PVC输液器存在问题及解决办法.doc

PVC输液器与药物相容性研究综述发表日期：2010年11月17日出处：本站作者：郑卫本页面已被访问 756 次发表于中国食品药品监管杂志2010年第八期【摘要】国内临床上广泛使用PVC输液器。研究表明PVC高分子材料对药物有不稳定性，加入邻苯二甲酸二（DEHP）后可能释放对人体有危害的物质进入药液，但大多数不会产生不良反应，对男性胎儿、新生儿和青春发育期的男性等特殊人群有潜在的高危风险，对有些药物的吸附作用使其有效浓度下降而被认为效差或无效。因此，建议研发安全、无吸附的输液器取代PVC输液器，并加强与药物相容性监测，便于指导和监管安全用药。【关键词】PVC输液器；药物相容性；吸附作用【Abstract】PVC syringes/ infusion bags have been widely used in the clinical environment. Research has revealed that polymer types of materials, such as PVC could posse instability. After adding DEHP, it could potentially release dangerous particles into the drug. Even though in many cases, it will not create any harmful effect. For male fetus, newborns and adolescent males in their puberties and other special population groups, PVC syringes/ infusion bags can potentially present high level of risks. Its capability of absorbing certain types of drug could reduce the effectiveness of the drug by lowering their effective concentration. Consequently, the drug will be considered as poor or none effective. Therefore, it is suggested to develop safer, non-absorbable syringes/ infusion bags to replace the PVC ones. At the same time, by increasingly monitoring the compatibility with other drugs, it will be beneficial for drug surveillance and providing guidance on drug safety.【key words】PVC syringes/ infusion bags; drug compatibility; absorption输液器是建立静脉与药液之间通道的一种常见的一次性医用器具，我国每年用量达50多亿套。传统输液器以PVC为原料制作，高性能聚烯烃热塑弹性体（TPE）被认为是制作一次性输液器更安全更高性能的材料。目前，我国临床上广泛使用的输液器由PVC材料制成。研究表明，高分子塑料容器在使用中可能释放对人体有危害的物质进入溶液，尤其是加入邻苯二甲酸二（DEHP）之后1-3，且高分子材料对药物有不稳定性4-6。本文着重综合分析医用PVC材料对药物及其对人体健康的影响。1 邻苯二甲酸二（DEHP）对人体的影响DEHP的分子结构DEHP是Di-(2-ethylhexyl)phthalate的缩写，分子式为C6H4(CO2C8H17)2，也称邻苯二甲酸二辛酯（DOP），是一种无色、无味的人工合成的有机化合物，易溶于汽油和油漆中(见右分子结构图)。用DEHP增塑的PVC被广泛使用于制造人造革、农用薄膜、包装材料、注射器、电缆等。没有增塑的PVC在室温下较硬并且易碎，因此需要在PVC中加入增塑剂以改善这种高分子材料的柔软性。有多种增塑剂可以用于PVC的增塑，邻苯二甲酸二异辛酯是医用PVC的最常用增塑剂7。1.1 国外研究报告国际癌症研究中心(IARC)将DEHP划分为第三类致癌物，即动物可疑致癌物，而非人类致癌物。因为目前只有动物试验的结果表明，DEHP可能具有致癌性，但迄今尚无人体流行病学资料。近年来美国跟日本也分别作了相关的研究报告。2002年7月FDA在关于DEHP增塑PVC医疗器械安全性评价的研究报告中指出，在日常生活中每个人每天几乎都会接触DEHP，而某些人群因为医学治疗的需要可能会接触较多的DEHP。