年龄相关性黄斑变性脉络膜新生血管治疗的几个重要问题.doc

年龄相关性黄斑变性脉络膜新生血管治疗的几个重要问题近年来，继发于年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration,AMD）以及其他原因引起的的脉络膜新生血管（neovascularization,CNV）在的治疗方面有了长足的进步，因而成为眼底病研究领域里的最活跃的热点。2000年，美国FDA批准维速达尔光动力疗法（Photodynamictherapy,PDT）治疗继发于AMD的CNV，2006年，美国FDA又批准了Lucentis玻璃体腔注射用于治疗继发于AMD的CNV，尤其后者，由于疗效卓著，被评为2006年度美国的10大卫生新闻。目前，CNV的治疗可谓百花齐放，这些方法包括激光光凝、滋养血管光凝、PDT、手术治疗、放射疗法、玻璃体腔注射抗VEGF药物以及很多正在研究的方法，如VEGFtrap，小干扰RNA技术等等，然而，要在如此众多的治疗方法中选择一个最适合我国患者的治疗方法，取得最大的治疗益处，仍然存在很多问题。一、是典型性或是隐匿性脉络膜新生血管？典型和隐匿性CNV的概念是80年代黄斑光凝研究组（Macularphotocoagulationstudy，MPS）为研究激光治疗“湿性”AMD脉络膜新生血管而提出的1。为了了解脉络膜新生血管的位置和性质，MPS根据眼底荧光素血管造影（fundusfluoresceinangiography,FFA）的表现将继发于AMD的CNV分为典型性和隐匿性CNV。所谓典型者（classicCNV），在FFA早期即可见清晰划线的高荧光（边界清楚），随造影过程荧光逐渐增强并向外扩散渗漏。所谓隐匿者又分为两种类型，一是纤维血管性视网膜色素上皮脱离（Fibrovascularizedretinalpigmentepithelialdetachment,FPED），可见RPE不规则隆起,常有高荧光点。造影晚期，病变边界可有/或无荧光渗漏，荧光素可积存于纤维组织内或积存于视网膜下间隙。二是无源性荧光渗漏（Lateleakageofanundeterminedsource,LLUS），即FFA早期可见轻微的渗漏区，晚期渗漏明显，但渗漏边界不清楚，没有视网膜色素上皮脱离。临床上，并不是所有的CNV要么是典型性的CNV，要么是隐匿性的CNV，很多情况是混合性的。如果病变中的典型性CNV大于50%，称之为典型为主性CNV,而如果典型的CNV的成份小于50，则称为轻微典型性CNV。用FFA方法将CNV进行分型是很多AMD治疗研究的基本原则，如TAP研究和VIP研究，都是在FFA的指导下进行的2,3。TAP研究表明，PDT治疗对典型为主性的CNV疗效显著，而对隐匿性CNV和轻微典型性CNV则要患者的视力和病变大小程度有所选择，如果视力比较好，病变面积比较大，则PDT的疗效并不好。如果FFA显示CNV病变位于黄斑中心凹以外，则可以选择激光治疗。因此，了解CNV的FFA分型,对于治疗方法的选择具有至关重要。90年代以后，吲哚青绿血管造影（indocyaninegreenangiography,ICGA），利用其染料的激发及吸收广谱为红外光穿透力强及与血浆蛋白结合力强的特点，使得我们观察隐匿性CNV有了可能，开辟了CNV的诊断和治疗新的篇章。Guyer等4报告，约三分之一的隐匿性CNV患者，经过ICGA后，可以提示是否可以进行激光治疗，而Pece等5更报告了68%隐匿性CNV患者，ICGA检查发现了其准确的位置。由于ICGA可以使得20-60%的隐匿性CNV确定CNV的位置，这就使得激光治疗一些位于中心凹外的隐匿性CNV有了可能。因此，对于隐匿性CNV，建议一定要做ICGA，指导进一步的治疗。