1常用抗生素耐药性.doc

眼感染局部药物应用最新进展第一部分、眼用抗生素的合理应用及细菌耐药一、眼科细菌感染的流行病学谢立信院士山东省眼研所的抗生素销量占全所药品销量的第一位。现在做玻切、白内障手术等各种眼科常规手术术后一般都不静脉注射、也不口服抗生素，而是使用抗菌滴眼剂预防感染。所有细菌感染性眼病的报道见于北京、广东、山东、湖北、河南等十余个地区，其中大宗病例统计（50例以上）近20年来仅20余篇，大多为个案报道。主要分为结膜炎，角膜炎，眼内炎，泪囊炎等等。1细菌性结膜炎：从全国资料看十余年来，细菌性结膜炎主要以革兰氏阳性球菌感染为主，特别是表皮葡萄球菌已经成为首要致病菌，金葡菌次之。革兰氏阳性杆菌和革兰氏阴性杆菌也占有一定的比例。总体上革兰氏阳性球菌的感染有下降的趋势，革兰氏阴性杆菌感染有上升的趋势。细菌的分布状况存在地域性差异。表皮葡萄球菌在结膜炎的检出率明显上升的原因是什么？这需要进一步研究。绿脓杆菌和金葡菌的检出率呈下降趋势可能和广谱抗生素的应用及卫生条件的改善有关。2，细菌性角膜炎：近20年中细菌性角膜炎主要致病菌为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，致病菌谱呈现与结膜炎相似的变迁规律，即弱毒力的表皮葡萄球菌在角膜炎患者中的检出率呈明显上升趋势，在部分地区成为角膜炎的首要致病菌，而以往认为致病性强的金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌检出率有明显下降趋势。值得注意的是，不管是结膜炎还是角膜炎铜绿假单胞菌在南方地区的检出率比北方高，说明中国的结膜和角膜的细菌感染存在着地域性的差异。3，眼内炎：近10余年来细菌性眼内炎致病菌以革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌为主，主要菌为表皮葡萄球菌、金黄葡萄球菌、阴沟肠杆菌和铜绿假单孢菌；革兰氏阳性杆菌如棒状杆菌、枯草杆菌也占有一定比例。结膜炎、角膜炎主要致病菌是表皮葡萄球菌，同时也是眼内炎的主要致病菌，而且它的检出率逐年在升高，铜绿假单孢菌的眼内炎检出率有下降的趋势。4，药物敏感性：从药敏统计学看，在氧氟沙星、环丙沙星、妥布霉素中氧氟沙星对革兰氏阳性球菌的效果好一些。庆大霉素的敏感性有上升趋势，其它药物的敏感性有轻度下降。结论：不管是眼外还是眼内的感染性疾病，表皮葡萄球菌所占比例最大。在眼科临床经常使用的抗生素中，对金葡菌的药敏氧氟沙星最高，左旋也非常好，但妥布霉素的效果明显的差。妥布、环丙对假单孢比较好，氧氟沙星也有效。总体看氧氟沙星抗菌的作用略强于妥布霉素。此外对氧氟沙星耐药的菌株上升的速度相对妥布霉素比较慢。妥布霉素刚上市的时候非常好，很多医生喜欢用它治疗角膜感染或者眼内炎，但近年来的眼部感染致病菌表皮葡萄球菌对它的敏感性逐年下降。二、合理选择抗生素金少鸿教授国家细菌耐药性监测中心成立于1985年，1996年作为世界卫生组织细菌耐药性监测网在中国的核心网点，合作开展细菌耐药性监测工作。现已建成具有一定规模的国家级监测网。从整个临床上看，对表皮、金葡、变形杆菌、克雷勃氏菌环丙沙星相对好。但通常情况下氧氟沙星比环丙沙星更好。氧氟沙星和环丙沙星有不同之处：环丙沙星对革兰氏阴性菌效果好，氧氟沙星对阳性菌效果好。