DEHP会析出到和医疗器械接触的溶液中，析出的量跟温度、液体的脂质成分和接触的时间有关8。严重疾病患者需要多种治疗，因此会接触更多的DEHP。动物实验表明DEHP具有广泛的不良反应，DEHP餵食大鼠后，可致大鼠不育，尤其是对雄性大鼠睾丸可造成不可逆的损伤，进而导致胎鼠畸形或死胎。日本厚生省在同年10月发表了“医药和医疗用品安全”信息通报。在报告中劝告医务保健人员尽量少用或者不使用含DEHP的PVC医疗用品。DEHP被认为是一种一般毒性的化合物，对人睾丸产生有害作用，可耐受的日摄入量为40140ug/kg。试验表明血袋和体外循环心肺机的测定结果都超过了这个限度。美国FDA认为DEHP可耐受的日摄入量为600ug/kg。相比之下日本的要求更为严格。研究发现DEHP的危害主要取决于2个方面，一是病人对DEHP的敏感性，男性胎儿、男性新生儿和青春发育期的男性都属于高危人群；二是病人所吸收DEHP的量，这一方面取决于病人接受治疗的形式、频率和持续时间。1.2 DEHP安全测评1.2.1 晶体液和药物静脉输液使用PVC静脉输液袋输注晶体液(例如生理盐水、D5W、林格氏液)时释放进入人体DEHP的量对人体有很小，没有危害。另外，使用PVC袋储存和输注需要载体增强溶解性的药物，只要按照标示说明书的要求，释放进入人体的DEHP的量对人体几乎没有危害。1.2.2 全肠道外营养病人接受全肠道外营养治疗时摄入DEHP的剂量估计低于TI值(耐受摄入量)，提示在这些病人由DEHP介导的不良反应是可以不必顾虑的。另外，非PVC袋和管路也常用于输注全肠道外营养复合物，进一步减少了由DEHP介导的不良反应的几率。新生儿接受全肠道外营养治疗时摄入DEHP的剂量还不能确定。1.2.3 输血病人在短时间内输入大量的血液和血液制品可能会摄入相对较高剂量的DEHP ，如创伤、手术接受大量输血。但对于高危病人来说，DEHP的危害可以忽略不计。婴幼儿接受换血治疗从血液中摄入的DEHP的量相对较少，血浆单采捐献者从时间上考虑DEHP的危害也是可以忽略不计，因此捐献血小板和血浆人群可以不必顾虑DEHP引起的不良反应。有两种人群在接受输血后摄入DEHP会有较高的风险，主要是接受血液置换的婴幼儿和接受体外循环膜式氧合手术的成年病人。然而，进行这两种治疗的病人相对较少，所以由于血液置换和体外循环膜式氧合摄入大量DEHP的病人群体是很小的。1.2.4 血液透析和腹膜透析根据最近研究的资料表明，血液透析病人摄入DEHP的量很少，不会对病人造成不良影响。另外，DEHP释放进入腹膜透析液的量也很少，因此腹膜透析病人DEHP的摄入量对病人无不良反应。1.2.5 肠道营养和哺乳肠道营养中的脂质能从PVC袋和管道中析出相当多的DEHP，因此这些病人可能会处在DEHP介导不良反应的高风险中。根据理论推算，血液透析母亲哺乳婴儿有可能摄入高剂量的DEHP，然儿这些婴儿的实际摄入量是很难确定的。由于在评价中具有很大的不确定度。另外血液透析妇女通常也多为不孕，因此这种情况的婴儿人群也是相当少的。通过乳泵的母乳储存袋通常采用聚乙烯或聚乙烯涂层尼龙袋，因此婴儿不会有因为通过乳泵和母乳储存袋摄入DEHP的可能性。1.2.6 儿童摄入DEHP比成人高美国FDA人类生殖毒性评价中心的专家小组通过研究做出的结论是：儿童接受医疗器械治疗对DEHP不良反应的风险更高。这一结论从以下3个方面得到支持：儿童接受医疗器械治疗过程中摄入DEHP的量比成人多；儿童和成人药物代谢动力学的差异使得儿童吸收更多，DEHP转化成MEHP更多和MEHP的排泄较少；儿童在药物动力学上比成人对DEHP的不良反应更敏感。2 PVC输液器的药物相容性PVC对药物产生吸附以及吸附程度是临床人员比较关注的问题。2.1 对药物的吸附作用2.1.1 对镇静和镇痛药的吸附(1)氯丙嗪:用快速计时电流测定法研究PVC、聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚乙烯(PE)、醋酸乙烯及玻璃等材料表面对氯丙嗪药物的吸附影响。结果表明，对氯丙嗪吸附最大的为PVC，其次为HDPE而玻璃和PP对氯丙嗪的吸附最小9。(2)劳拉西泮:将劳拉西泮加入含有0.9%氯化钠或乳酸林格氏液的PVC袋装输液中，室温下贮存24小时后其含量下降17%25%。而用聚乙烯管输注4小时，地西泮含量几乎不变。(3)芬太尼:用PVC袋和PE袋盛装枸橼酸芬太尼和氟尿密啶的5%葡萄糖或0.9%氯化钠混合溶液，观察芬太尼浓度的变化，结果在PVC袋中芬太尼浓度在24小时内下降70%，而在对照的PE袋中未发现芬太尼浓度下降10。比较PVC袋与玻璃瓶对芬太尼浓度的影响中发现，PVC袋使芬太尼浓度下降，而用玻璃瓶则无影响11。