头孢米诺钠致凝血功能障碍临床分析.doc

高龄患者应用头孢米诺钠致凝血功能障碍穆静 安磊 王晓伶 杨玲（北京回民医院神经内科，北京 100054）【摘要】 目的：调查老年高龄患者应用头孢米诺钠致凝血功能障碍的临床特点，为合理使用头孢米诺钠提供依据。方法：回顾性分析2007年11月至2009年3月应用头孢米诺钠治疗后出现凝血功能障碍的5例老年高龄患者的临床资料。5例患者因下呼吸道感染入院，单独静脉滴注头孢米诺钠24g/d。记录患者凝血功能障碍出现时间、临床表现和转归，以及用药前后凝血功能指标、血小板、肝、肾功能和血钙的测定结果。结果：5例患者中男2例、女3例，年龄8289岁，平均（862.6）岁，在静脉滴注头孢米诺钠512d，平均（8.42.6）d出现凝血功能障碍，表现为呕血、血尿、黑便、创面渗血。经停药及对症治疗2例好转，3例死亡。5例患者用药前后比较，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)用药后显著延长，凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg)、血小板、肝功能、肾功能、血钙差异均无统计学意义。结论：老年高龄患者静脉滴注头孢米诺钠可出现凝血功能障碍，并预后不良，高龄患者应用头孢米诺钠应注意监测凝血功能。 【关键词】头孢米诺钠；凝血功能障碍；高龄患者Clinical analysis of coagulation disorders due to cefminox sodium in aged patients.Mu Jing. Department of Neurology ,Hui Min Hospital,Beijing 100054 ,China.【Abstract】Objective By studying the clinical features of coagulation disorders due to cefminox in aged patients, provide basis of rational use of cefminox. Methods The clinical data of 5 aged patients with coagulation disorders after using cefminox from November 2007 to March 2009 were retrospectively analyzed. The 5 patients were hospitalized because of lower respiratory tract infection, and were singly intravenously infused of cefminox 24g/d. The recorded parameters included: presentation time of coagulation disorders, clinical manifestations, outcome, coagulation parameters, platelet, liver function, renal function, blood calcium before and after medication. Results We studied 5 patients 2men, 3 women, mean age (862.6) years,range 8289 years. The average presentation time of coagulation disorder was (8.42.6) days (range 512 days) after medication. The clinical manifestations included hematemesis, hematuria, melena, blood oozing from the wound surface. After drug withdrawal and symptomatic treatment, 2 patients improved, 3 died. Prepared with pre-medication, the prothrombin time(PT), activated partial thromboplastin time(APTT), international normalized ratio(INR) of post-medication were statistically significant prolonged. No statistically significant differences were found in Thrombin time(TT), Fibrinogen(Fbg), platelet, liver function, renal function and blood calcium. Conclusions Intravenous infusion of cefminox may induce coagulation disorders in aged patients, and the prognosis may be bad. Coagulation parameters should be monitored in aged patients when using cefminox. 