二、是息肉状脉络膜血管病变（polypoidalchoroidalvasculopathy，PCV）或视网膜血管瘤样增生（retinalangiomatousproliferation，RAP）？自Yannuzzi于1990年和2001年分别报告了PCV6和RAP7以来，世界各地纷纷报告了这种与极可能与湿性AMD相混淆的疾病。尽管有学者认为，PCV和RAP均为湿性AMD的特殊类型，但大量的文献治疗表明，他们还是有各自独特的特点。PCV的特点是眼底可以出现橘红色病灶、反复的大量的视网膜下或视网膜色素上皮下的出血，有时甚至出血到玻璃体腔。吲哚青绿血管造影可以显示其特征性的异常的脉络膜分支血管网和血管网末端血管瘤样扩张的结构，并经常见到浆液性或出血性色素上皮脱离。RAP的特点是病变的早期可见视网膜层间的新生血管，并因此而引起的出血、渗出和水肿。这种新生血管可与正常的视网膜血管吻合，并向深层发展，最终与脉络膜新生血管吻合。Yannuzzi等研究表明，隐匿性新生血管的病例中，经过ICGA检查，发现其中约60为PCV，另外约32为RAP，只有8左右为真正的隐匿性的CNV。Scasallati-Sforzolini回顾分析194例AMD，经过ICGA证实19例为PCV（9.8%）8。Lee回顾分析了韩国的72只伴有PED的湿性AMD（隐匿I型），发现CNV和PCV以及RAP的比例分别为26%,25%和25%9。日本的Maruko等回顾分析了289例湿性AMD患者，发现54.7为PCV，35.3%为典型的AMD，RAP占4.5%10。国内文峰等回顾分析了155例湿性AMD患者，其中67.7%的患者为典型的AMD，而24.5%的患者为PCV，4.5%的患者为RAP11。这些结果表明，在临床拟诊为AMD的患者中，有相当一部分患者实际上是PCV，而且亚洲人群中PCV的比例较西方人群高。另外，还有一部分患者是RAP。而对于PCV和RAP的治疗，与通常的典型的CNV疗效不同。Gomi等报告了PDT治疗AMD和PCV的1年结果，发现PDT对PCV的疗效较之于AMD要更好12。Akaza等也报告PDT治疗PCV患者可以明显提高视功能。而抗VEGF治疗（bevacizumab）对PCV的脉络膜血管异常没有效果13。这些结果是非常值得注意的。对RAP患者，Boscia等报告用PDT治疗了20例21眼RAP，结果表明PDT对病变较大的患者效果差。只有与抗VEGF和曲安奈德联合疗法，疗效较好14。手术剪除新生血管与视网膜血管的吻合，能够取得一定疗效，而TTT治疗RAP会造成病灶的迅速瘢痕化15。正是由于PCV和RAP对PDT或其他治疗方法的治疗反应不同，因此，治疗时必须首先弄清是真正的“湿性”AMD，还是PCV或RAP。弄清这个概念，才能选择有循证医学依据的适当的治疗方法。三、是PDT？还是抗VEGF（vacularendothelialgrowthfactor，VEGF）PDT治疗由于有其独特的机制，它可以特异性地封闭异常的脉络膜新生血管。自2000年FDA批准上市以来，已经有数百篇文献报告表明其对于稳定和减缓CNV引起的视力丧失有效。PDT治疗是CNV治疗中的一个里程碑，正是由于PDT在中国的推广和应用，使得我们对AMD和CNV的认识水平有了很大的提高。但是，在西方的报告中，重复治疗率较高且疗效并不显著。而在亚洲和国内无论是疗效或重复治疗率均较西方的结果要好16,17。这表明，西方的数据对东方人不一定合适。而且，在亚洲人，PCV的发病率普遍较高，而PDT对PCV有较好的疗效，这一点已经十分肯定。但是，无论是临床还是实验研究表明，PDT治疗后导致照射区域的相对的缺氧，因而诱导VEGF的高表达，导致CNV的复发；同时，PDT还会导致治疗部位的继发性的炎症因子的释放、炎症反应的发生。