克拉霉素缓释片的研制.doc

克拉霉素缓释片处方研究 金轶俊1 祝云明2（1.浙江金华康恩贝生物制药股份有限公司, 浙江金华321016 2.浙江耐司康 ？） 摘要 克拉霉素（CLM）是一种大环内酯类抗生素，临床上广泛用于呼吸道感染、消化道感染、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染等疾病的治疗，具有水溶性差、体内半衰期较短（约3.74.9小时，随着剂量的加大而得到延长）的特点，普通制剂日需服药34次，血药浓度波动幅度较大，并且给患者带来诸多不便。因此有必要开发具有较好稳定性的缓释制剂，尤其是日服一次的缓释制剂，有效减少服药次数和副反应，提高病人的顺应性，更好地保证病人按医嘱服药。 本文以HPMC为亲水凝胶骨架材料，研制了CLM缓释片剂，以体外释放度为指标进行了处方筛选。初筛出处方后，对产品稳定性进行考察。关键词克拉霉素；缓释片；亲水凝胶；正交设计；一 、实验仪器和材料 1 仪器 shimadzu高效液相色谱仪质、TDP型单冲压片机（上海第一制药机械厂）、ZRS-4型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）、752c型紫外分光光度计 （上海第三分析仪器厂）2 药品和试剂 CLM（杭州中美华东制药有限公司，批号090105） CLM标准品（中国生物制品检定所。批号200809） 羟丙甲纤维素 （HPMC，K4M 上海卡乐康包衣技术有限公司） 羟丙甲纤维素（HPMC，K100、 E50上海卡乐康包衣技术有限公司） 盐酸(A.R)、硫酸、醋酸钠(A.R) 、无水乙醇、磷酸、磷酸二氢钾（南京化学试剂厂）、色谱甲醇（ 汉邦科技有限公司） 羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、羧甲基纤维素钠、乳糖、酒石酸、滑石粉、硬脂酸镁等均为药用辅料。二、 处方筛选与工艺研究 选择适宜的剂型，设计合理的处方与工艺，是保证药物产品安全有效，质量稳定的前提条件之一。CLM在水中难溶，体内半衰期t1/2为3.74.9h，并随剂量增大而延长；在胃肠道各个部位都有吸收，但药物溶解度受pH值的影响较大。根据这些特性，可以将CLM设计成亲水凝胶骨架片。考虑到CLM治疗不同的症状所用的剂量不同，为了临床上分剂量的方便，将其设计成日服一次的缓释片，剂量为500mg/片。 采用正交设计试验来筛选和优化处方，以缓释片释放度为优化指标，筛选出合适的处方。在此基础上，选择最优处方进行影响因素和稳定性考察。1 CLM缓释片的处方 为了筛选合适的处方，选择中低粘度HPMC为水凝胶骨架材料，HPMC遇水后形成凝胶层，水溶性药物的扩散速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水溶解度小的药物，其释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定1 ，在下述初筛出的处方中，HPMC为凝胶骨架材料；HPMCP为肠溶骨架材料，可增加片剂在肠液中的释放度；乳糖因具有良好的水溶性、流动性及可压性而选为致孔剂。加入酒石酸，可在片内形成弱酸性微环境，使碱性药物CLM溶解度增加，同时酒石酸也具有良好的水溶性，便于控制药物释放速度和程度。 CLM缓释片的处方：克拉霉素（CLM） 500mg 羟丙甲纤维素 （HPMC） Q.S乳糖（Lac） Q.S 酒石酸（TA） Q.S滑石粉（Talc） Q.S 硬脂酸镁（M.S） Q.S羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP） Q.S2 处方筛选与优化 预实验发现，影响药物释放的主要因素有HPMCK100、HPMCE50、HPMCP的用量和乳糖的用量，而定量的酒石酸仅作为调节微酸环境不纳入因素考察。以上述四因素，取三水平进行正交设计试验，因素水平下表，表中因素A、B、C、D分别为每1000片的所用量。释放度方法中，采用转篮法（100rpm），370.5，前两小时以pH3.0的缓冲液为释放介质，然后更换成pH6.8的缓冲液为释放介质，定时取样，测吸收值并计算累计释放度。 因素水平 HPMCK100(g) A HPMCE50(g) B HPMCP(g) C Lactose(g) D 1 A1 B1 C1 D1 2 A2 B2 C2 D2 3 A3 B3 C3 D33 制备工艺31 粘合剂的配制 选用90%的乙醇溶液，滴加表面活性剂Tween-80使成含量为2%（g/mL），搅拌均匀后，放置。32 制片工艺 按处方称取过100目筛的CLM、羟丙甲纤维素（K100）、羟丙甲纤维素（E50）、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乳糖及酒石酸，充分混匀，加90%乙醇（含2%吐温-80）制软材，20目筛制粒，5060干燥，18目筛整粒，加滑石粉、硬脂酸镁，混匀，用椭球形冲压片，每片含CLM500mg，片重约850mg，硬度控制在1314kg/mm2。