6【Keywords】Cefminox sodium，coagulation disorders，aged patients作为新一代头孢类抗生素，头孢米诺钠抗菌作用优于其它三代头孢菌素，具有体内分布广泛，抗菌谱广，耐内酰胺酶，双重杀菌机制，短时间内杀菌，不良反应发生率低等特点，特别适合于中重度感染的初始经验性治疗，对提高初始治疗的成功率有积极的影响。因此，近十年来头孢米诺钠已广泛应用于临床各科抗菌治疗。头抱菌素类抗生素引起的凝血功能障碍而导致出血，历来是医药领域里的重要话题，某些新的头孢菌素在这方面尤为突出1-4，头孢米诺钠作为新一代头孢类抗生素应被关注。我院急诊科、神经内科、康复科于2007年11月至2009年3月将头孢米诺钠用于下呼吸道感染患者，相继出现了5例不同程度的凝血功能障碍导致呕血、血尿、黑便等现象，现对其临床资料进行回顾性分析，以提供安全用药的临床依据。1 对象与方法1.1对象 2007年11月至2009年3月我院急诊科、神经内科、康复科应用头孢米诺钠治疗下呼吸道感染出现凝血功能障碍患者5例。其中原发疾病为老年痴呆1例，脑卒中4例，伴慢性肾功能不全4例，低蛋白血症4例，低氧血症5例。入院后均使用头孢米诺钠24g/d，0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解静脉滴注，总量2040g，持续时间512天，均未联合使用其它抗生素。（表1）表1 患者基线情况例号年龄（岁）性别SCr(mol/L)ALB(g/L)PO2(mmHg)185男248.7528.062289女197.7228.456（机械通气）389女555.7621.466482女76.7739.878586男256.724.8541.2方法收集5例患者的病历资料进行回顾性分析,排除血液系统疾病、弥散性血管内凝血、应激性出血可能，记录患者用药后凝血功能障碍临床表现、发生时间和转归以及用药前后凝血功能指标、血小板（PLT）、尿素氮（BUN）、肌酐(SCr)、丙氨酸基转移酶(ALT)、血钙（Ca2+）等指标的测定结果。统计学分析应用SPSS11.5软件，采用计量资料的配对t检验，双侧检验，P0.05为统计学显著性差异。2 结果2.1凝血功能障碍发生情况5例患者中男2例、女3例，年龄8289岁，平均（862.6）岁，从开始使用头孢米诺钠到临床出现凝血功能障碍时间为512d，平均8.42.6天,主要表现为呕血、血尿、黑便、创面渗血。轻者仅表现为镜下血尿，重者出现上消化道大出血，1例患者同时出现痰中带血、肉眼血尿和褥疮创面渗血。（表2）表2 患者头孢米诺钠用量、凝血功能障碍出现时间、临床表现及转归例号头孢米诺钠凝血功能障碍发生时间（d）临床表现转归剂量（g/d） 总量（g）12.0 24.012褥疮创面渗血、痰中带血及肉眼血尿好转24.0 40.010黑便约1500ml死亡34.0 20.05镜下血尿死亡44.0 36.09呕血好转54.0 24.06呕血死亡2.2患者用药前后凝血指标、血小板、肝肾功能、血钙比较所有患者均无血液病史，用药前后比较，凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)用药后显著延长（PT t=-3.638,P=0.022;APTT t=-3.236,P=0.032;INR t=-3.493,P=0.025），凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg)、血小板、肝功能、肾功能、血钙用药前后均无统计学显著性差异。（表3、表4）表3 患者应用头孢米诺钠前后凝血指标结果比较例号PT(s)*APTT(s)*INR*TT(s)Fbg(g/L)用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后 115.6 44.933.0 63.51.28 3.4615.6 13.52.883 2.807216.2 92.236.2 127.11.09 6.8014.3 13.72.452 2.394313.2 48.150.4 67.31.09 3.6915.5 17.14.5 4.207411.5 110.624.3 59.10.96 10.0815.1 12.2 4.5 4.5512.4 38.628.5 62.31.17 4.2613.5 14.23.762 2.237*用药前后比较有统计学差异表4 患者应用头孢米诺钠前后血小板、BUN、SCr、ALT、Ca2+结果比较例号血小板（1012/mm3）BUN(mmol/L)SCr(mol/L)ALT（U/L）Ca2+（(mmol/L）用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后 