有机合成中的 保护基团.pdf

第七章 保护基团第七章 保护基团 复杂的有机化合物可能含有多种官能团 在合成的 过程中 若能够利用高选择性的试剂 只对某个特定的 部位或官能团进行反应 当然是最佳的策略 复杂的有机化合物可能含有多种官能团 在合成的 过程中 若能够利用高选择性的试剂 只对某个特定的 部位或官能团进行反应 当然是最佳的策略 但是在实际的过程中往往是无法找到适当的试剂 能够满足选择性的要求 这个时候 可先将某些基团保 护起来 不使其作用 而只留特定要作用的官能团进行 反应 然后再将保护基团除去 以便进行下一个步骤 这种保护 除保护 这个时候 可先将某些基团保 护起来 不使其作用 而只留特定要作用的官能团进行 反应 然后再将保护基团除去 以便进行下一个步骤 这种保护 除保护 protection deprotection 的方法在有 机合成上应用极广 的方法在有 机合成上应用极广 其缺点是增加额外的步骤 会使产 率降低 为了弥补这种缺点 在引入或除去保护基团 时 应以高选择性及高产率的方法优先 第七章 保护基团第七章 保护基团 总的说来 保护基应满足下列三点要求 总的说来 保护基应满足下列三点要求 1 它容易引入所要保护的分子 温和条件 它容易引入所要保护的分子 温和条件 2 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生 的反应的条件 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生 的反应的条件 3 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去 温和条件 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去 温和条件 在一些例子中 最后一条可以放宽 允许保护基 被直接转变为另一种官能团 在一些例子中 最后一条可以放宽 允许保护基 被直接转变为另一种官能团 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 保护醇类保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类的方法一般是制成醚类 ROR 或酯 类 ROCOR 前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性 或酯 类 ROCOR 前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性 1 形成甲醚类形成甲醚类 ROCH3 可以用碱脱去醇ROH质子 再与合成子 CH3作用 如使用试剂 NaH Me2SO4 也可先作成银盐 RO Ag 并与碘甲烷反应 如使用 Ag2O MeI 但对三级醇不宜使用这一方法 醇类也可与重氮甲烷 CH2N2 在Lewis酸 如BF3 Et2O 催化下形成甲醚 ROHROCH3 NaOH Me2SO 4 Me3Si CHCl 3 I 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 脱去甲基保护基 回复到醇类 通常使用Lewis酸 如BBr3及Me3SiI 也就是引用硬软酸碱原理 hard soft acids and bases principle 使氧原子与硼或硅原子 结合 较硬的共轭酸 而以溴离子或碘离子 较软的 共轭碱 将甲基 较软的共轭酸 除去 O CH3 R Me3SiI CH3IROSiMe3ROHMe3SiOH H2O 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 2 形成叔丁基醚类形成叔丁基醚类ROC CH3 3 醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备 叔丁基为一巨大的取代基 bulky group 脱去时需用酸处理 ROH RO BF3 Et2O Cat N HCl MeOH 2 3 形成苄醚形成苄醚 ROCH2Ph 制备时 使醇在强碱下与苄溴 benzyl bromide 反应 通常以加氢 反应或锂金属还原 使苄基脱除 并回复到醇类 ROHROCH2Ph NaH PhCH2Br Li NH3 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 4 形成三苯基甲醚形成三苯基甲醚 ROCPh3 制备时 以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用 而以 4 二 甲胺基吡啶 4 dimethyl aminopyridine DMAP 为催化剂 ROHROCPh3 Ph3CCl Pyr DMAP ZnBr2 or H2 Pd 三苯甲基 trityl group 是一巨大基团 脱去时用加氢 反应 或锂金属处理 因为有位阻的醇进行三苯甲基化被 一级醇慢得多 所以能够选择性的保护 因为有位阻的醇进行三苯甲基化被 一级醇慢得多 所以能够选择性的保护 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 O T hH O C H 2 H O P h 3C C l P y rid ine 8 0 O T hP h 3C O C H2 H O O T hP h 3C O C H2 C H 3C O2 C H 3C O 2O P y rid in e 9 8 P h C H 2O 2P O C l P y rid in e O T hP h 3C O C H2 P h C H 2O 2P O O C H 3C O2H 9 0 C H 3C O2H O T hH O C O 2 C H 3C O2 O T h P h C H 2O 2P O O H O C H 2 H 2 P d P h C H 2O 2P O C l O T h C H 3C O2 P h C H 2O 2P O O C H2 O T h H O C H 2 H O 2P O O H 2 P d O T h C H 3C O2 H O 2P O O C H 2 O T hB a 2 O 2P O O C H2 2 H O B a O H 2 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 5 