4 稳定性初步考察4.1湿度试验 取批号为090305的CLM缓释片，装于培养皿中，置相对湿度为75%、92.5%的恒湿容器中，室温放置，于5、10天取样，称重并计算增重，检查外观色泽、释放度、含量及有关物质。4.2 温度试验 取批号为090305的CLM缓释片，装于表面皿中，置温度为60恒温箱中进行试验，并分别于5、10天取样，检查外观色泽、释放度、含量及有关物质。三、结果与讨论 1 处方优化 采用正交表L9（34），见下表，此表共有4列，A、B、C、D为四因素。以缓释片在第2、6、12 、24小时累计释放百分率Q来确定试验指标Y。第一点（Q1）用于考察药物是否突释；第二、三点（Q2、Q3）用于考察释药特征；第四点（Q4）考察释药是否完全。以上述四点的最佳值分别定为25%、45%、70%、100%，试验指标由下式确定： x1=25%-Q1100 （1） x2=45%-Q2100 （2） x3=70%-Q3100 （3） x4=100%-Q4100 （4）x1 x4越小越好，当x1 x4值为0，5，10，15，20时，得分分别设为100、80、60、40、20。最后评分采用公式法，根据各指标x1 x4的变异系数（CV）大小赋权，变异系数越小，加权系数越大。综合分Y取各指标线性加权平均值2： 式中bi为加权系数，xi为各指标。所得结果如下表所示： 试验号 因素A B C D 测试值 Y x1 x2 x3 x41111185.644.012.086.866.452122296.090.289.274.190.913133383.258.439.238.466.134212374.180.447.658.470.825223176.876.851.236.468.936231286.466.095.264.479.237313266.477.658.025.663.388321389.662.472.487.280.149332183.280.835.630.470.69K1K2K3223.5 200.6 225.8 206.1218.9 240.0 232.4 233.5214.2 216.0 198.4 217.1R9.300 39.40 34.00 27.42 表中x1 x4相对应的加权系数分别为1.872、1、0.4199和0.4663；R是极差，表示各因素对试验指标影响的大小，极差越大，则该因素对试验指标的影响越大。如表所示，影响CLM缓释片的释放度大小的次序依次为BCDA，在本实验所选择的因素和水平下，最佳处方为A1B2C2D2，与取得最高综合分Y的处方2一致。2 稳定性初步考察2.1 湿度试验 下表是CLM缓释片于相对湿度为75%和92.5%的环境中室温放置的稳定性情况，外观项下“+”号越多，表示光泽度越好。试验结果表明，由于缓释片吸水增重，片表面光泽度下降，片内孔道结构发生变化，释放度会发生一定变化，但主药含量及相关物质没有显著变化。因此在包装贮存时应尽量密闭，以防止吸潮。湿度时间性状增重(%)含量(%)有关物质(%)75%05+02.49100.8100.21.21.175%10+4.7099.61.492.5%92.5%510+3.526.6999.599.31.01.3湿度时间释放度（%）2 4 6 8 12 18 24026.45 36.83 46.49 53.37 67.35 84.44 94.080.41 0.80 1.06 2.24 2.04 3.85 4.3875%529.87 40.52 47.67 60.84 71.75 89.50 96.860.72 1.08 1.74 2.12 2.85 3.66 3.0792.5%10510227.55 38.43 45.66 58.48 68.71 87.63 96.200.66 0.89 1.58 2.71 3.13 3.47 3.9828.44 39.67 46.72 58.77 70.77 89.50 96.020.75 0.94 1.37 2.67 3.16 4.72 4.6527.42 38.56 46.84 59.66 71.32 90.05 95.630.80 1.35 2.57 3.46 3.89 4.31 4.472.2 温度试验 下表为60条件下试验测试结果，结果表明各项指标均无显著变化，CLM缓释片对温度不敏感。时间性状含量（%）有关物质（%）0天白色100.81.25天白色98.70.910天白色100.41.3时间 释放度（%） 2 4 6 8 12 18 24 026.450.4136.830.8045.491.0654.772.2467.352.0484.443.8594.084.38 525.330.5635.500.7943.791.1254.062.0865.772.5482.663.3790.844.09 1024.220.6534.370.8942.691.8553.892.5866.783.5886.674.0793.304.80四、结 论 与 展 望 由于克拉霉素(CLM)的半衰期较短，普通制剂需日服34次且血药浓度波动幅度较大，对慢性呼吸道或消化道疾病患者带来诸多不便，因此将CLM制成缓释制剂具有重要意义。以亲水凝胶为载体的药物释放系统具有独特的物理、化学和生物学性质，已被广泛用于药物控制释放系统。根据CLM的理化