用药前 用药后1345 32321.3 22.14248.75 252.635 381.92 1.982287 27627.13 24.5197.72 174.4242 482.01 1.953293 29523.38 22.6555.76 543.9123 312.14 2.114389 3979.97 10.2176.77 78.5428 391.95 1.985221 25222.5 20.56256.7 223.7234 442.23 2.192.3处理和转归5例患者一经考虑为药物相关性凝血功能障碍，均给予停用头孢米诺钠，并予奥美拉唑、氨甲环酸、立止血等治疗，同时维生素K110mg/日肌注23天，其中1例输悬浮红细胞2U，1例输新鲜冰冻血浆400ml。结果3例死亡，2例好转，好转者2448小时复查凝血指标INR2.0。（表2）3 讨论社会老龄化导致的高龄老人日益增多，其用药安全性的问题引起广泛关注。-内酰胺类抗生素常见不良反应除过敏反应，大剂量所致中枢神经系统毒性反应外，对凝血功能的影响不容忽视，高龄老人尤为突出。本文回顾分析5例平均年龄862.6岁的高龄患者，在应用头孢米诺钠后出现不同程度的凝血功能障碍，希望引起临床重视。3.1头孢米诺钠致凝血功能障碍的发生机制Yasunaga等5在1990年即报道了头孢米诺钠对凝血系统的影响，用药后导致PT，APTT明显延长，而未见血小板减少，与本组病例观察到的结果一致。此前，头孢哌酮是以往报道最多的引起凝血功能障碍的-内酰胺类抗生素1。-内酰胺类抗生素在临床上的作用机理均相似，其引起凝血功能障碍的机理也类似。（1）VitK依赖性低凝血酶原血症是引起凝血功能障碍最主要原因。有众多关于-内酰胺类抗生素引起VitK缺乏所致的PT延长或(和)出血的报告6-8。人体的VitK来自于食物和肠道细菌的合成，营养不良摄入不足可导致VitK缺乏，-内酰胺类抗生素通过抑制和杀灭肠道正常菌群，导致VitK合成障碍，需VitK参与才能在肝细胞中合成的VitK依赖性凝血因子(、)就不能正常合成，血液缺乏正常的凝血因子，则凝血功能出现异常。另外近年来大量的药理研究也证实,-内酰胺类抗生素特别是含有甲噻四唑基团(MTT)侧链的头孢菌素还可直接抑制微粒体的羧化活性或VitK氧化还原酶，影响依赖VitK 的凝血因子羧基化，引起VitK依赖性凝血因子缺乏9。头孢米诺钠在其3位侧链上恰恰具有MMT基团。头孢甲肟(Cefmenoxime，简写CMX)、头孢替坦(Cefotetan，简写CTT)以及头孢美唑(Cefmetazole，简写CMZ)等，也有MTT基团，故也可能出现这种凝血功能异常，应引起注意。（2）大剂量、长时间使用第三代头孢菌素还可引起血小板功能障碍而导致凝血功能异常，其原因是通过免疫介导引起免疫反应而破坏血小板，或药物竞争性地与血小板膜受体结合，削弱了血小板聚集功能，从而导致出血。本组病例均无血小板减少，但不排除血小板聚集功能受抑制促进凝血功能障碍。3.2高龄患者应用头孢米诺钠致凝血功能障碍危险因素从本组观察病例中发现，4例伴有不同程度的肾功能衰竭、营养不良、低蛋白血症、低氧血症，其中3例死亡。1例虽未伴有上述危险因素，但是长期鼻饲病人，经治疗好转。每例应用头孢米诺钠总量为2040g，从开始使用到临床出现凝血功能障碍时间为512d，平均8.42.6天。刘云芳9等研究发现青霉素、头孢哌酮血药浓度增加，PT，APTT明显延长，且随着药物浓度的增加而时间延长越多，说明药物浓度与凝血功能成正相关。高龄患者常伴有营养不良、进食困难、摄入不足、肾功能减退，使用头孢米诺钠后会使血药浓度迅速增加，在大剂量给药、长时间使用后会更加明显，继而引起凝血功能障碍和临床出血影响预后。3.3高龄患者应用头孢米诺钠致凝血功能障碍预防和处理高龄患者在应用头孢米诺钠及其它-内酰胺类抗生素时，应警惕药物相关性凝血功能障碍的发生。一方面要关注相关危险因素的存在，在高危患者控制用药剂量和使用疗程，避免大剂量、长疗程，在用药期间严密监测凝血功能，建议0、3、5、7天动态监测，以在临床出血发生前早期发现凝血指标异常变化。另一方面针对高危患者预防性使用VitK。石山10观察联用VitK和不联用VitK各20例病人用头抱菌素治疗的结果是，不联用VitK组中，PT延长的平均值显著大于联用VitK组中的平均值。一旦出现药物相关性凝血功能障碍，立即停药及补充VitK，及时采取相应的措施，能够有效控制凝血异常及出血。参考文献1谭清武，李庆华头孢哌酮舒巴坦致严重凝血功能障碍药物不良反应杂志J，2005，3：210-2112林丛森，刘占滨，金炫煜头孢类抗生素引起的出血倾向黑龙江医药J，1997，10（3）：187-1883郝良纯，鲁文荣药物相关的凝血、止血障碍中国小儿急救医学J，2006，13（4）：310-3124吕晓红，高全杰药物治疗相关性出凝血障碍例重庆医学J，2008，37（22）：2546-25475Yasunaga K, Nakagawa M, Kakishita E. Study on effects of cefminox sodi