2.1.2 对免疫调节剂的吸附(1)环孢素A:在环孢素A的药物浓度监测研究中发现，使用PVC输液管在24小时后，环孢素A几乎损失了40%50%，但在相同条件下，用PE或聚丁二烯(PB)输液管不会引起环孢素A浓度的损失，表明在应用环孢素A静脉输注时，应用非PVC输液管以保证药物浓度12。(2)大环哌喃:大环哌喃(FK-506)加入5%葡萄糖溶液中分别贮存于PVC袋、聚烯烃袋和玻璃瓶中。在室温下，PVC袋中FK-506浓度，6小时下降15%，24小时下降19%，48小时下降26%，而其他两种材料盛装的药物，其浓度在观察的48小时内保持不变13。2.1.3 对抗癌药物的吸附以低密度聚乙烯(LDPE)容器、玻璃瓶和PVC袋，分别对Carmustine、Carboplatin、Cytarabine、Dacarbazine、Fluorouracil、Gemcitabine，Melphalan、Methotrexate、Vinorelbine 9种抗癌药物的材料吸附性作比较。以0.9%氯化钠作为输液介质，5%葡萄糖溶液作为存储环境。结果发现，在室温下，PVC对Carmustine的吸附作用明显，5.5小时，其浓度下降约25%，而LDPE容器及玻璃瓶中，其药物浓度下降分别不超过10%和5%；在4oC时，贮存72小时，Carmustine的浓度下降了17%，与此同时，在LDPE容器和玻璃瓶里面的Carmustine几乎没有损失14。2.1.4 对生物制剂的吸附(1)尿激酶:尿激酶加入5%葡萄糖溶液的PVC袋装输液后2030分钟内其浓度减少l5%20%，而装在PP袋和玻璃瓶内的尿激酶浓度在24小时内没有下降。此外尿激酶加入PVC袋装的0.9%氯化钠溶液中浓度也未下降。这表明PVC对尿激酶的吸附还受其他因素的影响15。(2)胰岛素:胰岛素和许多多肽类药物均可被PVC、PE和玻璃制品吸附，且接触面积越大，吸附越多。其中PVC对胰岛素吸附量最大，15秒钟内胰岛素即可被吸附55%。为减少吸附，可在输液中加入适量氯化钾(500ml胰岛素混合加入10氯化钾15ml) 16. 2.1.5 对心血管药物的吸附(1)硝酸甘油:加入PVC袋内和用PVC输液器静滴2小时，其浓度可降低20.7%17。(2)硝酸异山梨醇酯:硝酸异山梨醇酯加入PVC袋内和用PVC输液器静滴2小时，其浓度可降低50%16。2.1.6对中药注射剂的吸附(1)川芎嗪:周密妹18等人将中药注射剂川芎嗪加入PVC腹膜透析袋后川芎嗪浓度下降。对PVC袋与玻璃瓶装药比较发现，药物浓度为40 mg/L，装量为500mL时，贮存8小时，PVC 袋中药物浓度下降6.3%，至24小时下降9.6%；当装量为50mL时，8小时浓度下降26.1%，24小时浓度下降43.2%，而玻璃瓶中药物浓度在24小时内稳定，且不受装量的影响。(2)PVC容器和输液器对胺碘酮amiodarone、利多卡因lidocaine、肼屈嗪Hydralazine、硫喷妥钠pentothal sodium、华法林（warfarin）、尼莫地平（Nimodipine）、降钙素（Calcitonin）、他克莫司(tacrolimus)和卡莫司汀(carmustine) 16、单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）19、氯喹15（chloroquine）等的吸附作用也可对临床治疗造成较大影响。对酚妥拉明有轻度吸附作用20。同时，资料显示PVC对乳酸环、丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、氟康唑、甲硝唑、甘露醇、利巴韦林、碳酸氧纳21、利多卡因20 9种临床常用药物没有吸附作用，可安全用于临床。2.2 影响吸附作用的因素2.2.1 药物本身的因素PVC对某些药物有吸附作用，而对另外一些药物则无吸附影响。如Beitz等将9种抗癌药物作吸附实验，仅发现卡莫司丁在PVC材料中有较强的吸附，而其他药物未发现有吸附损失14。刘翎等人指出葛根素注射液在流经PVC输液器后在3 h内未发现浓度的改变22。同时，邹素兰等人研究得出，不同厂家的输液器对葛根素注射液的吸附不会引起药物浓度的显著变化23。而王莉在研究PVC包装袋对甘露醇影响中证实了PVC对甘露醇没有吸附作用24。2.2.2 溶液pH的影响一般来说，pH影响药物的离解程度，从而影响药物的脂溶性，影响吸附效果。Sattler11等报道的芬太尼吸附试验，用4种不同的pH值，结果随着pH值的升高，PVC对芬太尼的吸附越多。在尿激酶吸附试验中，当尿激酶加入含09氯化钠溶液的PVC输液袋中未发现尿激酶有被吸附损失，而药物加入5%葡萄糖溶液的PVC袋尿激酶浓度下降15%20%，而玻璃瓶对尿激酶无吸附，且不受输液介质的影响。2.2.3 温度的影响PVC对卡莫司丁的吸附，当温度在4时，5.5小时其浓度仅下降5%，而室温下，浓度即下降25%。又如PVC对劳拉西泮的吸附，在24 h内，4时其浓度下降8%9%, 24时其浓度下降l7%, 在37时其浓度下降了27%29%。