形成甲氧基甲醚形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3 制备时 使用甲氧基氯甲烷与醇类作用 并以三级胺吸收生成 的HCl 甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性 但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去 ROHROCH2OCH3 Cl CH2OCH3 iPr2NEt TiCL4 or CF3CO2H 6 形成二甲硅醚形成二甲硅醚ROSi CH3 3 制备时 用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用 此保护基在酸 中不太稳定 也可以用氟离子F 脱去 Si F的键结力甚强 大于Si O的 键能 ROH Me3SiCl Et3N HF or n Bu4N F ROSiMe3 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 7 形成四氢吡喃形成四氢吡喃ROTHP 制备时 使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用 欲回 收恢复到醇类时 则在酸性水溶液中进行水解 即可脱去保护基团 有机合成中常引用这种保护基团 其缺点是增加一个不对称碳 缩酮 上的碳原子 使得NMR谱的解析较复杂 CHCCH2OH HOCH2CCCO2H O OCH2CCH O OCH2CCMgBr 64 O H 90 C2H5MgBr THF i CO2 ii H H2O ROH ORO HOAc H2O TsOH Pyr O 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 8 形成叔丁基二甲硅醚形成叔丁基二甲硅醚ROSiMe2 t Bu 制备时 用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用 此保 护基比三甲基硅基稳定 常运用在有机合成反应中 一般是F 离子 脱去 ROHROSi t Bu Me2SiCl imidazol e n Bu4N F 9 形成乙酸酯类 ROCOCH9 形成乙酸酯类 ROCOCH3 3 ROH ROCCH3 O CH3CO 2O Pyr K 2CO3 aq MeOH 7 1 羟基的保护基团7 1 羟基的保护基团 10形成苯甲酸酯类形成苯甲酸酯类ROCOPh 制备时 用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用 苯甲酸酯 较乙酯稳定 脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件 ROH ROC O Ph PhCOCl Pyr KOH aq MeOH 脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解 乙酯可与 大多数的还原剂作用 在强碱中也不稳定 因此很少用 作有效的保护基团 但此反应的产率极高 操作也很简 单 常用来帮助决定醇类的结构 7 2 二羟基的保护基团7 2 二羟基的保护基团 在多羟基化合物中 同时保护两个羟基往往很方便 保护基即可以是缩醛 缩酮 也可以是碳酸酯 在多羟基化合物中 同时保护两个羟基往往很方便 保护基即可以是缩醛 缩酮 也可以是碳酸酯 1 缩醛或缩酮缩醛或缩酮 在这种反应中 一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲 醛 丙酮在酸催化下与顺式 在这种反应中 一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲 醛 丙酮在酸催化下与顺式1 2 二醇反应 苯甲醛往往在氯化锌存在下与 二醇反应 苯甲醛往往在氯化锌存在下与1 3 二醇反应 二醇反应 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定 因此 假如反 应可以碱性条件下进行 则它们在烷基化 酰基化 氧 化和还原时用于保护二醇 二醇可用稀酸处理再生 苄叉基可用氢解方法除去 二醇可用稀酸处理再生 苄叉基可用氢解方法除去 7 2 二羟基的保护基团7 2 二羟基的保护基团 OHOH OHO O H OOTHP a b c OHOTHP C6H13 n OHOH C6H13 n d a H b PCC NaOAc c i n C6H13MgBr ii H3 O d MeOH H O HO HO O O Me Me O O Me Me OH Me O O Me Me HO Me C Me OMe Me OMe TsOH 89 i mCPBA ii Me2CuLi ether 99 94 trace HCl distil 7 2 二羟基的保护基团7 2 二羟基的保护基团 CH2OH CHOH CH2OH CH2OH CHOCO CH2 14CH3 CH2OH CH2OH CHOH CH2OC CH2 14CH3 O O O H OH Ph H O O CH2OH CH3 CH3 PhCHO HCl 20 CH3COCH3 HCl 80 CH3 CH2 14COCl H2 Pd 40 1 2 CH3 CH2 14CO2H dry HCl H2O 43 1 2 7 2 二羟基的保护基团7 2 二羟基的保护基团 O OH NHCOCH3 HO H OH CH2OH O OH NHCOCH3 HO H OCH3 CH2OH CH3OH H 72 PhCHO 83 H OCH3 CH2O PhCH NHCOCH3 OH O O H OCH3 CH2O PhCH NHCOCH3 OCH3 O O CH3I Ag2O 100 dil uent acid H OH CH2OH NH2 OCH3 OH O CH3CO 2O 20 H OH CH2OH NHCOCH3 OCH3 OH O NaBH4 100 CH2OH NHCOCH3 CH3O OH OH CH2OH CH2OH NHCOCH3 CH3O CHO CH2OH NHCOCH3 CH3O CH2OH CH2OH NH2 CH3O CH2OH CH2OH NH2 HO CH2OH H5IO6 NaBH4 75 H H2O 100 BCl 3 100 7 2 二羟基的保护基团7 2 二羟基的保护基团 