氨基多糖.doc

附录一 论文编号：XXX 氨基多糖 专业：生物制药姓名：XXX准考证号：XXXXXXXXX考试地区：XXXXXXXX工作单位：XX 联系电话：XXXXXXXXX目 录引言.1一、氨基多糖的含义与命名.1二氨基多糖的存在与分布.2三、氨基多糖的分类、性质、组成与结构.2（一）氨基多糖的分类与性质.3（二）氨基多糖的组成与结构.3四、氨基多糖的生物功能与活性.5（一）氨基多糖的一般功能与活性.5（二）氨基多糖的特殊功能与活性.6五、氨基多糖类疾病.8六、氨基多糖类药物.9参考文献.10论文摘要.10关键词.11注释.11引 言 糖是自然界中存在数量最多、分布最广且具有重要生物功能的有机化合物。动物中的氨基多糖因其多种多样的生物活性引起了医药界的高度重视。本文将分别从氮基多糖的命名、分布、组成、结构、功能、活性以及氛基多糖类药物研究等方面作相关论述。1、 氮基多糖的含义与命名 氨基多糖可以定义为:动物中含氨基的一类多糖,是蛋白亥糖的糖链部分,分子为直线型,由有规则交替排列的单糖 (主要为氨基已糖和已糖醛酸) 通过糖苷键连接而成。 众所周知,蛋白多糖是蛋白质和多糖的结合体,由单肽链或聚肽链组成骨架,众多多糖链以共价键(糖肽键) 与蛋白质链相连。一个蛋白多糖分子中往往有数十条或成百条多糖链,多数蛋白多糖中含有多种单糖一组成的多糖链。 可见,氨基多糖是蛋白多糖的组成部分。同时,蛋白多糖是氨基多糖 (透明质酸除外)的天然存在形式,自然状态下氨基多糖与蛋白质共存。氮基多糖分子链中含有梭基和硫酸基,这使分子具有强酸性(聚阴离子特性),因而有 些文献称之为“酸性粘多糖”。但是,确切地说.酸性粘多糖是指多(氨基多糖)加上一些氨基酸残基或寡基,因而不可棍淆。由于氨基多糖在结缔组织中含量特别高,因而也曾被称为“结缔组织多糖”。但其它组织以及尿液和细菌中也有氨基多糖的存在,所以这一名称也不确切以上所论及的一些不确切名称虽然由于历史原因使用广泛,有些现在仍在一些文献中出现.鉴于Kennedy命名系统的规范性和合理性,建议采用该命名系统。2、 氨基多糖的存在与分布氨基多糖的存在和分布极为广泛。氨基多糖这组生物大分子广泛存在于几乎所有哺乳动物组织中,主要存在于细胞间质中,结缔组织 中含量特别高。氨基多糖最初是在哺乳动物体内发现的,但后来,在其它动物中也相继发现,某些氨基多糖还在细菌中发现。近年来作者对几种贝类中具有生物活性的天然产物进行了研究,发现,扇贝、贻贝、牡蝠等贝类中都有氨基多糖的存在。对于某一特定哺乳动物来说,几乎所有组织器官中都有氨基多糖的存在。但机体 中氨基多糖的分布不是均一的,而是随组织类型而定。Kennedy详细论述了氨基多糖在人体各器官的分布。硫酸皮肤素大量存在于皮肤和非软骨组织中,而在软骨中含量甚微;4一 硫酸软骨素和6一 硫酸软骨素及硫酸角质素主要存在于软骨和骨架组织中;肝素主要分布在肝脏、肺、肠、皮等肥大细胞中;而透明质酸在关节液、玻璃体、脐带中含量较高。氨基多糖的存在与分布极其广泛,这更引起人们对这类大分子物质的浓厚兴趣,也为人们对因氨基多糖代谢紊乱引起的疾病防治提供了众多课题,并为寻找有效氨基多糖类药物提供了丰富资源。3、 氨基多糖的分类、性质、组成与结构 一个多世纪以来,人们对氨基多糖的性质、组成及其结构进行了广泛研究。