表明温度越高越易于吸附14。2.2.4 药物浓度的影响在5%葡萄糖溶液中，尿激酶稀释浓度为1.5106IU/L，PVC对其有吸附影响(30min内药物浓度减少15%20%)，而当尿激酶浓度改5106IU/L，PVC对其竟无任何吸附影响。表明药物浓度也会严重影响到吸附效果10。3 讨论PVC材料中添加了使其稳定和软化的无法降解的有毒物质DEHP，对环境和人类健康造成了不良影响，而PVC本身作为输液器就存在一定在局限性。欧美部分国家已从2007年1月起禁止使用由PVC材料制成的一次性输液器。由于经济水平的限制，虽然国内PVC材料的输液袋于1999年停止使用，但在我国的临床上PVC材质的输液器材仍是应用最为广泛的输液器材。通过DEHP安全测评，在大多数临床使用情况下从PVC医疗器械中释放出DEHP的量不会产生不良反应，但是根据研究资料表明对特殊人群主要是男性胎儿、男性新生儿和青春发育期的男性有潜在的高危风险。PVC输液器对药物的吸附作用可对有些药物的实验研究和临床应用造成很大影响，因有效浓度下降而被认为效差或无效。综上所述，输液器生产企业应研发环保、安全、无吸附的一次性输液器取代PVC输液器；药品生产企业在申报新药时，考察PVC输液器对药物的吸附性研究，在药品说明书中注明是否可用PVC输液器；医疗机构应按药品或输液器说明书标示的内容使用PVC输液器，对有些药物有吸附作用的不宜提前调配药液储存或避免使用PVC输液器，以达到安全有效用药的目的。此外，国家药品不良反应监测中心和国家药典委员会应及时发布药品与输液器具相容性情况监测警示通报，便于基层安全用药指导和监管。参考文献1 P. Moorhatch and W.L. Chiou, Am. J. Hosp. Pharm., 31 (1974) 149-152.2 R. Venkataramanan, G.J. Burchart and R.J. Ptachcinski, Am. J. Hosp. Pharm., 43 (1986) 2800-2802.3 D.M.C. Barther, E.B. Rockard, I.J. Pouliquen, S.M.Rabouan and P.Y. Courtois, Am. J. Hosp. Pharm., 51 (1994) 2706 2709.4 P.F. DArcy, Drugs lntell. Clin. Pharrn., 1983, 17 726-731.5 L. Ilium and H. Bundgaard, Int. J. Pharm., 1982, 10 339-351.6 E.A. Kowaluk, M.S. Roberts, H.D. Blackburn and A.E. Polack, Am. J. Hosp. Pharm., 38 (1981) 1308-1314.7 奚廷斐, 王春仁., The Safety Assessment of Medical Devices Manufactured from Di-(2-ethylhexy1) phthalate Plasticized Polyvinyl Chloride. 2005,中国医疗器械信息 11(2): 27-30.8 US Food and Drug Administration, 2002: Safety assessment of di(2-ethylhexy1) phthalate (DEHP) released from PVC medical devices.9 Sarsfield BA，Maloy JTShortteriI1 chronoamperometric screening of chlorpromazine-package interactionsJJ Pharm Sci，199887 (9)：113010 Xu QA，Trissel LA，Martinez JF Rapid loss of fentanyl citrate admixed with fluorouracil in polyvinyl chloride containersJ Ann Pharmacother199731(3)：29711 Sattler A, Jage J, Kramer I. Physico-chemical stability of infusion solutions for epidural administration containing fentanyl and bupivacaine or lidocaineJ Pharmazie，1998，53(6)：38612 Shibata N, Iknno Y, Tsubakimoto Y, et a1Absorption and pharmacokinetics of cyclosvori