另外，反复光动力治疗，对视网膜色素上皮的影响以及瘢痕化问题也值得关注。抗VEGF疗法，无论是Macugen，还是Lucentis或Avastin，对于AMD的CNV治疗均十分有效，尤其Lucentis，Marina研究和Anchor研究表明，其可以明显地改善视功能，这个结果十分令人振奋18,19。目前，抗VEGF治疗方兴未艾，已经不仅仅用于CNV的治疗，在糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、新生血管性青光眼等眼病中被广泛应用。但是，大量的研究表明，参与CNV的发生和发展的细胞因子并不仅仅只有VEGF，有很多其他因子如bFGF，Angiopoietin，HGF等也参与CNV的形成，因此，单一抗VEGF治疗可能不够。更重要的是，VEGF也并不是“万恶不赦”，它是维持血管正常通透和机能的非常重要的因子。已经有很多研究表明，VEGF还有神经保护的功能，因此，长期反复的玻璃体腔注射抗VEGF药物，对视功能有无远期的影响，有待进一步观察研究。而最危险地是玻璃体腔注药的眼内感染的危险随时存在。按照MARINA研究的方案，湿性AMD患者要接受每月1次，持续24月的玻璃体腔注射，还是非常令人恐惧的。实际上，已经有玻璃体腔注射抗VEGF药物眼内感染的报道20。CNV是一种慢性疾病，而且机制复杂。因此，在治疗中要借鉴在肿瘤和艾滋病治疗中广泛应用的“联合疗法”（combinationtherapy）；在CNV治疗中，单一疗法尚有不足之处。PDT可以封闭CNV，但诱导VEGF和其他炎症因子的释放，联合抗VEGF和/或糖皮质激素的应用，则可以取长补短，达到协同作用。联合疗法的目标是，最大程度的减少无论是PDT还是玻璃体腔注药的治疗次数，缩短疗程，将副作用减少到最小。已经有很多多中心研究如FOCUS研究、PROTECT研究都是研究PDT和抗VEGF疗法以及PDT与玻璃体腔曲安奈德注射联合应用与单独应用的疗效进行比较21。结果表明，联合疗法可以减少治疗次数、缩短疗程、提高视功能。目前，已经有所谓“三重疗法”（tripletherapy），甚至“四重疗法”（quadrupletherapy）出现，前者即PDT联合抗VEGF和曲安奈德玻璃体腔注药，后者再加上玻璃体切除术，以增加玻璃体注药的容积和药物的渗透性22。四、贯彻“标本兼治”和“预防为主”的原则我国古代的医学家扁鹊的名言曰：上医治未病，中医治初病，下医治末病。最好的治疗是预防。美国年龄相关性眼病研究（AREDS）的多中心随机双盲对照研究结果表明，长期服用包含有叶黄素、锌和维生素C、E等抗氧化剂配方可以使25的中期AMD患者免除向晚期AMD发展的危险23。同时有证据表明，AMD有一定的遗传倾向，因此，建议AMD的家族的近亲，因定期检查眼底。吸烟与AMD有比较明确的正相关的关系，因此，建议戒烟。很多蔬菜和水果中富含天然的抗氧化物质，多吃蔬菜水果对预防AMD的发生和发展有益。希望通过这些措施，减少AMD的发生率，控制AMD向晚期发展。五、个体化治疗个体化治疗是医学领域里的一个趋势。在“湿性”AMD的治疗中，也应该贯彻这个原则。要做到个体治疗，就必须全面了解病情和以及患者的社会经济情况。要全面了解患者的CNV类型、CNV部位、大小，选择适当的、患者能够承受得起的治疗方法。目前，被FDA批准的治疗CNV的治疗方法中无论是PDT，还是Lucentis玻璃体注药，价格不菲，对于中国的普通患者，负担较重。因此，在治疗中必须兼顾疗效和经济承受能力之间的平衡。如果患者的CNV位于中心凹以外200m以上，仔细小心的激光光凝也可以取得满意疗效，不需要采用PDT和玻璃体腔注射抗VEGF药物。也有报告用比较经济的经瞳孔温热疗法治疗湿性AMD