2 碳酸酯碳酸酯 在吡啶存在下 光气与顺式 1 2 二醇反应 给出在中性和温和 酸性条件下稳定的碳酸酯 当在这种条件下进行氧化 还原时 能 保护1 2 二醇 用碱性试剂处理 则二醇从碳酸酯再生 O OHOH PhCH2OCH2 OCH3 O PhCH2OCH2 OCH3 COCl 2 Pyridine 1 HBr 2 PhCH2O 2PO2N C2H5 4 O O O 7 2 二羟基的保护基团7 2 二羟基的保护基团 O PhCH2OCH2 O O O OP O O CH2Ph 2 O HOCH2 O O O OP O O CH2Ph 2 H2 Pd O HOCH2 HO OH OP O O CH2Ph 2 LiOH H2O O HO OHOH N O Me O O HO N O Me O OO O DMF HC OEt 3 H2SO4 O N O Me O BnO OO O N O Me O BnO HOOH TFA H2O 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 保护羰基的方法可分为二种 保护羰基的方法可分为二种 一是形成缩酮或其对等物 R C O R R C Y X R 醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基 而苯环上的 酮基则是反应性最低的羰基 一般说来 反应性是 醛基 链状羰基 环已酮 环戊酮 不饱和酮 苯基酮 缩酮的保护基不与碱 氧化剂或亲核剂 如H RMgBr 作用 而通常以酸水解回复到羰基 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 X O H Y O HKetal acetal X SH Y SHD ithioketal X O H Y SHO xothioketal X O H Y C NC yanohydrin 羟腈 X N H2 Y C NAm inonitril e X Y O C H2 2 OD ioxol ane 二氧戊环 X Y O C H2 2 NO xazol idine 咪唑烷 X Y N C H2 2 NIm idazol idine X Y S C H2 2 NT hiazol idine 噻唑烷 X Y S C H2 2 SD ithiol ane 二硫戊烷 X Y S C H2 3 SD ithiane 二噻烷 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 二是使用隐藏性羰基 CCCO O 3 CHOHCO PCC CCCOCH2 Hg H2O 2 CNCHO iBu2Al H 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 1 形成二甲醇缩酮形成二甲醇缩酮R2C OCH3 2 制备 以甲醇在酸催化下与醛 酮类进行脱水作用 一般的酸催化可用盐酸气HCl g 甲苯磺酸或酸性离 子交换等 常用的脱水方法有加苯共沸 利用分子 筛吸水 或加过量的甲醇 R 2C O R 2C OCH3 OCH3 CH3OH H N H2SO 4 2 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 将缩酮回复到酮类 即除去保护基团 可以在酸性 溶液中水解 或以丙酮进行置换 或以三甲碘硅烷作用 软硬酸碱原理 CHO Me Cl Me OMe OMe CHO Me i MeOH H ii t BuOK DMSO p TsOH H2O 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 2 形成乙二醇缩酮形成乙二醇缩酮R2C OCH2 2 制备时 在乙二醇酸催化下与酮类进行作用 此缩酮比二甲缩酮稳定 但也可在酸性溶液中水解 HN Et H O O HN Et H O O O HN Et H O p TsOH PhH HOCH2CH2OH 85 i LiAl H4 THF ii aq NaOH iii N HCl1 R 2C OR2C O O CH2 CH2 HOCH2CH2OH H H3O 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 CO2CH3 O CO2CH3 O O CH3COCl CH2OH O O CH2OCOCH3 O O O CH2OH O CH2OCOCH3 benzene HOCH2CH2OH TsOH 86 LiAl H4 67 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 3 形成丙二硫醇缩酮形成丙二硫醇缩酮 保护基团在中性或碱性条件下是比较稳定的 R 2C OR2C S S MeI H2O MeOH HS CH2 3SH BF3 Et2O CH3 2CCl CHO CH3 2CCl CH O O CH2C CH3 CH O O CH2 CCHO CH3 HOCH2CH2OH TsOH benzene 86 HOCH2CH2OH 71 KF 66 oxal ic acid acetone sol ution 7 3 羰基的保护7 3 羰基的保护 O COCH3 CH3CO2 H O CH3CO2 H S O OH HO S O COCH3 HO H HO 69 HSCH2CH2OH ZnCl 2 LiAl H4 96 Raney Ni acetone 65 7 4 羧酸的保护羧酸的保护 羧酸以酯的形式被保护 常常用甲酯或乙酯 然而为 了除去它们需要强酸性或强碱性条件可能是不利方面 在这种条件下 叔丁酯 可用温和的酸处理除去 苄酯 能经氢解而脱苄基 或 3 三氯乙酯 去保 护作用可用包括锌引起的消除反应 可能更有用 CH2 CCl 2 RCO2 ZnCl RC O O CH2C ClCl ClZn 7 4 羧酸的保护羧酸的保护 三氯乙酯曾被Woodward用于在头孢菌素C的合 成 其中的 内酰胺环在除去保护基时优质不受 影响 Cl 3CCH2O2CCH CH2 3CONH NHCO 2CH2CCl3 N O S CO 2CH2CCl3 CH2OCOCH3 7 4 羧酸的保护羧酸的保护 苄 酯 和 叔 丁 酯 保 护 广 泛 用 于 多 肽 合 成 中 H 2N C H2C O2H Ph3C N H C H 2C O2H Ph3C N H C H 2C O2C