由于化学、生物化学以 及生化技术的高速发展,分析方法和测试技术不断提高,人们对氨基多糖的组成和结构的认识渐趋明朗。（一）氨基多糖的分类与性质 氨基多糖按其组成分8种,即透明质酸、软骨素、4 一硫酸软骨素、6一硫酸软骨素、肝素、硫 酸乙 酞肝素、硫酸皮肤素和硫酸角质素川闭阁。目前,这种分类法已被国内外研究者普遍接受。这8种氨基多糖在单糖组成和取代基上各有特点。透明质酸和软骨素不含硫酸基,是非硫酸氨基多糖;硫酸角质素不含已糖醛酸,而有中性已糖(半乳糖);4一硫酸软骨素和6一硫酸软骨素互为同分异构体,只是硫酸基位置不同,分别在氨基半乳糖的4一C和6一C 位;肝素和硫酸乙酞肝素取代基较为复杂,除含N一乙酞基外还含一硫酸醋基和 N一硫酸基(磺酞胺基)。 氨基多糖的线性长链分子上分布着在组成和数量上不同的酸性基团羟基和硫酸一一 4一基。单糖中硫酸基以半酯( Hem,一Est e r、)形式存在,在溶液中形成离子,亦称聚阴离子。因而,氨基多糖具有强酸性。氨基多糖的分子量多具有高分散性，从几千到几万乃至几十万不等。氨基多糖的其它性质与特性,如旋光性、异染性以及电泳行为等也因氨基多糖的种类及单糖组成不同而不同。. （二）氨基多糖的组成与结构氨基多糖中的单糖(1) 酸性单糖:-D 一 毗喃葡萄糖醛酸、一L-毗 喃艾杜糖醛酸、5一氨基一3,5一二脱氧一D一甘油一一D一半乳糖一2一壬糖酸(通常N一乙酰化或 N一羟乙酰化)(2)中性单糖:-D一毗喃葡萄糖、-D一毗喃半乳糖、一D一毗喃甘露糖、一L一毗喃阿拉伯糖、一D一毗喃木糖、一 L一毗喃岩藻糖等。(3)碱性单糖:2一氨基一2一脱氧一一D一毗喃葡萄糖、2一氨基一2一脱氧一一D一毗喃半乳糖(两个2一氨基一2 一脱氧已糖通常N一乙酰化或N一硫酸酯化,即分别为2一乙酰氨基一2一脱氧一一D一毗喃葡萄糖和2一乙酰氨基一2一脱氧一一D一 毗喃半乳糖)。Kenendy总结前人的研究成果认为大多数氨基多糖可依据有规则排列的重复二糖结构来描述,即每种氨基多糖由一个氨基已糖(氨基葡萄糖或氨基半乳糖)和一个已糖醛酸。通过不同糖键连接成主链,在氨基已糖或已糖醛酸的氨基或经基上分别连结乙酞基、硫酸基。氨基多糖的主要单糖和二糖单位及其结构。不过，氨基多糖的化学组成和结构多呈不均一性。例如,肝素、硫酸乙酞肝素等二糖单位中所含硫酸基数量和位置不均一,并且已糖醛酸中含不等量的艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸分子中硫酸基不仅通过醋键结合于糖羟基还可与氨基葡萄糖的N原子形成数量不一的N一硫酸酷基（磺酞胺基）。氨基多糖的化学结构不只是单纯的二糖单位的聚集体,而是存在着显著的不均一性和多样性多糖链和蛋白质结合,也和其他蛋白多糖及糖蛋白结合,构成复杂的化学结构和空间结构。氨基多糖是蛋白多糖大分子中的糖链部分。氨基多糖链与核心蛋白链通过共价键相连。氨基多糖与蛋白质主链相连处糖肽区的单糖和氨基酸的连接方式主要为D一木糖与L一丝氨酸羟基结合成卜糖肽键还有两种方式为:N一乙酸氨基葡萄糖与天门冬酞氨氨基构成N一糖肽键;N一乙酞氨基半乳糖与L一丝氨酸或L一苏氨酸羟基构成。组织中蛋白多糖单体分子,常与其他蛋白多糖分子或蛋白质分子以次级键(氢键、盐键等) 形成聚集体。大分子立体化学研究表明,多糖的结构层次决定其功能和活性。氨基多糖的一级结构主要是由特定的单糖序列通过糖苷键连接成的线性多糖链。