应该注意药物的中介这个概念。中介表示耐药率逐步地从敏感变成中介（中度敏感），最后就变成耐药。细菌耐药的过程是一个渐进的过程，它有一个中敏的阶段，所以现在特别强调中敏，中敏是指本来是敏感的，逐渐不敏感，最后变成耐药。有的是基因突变，或者有的是酰化酶的钝化作用。眼科常见的菌，比如溶血性链球菌、嗜血杆菌属、肺炎链球菌、卡他摩拉菌、淋球菌等细菌，因为很多敏感的抗生素有药物过敏问题或暂时没有眼用制剂，所有在现有眼用制剂中还是以氟喹诺酮类的效果比较好。三、感染性眼病的抗生素选择庞国祥教授睑缘的细菌感染与白内障手术、屈光手术的术后感染有直接关系。睑缘里的丙酸杆菌与白内障术后的眼内炎有直接的关系。另外，角膜病当中，除了要注意葡萄球菌、链球菌外还要考虑厌氧菌的问题。感染致病菌最多的还是葡萄球菌，其中70是凝固酶阴性葡萄球菌。从协和医院最近一年当中分离出来的1630例菌株的培养中，有280例是凝固酶阴性葡萄球菌。文献报道，自80年代以来凝固酶阴性葡萄球菌引起细菌感染一直比较多。白内障术后的感染中凝固酶阴性葡萄球菌是一个很主要的致病菌，此外还有无芽孢厌氧菌和丙酸杆菌。这类感染容易被误认为是真菌感染，因为这种细菌导致的术后眼内炎常常是迟发的，做涂片培养的阳性率比较低。有一位美国医生介绍在2910个角膜溃疡里培养的阳性率只有50，而眼内炎培养的阳性率是63%。这样给临床诊断带来很大困难。另外，做涂片时，不仅要做革兰氏阳性的涂片，而且要做耐酸菌的检测。除了要做普通的培养，还要做厌氧菌的培养，或者是耐酸菌的培养，这样才能够把我们平时忽略的细菌检测出来。给药的途径，角膜溃疡时口服抗生素是对药物的浪费，同时还可能产生全身的毒副作用。因此，应当选择更好的给药途径。如，角膜炎、结膜炎，局部用药完全能达到药理作用所需的浓度。如果病情严重可以考虑强化治疗，用药浓度增加或增加用药的频率。这样可以达到血药浓度的50到100甚至1000倍，完全可以达到治疗的效果。结膜下注射因为有刺激性容易引起病人精神紧张，不太容易被接受。假如病情特别严重可以采取结膜下注射。有人做过观察，结膜下注射比局部滴眼的药物浓度高10倍，强化治疗达不到目的时可以采取结膜下注射。在病情非常严重的情况下，全身给药只是一个辅助的治疗、补充的治疗。日本一所大学95年发表报道：把氧氟沙星点在一个实验性兔的绿脓杆菌角膜溃疡上，每天给药6次，5分钟以后测角膜、结膜囊中药物的浓度。达到499g/ml，30分钟以后还有13g/ml，到60分钟以后就非常少了。但口服抗生素两个小时以后房水最高值只有0.34g/ml，说明口服抗生素达不到房水、角膜。因此，滴眼的效果明显高于口服。应当强调不要轻易的给一些局部感染口服用药。眼内炎的给药途径是玻璃体腔、结膜下、或静脉注射。但是，玻璃体腔不能用氨基糖甙类，因为氨基糖甙类对视网膜的毒性是非常强的。为什么不用全身给药？因为眼科用药有一个特殊的地方-血眼屏障阻挡了眼部对药物的吸收。如何选抗生素？致病菌未明 眼表疾病 轻中度 氟喹诺酮 重 度 氟喹诺酮+头孢类 氨基糖甙+头孢类 眼内炎 万古霉素+头孢类 氨基糖甙类视网膜毒性致病菌已明选择敏感抗生素 了解MIC MBC 试管药物活性并非唯一指标 90年代在临床上开始应用喹诺酮类药物，这类药物具有广谱的特点，不仅对革兰氏阳性菌，还对阴性菌、沙眼衣原体、丙酸杆菌、支原体均有效。