重的副作用，是否能真正解决问题还有争论，有赖实践来检验效果。1.1.3. ASCOT研究认为，高血压的最佳治疗应该降压和降脂应同步进行，认为氨氯地平和阿托伐他汀同用可降低冠心病死亡和心肌梗死发作的风险53-39。1.1.4氯沙坦和氢氯噻嗪的组方则具有可以互补其优缺点的特点。已有多种ARB/HCT的药物开发，此处从略，但是一类很有前途的产品。1.1.5.NAHC方案简评：秦皇岛刘建一等应用硝苯吡啶、阿替咯尔、氢氯噻嗪及卡托普利据不同病情而制定的小剂量、阶梯式联合用药治疗16000例患者，获较佳效果。成为卫生部“面向农村和城市社区适宜卫生技术推广十年百项计划”项目4。已覆盖了1亿人口的社区。此方案价廉、效佳。若能对某些药物如硝苯吡啶、阿替咯尔、卡托普利作适当调整，有望开发出更为安全有效的产品。因为循证医学的研究报告对硝苯吡啶及受体阻滞剂的用法还有争议。1.1.6据报道FDA近来批准雅培公司一种复合缓释降脂药Simco，用于降低TC、LDC-C和TG ,升高HDL-C，系由烟酸/辛伐他汀为1000/20mg组成，用于640例患者取得良好效果，最常见的不良反应只有面色潮红【14】。1.1.7学者提出：糖尿病应该视同心血管疾病之一。美国糖尿病学会(ADA)第66届年会上5（2006.9/6-13/6），ADA主席RobertA Rizza就ADA宗旨“治愈、关怀、承诺（Cure、Care、Commitment）作激情演讲：人们如不采取措施，在今后30年中糖尿病将导致3500万人心梗，1300万人卒中，600万人肾功能衰竭，800万人失明。最佳治疗应达到1、HbA1c7%.2.Hp130/80mmHg.3.胆固醇在正常范围。4。不吸烟。如能做到则在30年中糖尿病的严重并发症将减少1800万人次。Rizza教授为了使贫穷糖尿病患者达到最佳治疗，呼吁用一种多功能药片(PolyPill)来治疗，每天(二甲双胍1g阿司匹林75mg他汀类40mg及ACEI10mg),每年药费约为100美元,绝大多数贫穷患者可以负担得起.2.从消化系统医学文献上开发新制剂：2.1.幽门螺杆菌（Hp）根治药物的开发7.8我国消化病分会在2003年规范Hp感染的诊断和治疗的方案，推荐的根除方案中一线方案有六个、二线方案两个，值得庆幸的是在这八个方案中，服用的方法都是每天两次，一改过去对不同药物存在不同服用方法的问题。为统一组成处方制剂，提高病人的依从性，提供便利和根据。因此，如能抓住这一契机进行开发，定将会取得较好的社会及经济效益。晚近，第三次全国共识会议在庐山召开，对其诊疗方案作了调整。根治方案改成4个，还有4个发生抗药后的补救方案，疗程710天，详情请参阅所引文献【7】。2.2 口服补液盐(ORS)及腹泻的治疗药物9：众多研究证实，ORS的低渗溶液疗效好于高渗或等渗溶液。常规ORS适合治疗霍乱性腹泻，而低渗ORS则更适于治疗非霍乱性腹泻，在大便排出量、腹泻持续时间、纠正脱水所用ORS量以及平均血钠浓度等指标均优于常规ORS。欧洲儿科胃肠学与营养学会（ESPGAN）推荐的低渗ORS处方如表： 表2 ESPGAN推荐的低渗葡萄糖ORS配方浓度成份 浓度（mmol/L）葡萄糖 74111（最好100钠 60钾 20氯 60枸橼酸 10总渗透压 200250细菌性感染性腹泻的治疗项目有：我国的腹泻治疗存在着滥用抗生素和不合理输液现象，特别在应用氨基苷类抗生素静滴处理腹泻是使聋哑儿增加的有弊无利的治疗方法。我们如将庆大霉素等氨基糖苷类抗生素和TMP制成口服制剂治疗细菌性腹泻，则可避免上述缺点，成人患者如加用四环素则疗效更佳。对于轮状病毒腹泻的治疗，如能在低渗ORS（国内已有产品）的基础上加上能对多种DNA及RNA病毒有灭活作用和诱生干扰素的产生、提高机体免疫力的双嘧达莫和能修复小肠刷状缘细胞的叶酸开发成复合制剂，则具有事半功倍的疗效。3.