单糖分子的空间构象、键型、键角、扭转角等已研究清楚。在一级结构的基础上,氨基多糖链在非共价键的作用下形成的结构排列构成氨基多糖的二级结构。在二级结构中,链间无规则螺旋卷曲,糖昔键旋转受限,糖链相对稳定以二级结构为基础,在非共价键作用下形成有规则的粗大构象与形状即三级结构,并在此基础上,糖链间或糖链与其它物质在次级键作用下形成更大的聚集体即四级结构。对氨基多糖的结构,特别是高级结构的研究对于揭示氨基多糖的生物功能及其构效关系十分重要。由于现代分析方法的应用,特别是核磁共振光谱、质谱、红外光谱、x射线衍射图谱以及电子显微镜的应用,可以预见,对各种氨基多糖精细结构的研究在化学、生物化学和分子生物学领域将取得重大突破。4、 氨基多糖的生物功能与活性（一）氨基多糖的一般生物功能与活性氨基多糖这类大分子在结缔组织中起着重要作用,是结缔组织无定形基质的重要成分,控制各种各样的运动分子的转运,对机体细胞和组织的代谢过程有着深远影响。氨基多糖在维持组织及机体的整体结构、保持细胞外液的稳定性方面起着重要作用。氨基多糖阴离子基团易于和 Na+、K+、Mg2+、Ca2+等离子结合,调节这些离子在组织中的分布,调节细胞外液中电解质浓度,并在成骨过程中起重要作用。其持水性和高度粘滞性具有润滑与减震功能.研究发现,氨基多糖所形成的网状结构能阻止细菌和病 毒的侵人,对组织起保护作用,并可促进创伤愈合。对于细胞而言,细胞膜、胶原纤维、胞外原纤维、包围胶原纤维和弹性纤维的胞外无定形基质物质所有这些重要物质都含有氨基多糖,并起重要作用。氨基多糖影响着体内胶原和蛋白多糖的聚合,维持组织的刚性,某些氨基多糖影响体内原胶原单体形成胶原纤维,并对胶原纤维的性质产生影响。从生物合成角度看,氨基多糖直接或间接地影响细胞分裂、生长和分化过程氨基多糖表现出对依赖DNA的D N 八核 昔酸转移酶、RNA核普几酸转移酶和依赖RNA的DNA核苷酸转移酶的竞争性抑制。氨基多糖的功能还有:维持肾中尿液浓度,储存和释放生物活动所产生的胺,以保持运输媒介的稳定。氨基多糖具有抗凝血活性,是血小板凝集物中的辅助因子,也是角膜水合性能的控制因素。（二）氨基多糖的特殊生物功能与活性由于各种氨基多糖的结构具有特异性,每种氨基多糖都具有各自的特殊生物功能。众所周知,肝素具有抗凝血、降血脂、抗肿瘤等特殊生物活性。肝 素参与脂肪运输,并具有抗凝血酶原的特殊功能,从而阻止血栓形成图。所有进出细胞的物质必须通过基质,基质的状况和组成的变化对单个细胞和组织的生命具有深远影响,而肝素在基质的分解和合成中起着重要作用。透明质酸广泛存在于各类细胞质膜的间质中,因其分子内部的高度水合作用,使某些组织高含水分,阻止间质水的通透,赋予组织高度弹性,增强了组织对压力的抵御能力川。氨基多糖中透明质酸水溶液具有最高粘性,具有润滑和减震功能。透明质骏还能形成具有过滤作用的筛状结构,从而防止组织免受细菌、真菌和病毒的侵害。此外,透明质酸还能促进细胞聚集,形成胶状基质;调节Ca2+、K+、Sr2+等离子的转运及其浓度闭。软骨的韧性和柔性是源于连接在原纤维胶原上的硫酸软骨素一蛋白质复合物的大分子集合体。软骨中氨基多糖具有保护功能,其中,4一硫酸软骨素是一重要组分。6 一硫酸软骨素与关节表面的完整性有关。硫酸角质素的功能主要是在维持角膜形态形成和角膜通透性方面起十分重要的作用。