支原体实际是性病的一个致病菌，结膜被支原体感染时用别的抗生素不行，但改用喹诺酮类的药就好了。氧氟沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星中氧氟沙星、左旋氧氟沙星溶解性比较好，特别是左旋氧氟沙星（可乐必妥）溶解性更好，口服也可以达到眼部组织。除了有效性外，氧氟沙星比较安全、没有毒副作用。分枝杆菌感染的病人临床上治疗起来非常缓慢。用药时间比较长。我们用氧氟沙星治疗几个月，的确没有发生角膜毒性，这是它很大的一个优点。所以说治疗感染性眼病或预防术后感染，喹诺酮类药物是比较理想的选择，但是它现在用的很多耐药性确实在增加。氨基糖甙我们用的也比较多，庆大霉素已经用了二十几年，妥布霉素用了也有10年，同样也存在耐药性增加的问题，使用时间太久有局部的毒副反应。还有一个缺点是抑制伤口的愈合。头孢类抗生素，如第三代药物头孢他定对绿脓特别有效。临床其他科室遇到比较严重的绿脓杆菌感染，常常用头孢他定。眼科遇见严重的绿脓杆菌感染，同时对妥布霉素不敏感的也可以考虑用头孢他定加氨基糖甙类。因为头孢他定和氨基糖甙有协同作用。头孢他定可以破坏细菌的细胞壁，而氨基糖甙类影响了细菌蛋白的合成。细菌的细胞壁被破坏时氨基糖甙类更容易进到细菌里面去。但是头孢类药物非常不稳定，溶液配制好以后，很快会失效，因此，只能临时配。另外与眼科有关的还有头孢唑啉、头孢三嗪噻肟。头孢唑啉对于葡萄球菌的角膜溃疡效果很好，头孢三嗪噻肟对淋球菌的角膜炎效果好。因为淋球菌的角膜感染在我国发病越来越多，耐药菌株也在不断增加。因此遇到比较严重的，特别是新生儿淋球菌的角膜炎或者结膜炎，可以选择头孢三嗪噻肟。糖肽类的万古霉素主要对革兰氏阳性菌有效，另外，它对于耐甲氧西林的金葡和耐甲氧西林的表葡都有效。而且对于丙酸杆菌（白内障术后眼内炎）也有效。70%的白内障术后眼内炎是由革兰氏阳性菌引起的，其中70是凝固酶阴性葡萄球菌，用万古霉素有一定的效果。万古霉素配成滴剂的时候对结膜刺激特别强，所以不能够常规用药，除非遇上了非常严重的葡萄球菌感染。另外，万古霉素有个特点，在治疗剂量时比较安全没有毒性的，即便打到玻璃体腔内也是很安全的。四环素类的美满霉素、二甲胺四环素可以治疗睑缘炎。因为睑缘的细菌如果不清除干净，对眼表或白内障的手术而言都是潜在危险。因此，用四环素把睑缘、眼表处理干净，然后再手术。因为四环素类的药能够降低脂酶的活性，这对于睑缘炎的患者是一个很好的选择。另外，它可以降低炎性细胞生长因子的活性、减少氧化氮、HLAII类抗原的表达。此外还可以减少角膜上皮细胞白介素的表达，因为白介素是直接参与了眼表的炎症。讨论一褚仁远教授：现在眼科界对用药十分不重视，重视开刀的人多。不管是革兰氏阳性还阴性菌感染，抗病毒、抗细菌、抗霉菌药物都用上。所以我认为这是非常好的一个讨论会。氧氟沙星在我院用了十几年了，而妥布霉素才用了5年不到。但是氧氟沙星的敏感性一直很稳定。我非常同意谢教授的意见：氧氟沙星的耐药性出现是缓慢的。所以我认为一定要向全国强调，尤其是基层医院应该避免抗生素的滥用。结膜炎，角膜炎病人不需要全身用抗生素，特别是静脉滴注，应强调局部点眼治疗。孙旭光教授：细菌室报告的细菌耐药和实际用药情况可能不一样，因为眼科用药有自己的特点。