从呼吸系统的文献上开发新制剂：根据我国急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（试行）【10】介绍急性上呼吸道感染（URI）包括以急性鼻咽炎为主的普通感冒、急性鼻窦炎、中耳炎、扁道体炎、喉炎、会厌炎等，不同的感染部位的病原学有异有同，要倡导抗生素的合理使用就必须对URI的病原作出明确的了解。据报道普通感冒90以上原发病原为病毒，急性感染性鼻窦炎仅0.55是细菌感染，病毒仍是咽炎或扁道体咽炎的主要病原，感染性喉炎大部分由病毒引起。仅仅化脓性中耳炎和急性会厌炎是抗生素使用的主要指征，特别是急性会厌炎是一种声门上喉炎，进展迅速，易出现严重喉梗阻征象。病原有b型流感嗜血杆菌（HiB）、肺炎链球菌、溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌等。因此病凶险、进展较快，氨苄青霉素已不宜作首选，可首选三代头孢菌素类药物，疗程57天，并应该根据培养及药敏结果调整抗生素。应该指出的是我国的抗生素的滥用现象还是很严重的，为此，上海已规定一般感冒初期不用抗生素，在上个世纪四川省曾推出感冒用药30元的治疗方案。于此建议开发以双嘧达莫和牛磺酸为主药的药剂，应该会有很好的社会及经济效果的。4.有关艾滋病治疗的复方制剂【11】 FDA 批准治疗艾滋病每天服用1片的三合一新药Atripla。这种药片是由依发韦仑（efavirenz,Sustiva）、恩曲他滨 (emtricitabine,Emtriva)和替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate Viread）组成的，经FDA快车通道在不到3个月内获得批准。制造商计划在96小时内生产出该药供美国国内购买。Atripla的批准是FDA于2004年5月制定的指导手册提出的快速审批过程的结果。连同这一品种，FDA已批准了7种联合包装或固定剂量的复方制剂产品。这个产品可推荐于HIV感染初期的治疗方法，能明显地改善许多患者的病情并能帮助将体内病毒耐药性的进程控制在最低限度。此种复方制剂的安全性和有效性经过244位感染者服用48周的临床研究得到证实，80参与者的HIV病毒显著减少，抵抗感染的CD4细胞大量增加。但此药有一个带框的警示：乳酸在血液中积累可能引起乳酸中毒，对于慢性乙肝患者使用此药后停药能造成乙肝的严重发作。其他的不良反应包括：严重肝中毒、肾损伤和严重抑郁症。最常见的不良反应为头痛、眩晕、腹痛、恶心呕吐和皮疹。5.其他：可开发的制剂还有：血管性阳痿的局部用药；壳聚糖及其制剂；牛磺酸的钙、镁、锌的络合物的新用途；维生素、微量元素及氨基酸的一些络合物；一氧化氮合酶及其抑制剂；双嘧达莫的抗病毒作用；卡马西平混悬剂；复方尿素软膏；肝豆状核病治疗药物TEPA以及中草药中的一些有效成分的开发，限于篇幅不一一列举。于此仅对EDTAFaNa的开发作一讨论。已知我国缺铁现象严重，有2亿多人患缺铁性贫血（健康报2007.7.16第一版），国家已在食品酱油中加入EDTAFaNa强化补铁，由于该品具有性质稳定，口味较佳，生物利用度较好，价格便宜等特点，似乎很宜开发成新药，我们还将其用作NMR腹部扫描的成像对比剂在体外及动物体内作过实验，取得良好效果【12-13】讨论：第十一个五年规划指出，要坚持以科学发展观统领经济发展全局，要立足科学发展，着力自主创新，促进社会和谐，保持国民经济的持续发展要保持国民经济的持续发展。用科学发展观进行制剂创新应该是很有必要的。从我国的几张医药大报的广告中看，实实在在的新药几乎凤毛麟角。而在如何开展创新制剂发展的讨论时，下列问题似乎值得关注，如：政策 医药主管与质量监督部门的关系。应该提倡质量面前人人平等。要从竞争中求发展。主管部门应该支持药厂在创新新药方面作出努力，与医院争产品争市场是药厂无能的表现。药厂应该与医院制剂携起手来，为制剂的创新和振兴共同努力。