氨基多糖的生物功能与活性远未被完全揭示,对其构效关系的研究尚需进一步深入。可以相信,以后十年中,对氨基多糖的功能与活性的研究,将在生物化学、分子生物学、生理学、病理学、药理学以及临床医学中取得令人瞩目的成果。五、氨基多糖类疾病五十年代以前,人们已在人体中识别出一类因氨基多糖代谢紊乱而导致的疾病(以下简称氨基多糖类疾病),并开始了对氨基多糖(尤其是对肝素比)的生物合成和代谢理论、氨基多糖类疾病的病理学和临床医学等方面的研究。氨基多糖的异常代谢成为某些病理过程的主要原因,某些疾病中病变组织产生过量的氨基多糖。例如,患关节炎时,组织中透明质酸减少,分子量下降;动脉粥样硬化中,硫酸皮肤素和低密度脂蛋白结合,并在动脉壁沉着;氨基多糖(或粘多糖或蛋白多糖)贮积症是因体内缺乏蒸基多糖降解酶使得细胞和组织中氨基多糖浓度过高而引起。有些氨基多糖类疾病如大骨节病、骨佛畸形、傻呆、矮小、视听觉障碍等对胎儿及婴幼儿的健康产生严重威胁。对这些疾病的诊断与防治已成为现代医学、遗传学和优生学的重大课题。针对众多的氨基多糖类疾病,人们试图找到有效的防治办法。自五十年代以来,人们已经在氨基多糖在人体器官中的分布、生物合成和代谢途径、随年龄增长在体内的变化规律以及病患者体内氮基多糖的病理学变化等方面进行了广泛研究,并在氨基多糖类疾病的诊断和临床验证方面以及在利用外源性氨基多糖的生物活性研制有效药物方面进行了尝试。近十几年来,细胞培养已被采用。以细胞培养为手段,对正常细胞中氨基多糖的代谢过程进行研究,对病变组织中不正常细胞的氨基多糖的变化进行分析,从而预测潜伏的缺陷和疾病。氨基多糖本身非常适合充当体内和体外的放射性示踪物,基于 带有放射性标记的氨基多糖前体建立的测试系统可用于测定药物活性、功效及副反应,并可验证治疗效果。可以预言,今后几年内,氨基多糖的研究领域将因此被大大拓宽。六氨基多糖类药物药用氨基多糖中,肝素类药物是突出代表。肝素的抗凝特性已广泛用于医药、临床化学和生物化学中,早有大规模的商业制品。人们对肝素的临床应用、临床试验以及肝素与各种类型血栓形成的关系进行了大量研究。在临床治疗中,肝素已广泛用于预防和治疗肺栓塞、脑栓塞、心肌梗塞、弥漫性血管凝血等血栓栓塞性疾病。肝素在预防动脉粥样硬化以及肮肿瘤等方面也有一定作用。肝素的有效抗凝作用主要是抑制凝血酶生成速率和加速凝血酶活性衰减。除肝素外,其它氨基多糖也可直接用于临、床治疗。硫酸软骨素可用于因链霉素所引起的听觉障碍的防治;透明质酸可用作人工玻璃体的组成材料等等。有报导氨基多糖还可用于美容化妆品的配料中。目前,人们在不断寻找新的氨基多糖类药物。由于海洋动物氨基多糖具有独特的结构和一活性,已引起人们的极大兴趣。对海洋无脊椎动物氨基多糖的研究表明,棘皮动物、海绵动物和软休动物中不仅含有大货氨基 多糖,而且其结构和性质又多与已知的各种动物氨基多糖不时,例如,软体动物中一种过硫酸软骨素比其它动物的硫酸软骨素所含硫酸基高出许多,理化性质及生物活性也独特,显示了研制新型氨基多糖类药物的极大可能性。 近年来,国内在海洋生化制药方面也进行了尝试。人们对鳖鱼软骨、海星,刺参(体壁及内脏）等中的氨基多糖进行了研究。对刺参氨基多糖的理化性质协乙、生理活性、药用价值的研究表明,刺参氮基多糖是一种类肝素样物质,具有抗抗肿瘤活性;海星氨基多糖具有抗凝血和降低血浆胆固醇的作用。脸鱼软骨氨基多糖也显示出抗凝血作