通常的耐药实验是根据NCCLS的标准来进行的，以血药浓度为衡量，但眼局部给药可以达到较高浓度，概念不太一样，所以不能仅凭细菌室的耐药就不敢用了，而是要根据眼局部用药的特点和其动力学特征判断。陈家祺教授：关于细菌结膜囊培养的问题比较复杂，但是要具体问题具体分析。有的病人一点感染症状都没有，但培养的结果却是变化多端，这恐怕和污染、手术中的操作、病人的抵抗力、泪道眼睑的情况等很多因素有关。最近有一种被称为超急性的结膜炎的病是由脑膜炎双球菌和淋球菌感染所致，在国外很权威的教科书中有记载。这种结膜炎的特点是由革兰氏阴性菌感染，突然转成角膜炎，角膜迅速溶解，以致一发性的坏死。它可以变成脑膜炎，变成败血症。所以在临床上应该引起要高度重视。孙秉基教授：我说一下抗菌药的耐药问题，研究一个新的抗菌药大约需要20年，但是产生耐药只需要两年时间。一种新的抗菌药上市后，临床效果很好。大家都争相使用，甚至到了滥用的地步，结果必将导致耐药性的迅速产生。我同意庞教授的意见，试管内药物的活性不是唯一的指标，有时药敏结果低敏或不敏感，但临床体征确是明显缓解了。如果强化治疗，提高药物的浓度仍然有效。如氧氟沙星，化验室拿来的结果是不敏感，但在临床病情没有恶化，反而症状大大缓解，你说你能把这个药停了吗？另外，眼表感染有很多危险因素，其中最重要的因素之一是睑缘炎和睑板腺阻塞，睑板腺的分泌物可以分离出细菌，最多的是表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌及棒状杆菌。睑板腺的分泌物阻塞，如果不处理，做白内障、LASIK手术非常危险。在睑板腺阻塞的相应部位，如上皮损伤，就等于把细菌接种上去了。所以LASIK手术、白内障手术容易造成痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌感染。所以在在做手术以前必须处理睑板腺阻塞的问题，许多眼科医生不重视这个问题。此外在LASIK手术时，瓣冲洗了半天还有很多油脂，都是从睑板腺里分泌出来的。细菌可以随油脂进入瓣下，引起层间感染。最近几年我们连续收集了15例LASIK手术感染患者，其中8例做了角膜移植。孙旭光教授：现在做白内障和LASIK不进行常规术前细菌检查，LASIK手术对象都是青壮年，他们还要从事工作20年，30年，甚至40年，如果术后感染或因感染进行角膜移植可能会造成低视力或视力障碍，甚至失明。所以对病人影响可能比白内障更大。特别应该强调的是医护人员自身污染或操作不谨慎可能造成术后感染的问题。谢立信教授：另外术后眼内炎的问题要引起注意，在我们所每年做的1500-2000例白内障中要发生1-2例眼内炎，此外在2002年1000多例后节手术中发生了3例眼内炎，都是二次手术的病人。所以我们认为二次手术前都应该进行细菌培养。陈家祺教授：手术环境也是术后感染的一个重要原因。比如手术室中的空调管道也可以造成白内障的术后感染。术前应该仔细检查睑缘部和睫毛根部以及睑板腺管堵塞的情况。注意在术前清洁睑缘部，杜绝污染机会。孙秉基教授：眼内炎的细菌培养阳性率高和手术的很多环节有关。有时你很难避免手术当中会有个别的细菌随手术通路进入眼内，但这些细菌进去并不见得会引起感染。即便这些细菌被术前术后的用药所抑制，但它们崩解后产生的毒素同样可以引起与活菌繁殖一样的眼内炎表现。所以，眼科不