舆论 卫生系统对医院制剂的定位要从整个国家的利益考虑，要从国家医药工业的发展考虑，医院药学的管理部门对于制剂工作应该多点支持少些限制。值得指出的是在许多报刊中多处宣传发达国家的医院是不配制医院制剂的，但据有关杂志报道：美国的医院有41配制普通制剂，75发展灭菌制剂；而在日本配制制剂的医院多达93.114-15.欧美发达国家依然保留医院制剂，说明医院制剂存在着比工业化大生产无可比拟的优势标准与监管 GMP(1998年修订)附录的补充规定中已没有灭菌药品的述说，只有无菌药品的规定，而最新版的药剂学教科书47页却有“灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类”一节（崔福德主编药剂学第六版，2005人民卫生出版社，北京）； 提高基层监管人员的水平也是刻不容缓的，据反映，有的人员要求：配制滴眼液的新鲜注射用水（多效蒸溜水器，出水温度达950C）须先作无菌试验；已经消毒的管制口服液瓶的橡胶塞一定要烘干；用于漱口，灌肠及清洗（小）伤口用的灭菌生理盐水要求在100级的净化条件下配制。是否正确？被监管单位无所适从。关于碘的原料中国药典已有收载,类别属于消毒防腐药，印有红色“外”字的瓶签，致使为甲状腺手术准备用的复方碘溶液的医院制剂没有配制的原料，而容易吸收碘的塑料瓶做容器却无人管理。问题是药典收载的碘化油、碘苯酯、碘解磷定及其注射剂，碘化钠、碘酸钠及其片剂，碘苷滴眼液等制品不知是用什么规格的原料来制备的？是否另有注射或内服的碘原料？物价 当前的物价政策不利于制剂的创新，以医院申报一个新制剂为例，毒理、药理及各种检测费用至少需20000元以上。根据制剂定价的规定，这些费用是不能列入成本的。浙江省医疗单位制剂作价办法中规定的计算公式是：零售价格（配套售价）=完全成本（1+5）完全成本=制造成本（1+2.5检验费）(1+10%管理费)制造成本（原料成本+辅料及包装材料成本）/（1-损耗率）+定额生产费用从上述公式计算的话，二万元的检测费是很难处理的，影响了开发新制剂的积极性。还有按照规定，医院制剂每三年要注册一次，需注册及送检费2000元/品种，一些小制剂如急性中耳炎急需的苯酚滴耳剂，一家三级医院的三年产值也达不到2000元，如果不为病人着想，只考虑经济效益的话，将会发生什么情况呢？因为，如果新制剂开发的越多就亏损的越多，有多少单位能为开发制剂创新而努力呢？据301医院刘皈阳【16】等报道，该院的医院制剂与上市商品的价格比较：平均只有相同市售药品的62，全年为医院节约药品费用614.4万元，还为临床提供38种市场无法有效供应的药品。也为减轻病人看病贵的问题作出了贡献。因此医院制剂的发展，也应该作为医疗改革的一项内容。小结：1.创新是民族进步的灵魂，是国家兴旺发达的不竭动力。科技创新越来越成为当今社会生产力解放和发展的重要标志，决定一个国家民族的发展进程。在全面贯彻落实科学发展观中，要提倡以人为本，注重经济增长的质量和效益，注重资源的节约和环境的保护。我们要把引进国外先进技术与消化吸收更好地结合起来。2.在开发制剂新品种时除了重视国外开发的新工艺、新技术、新材料和新品种外，更应关注国内外医学文献中有关药物治疗学的进展，从中选取信息,发展和改造药品，开发出更多的疗效好、市场大、发展前景好、附加值高的产品出来。而且从医学文献中开发的品种，也是医务人员较易掌握容易接受的药品，在销售过程中，可以减少不必要的不正当行为，防止或减少医药腐败的发生。3.开展医院制剂工作也为解决看病贵作出了贡献，为医疗改革作出了努力。如果在医院制剂领域内，郑筱萸的干扰和影响能够得到清理的话，制剂开发是会有很大作为的。作为医疗机构的药学人员，不要自暴自弃，自我菲薄，振作起来，在“引进消化后创新”中，为我国的医药工业的发展和医疗改革发挥应有的作用。为我省的“创新、创业”作努力。4.如果医院制剂在我们这一代消失的话，在药学发展史上将承担不可言状的责任。在质量目前应该人人平等。综上所述，医院制剂应该得到鼓励、支