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文档简介

线粒体病 1 线粒体病 mitochondrialdisorders 由于遗传基因异常引起线粒体呼吸链酶的功能缺陷而出现的一组多系统疾病 也称为线粒体细胞病 2 下列生化过程在线粒体内进行 1 三羧酸循环 丙酮酸氧化 2 氨基酸 脂肪酸 固醇的代谢 3 参与细胞凋亡和氧化磷酸化过 线粒体主要功能 3 1 产生ATP 占线粒体功能的50 2 产生95 的活性氧 3 调节细胞内的氧化还原平衡 4 调控细胞的凋亡 线粒体主要功能 4 线粒体是细胞核以外唯一拥有DNA 称为mitochondrialDNA mtDNA 的细胞器 2 线粒体是两个遗传系统的共同产物 线粒体DNA只有37个基因 线粒体内的其他蛋白质均由核基因编码 在细胞质内合成后运输到线粒体内 所以线粒体是两个遗传系统的共同产物 线粒体的结构特点 5 3 阈效应 thresholdeffect 或瓶颈效应 突变mtDNA需要超过一定的比例才会导致线粒功能的改变 4 高突变率的mtDNA 高于核基因组DNA5 mtDNA的突变可在体细胞中积累 线粒体的结构特点 续 6 1 遗传方式 复杂多样 可呈母系遗传 mtDNA的突变 也可呈孟德尔遗传 核基因的突变 2 母系遗传 即母亲的线粒体病能遗传下一代 男女均可发病 也只有下一代的女性 能将线粒体病继续往下代传递 线粒体病的遗传特征 7 神经消化心血管呼吸内分泌眼部肌肉 mtDNA的常见受累器官 研究发现这些组织或器官的小血管壁以及平滑肌组织中存在大量可以提供能量的线粒体 8 1 遗传性视神经萎缩 Leber病 2 线粒体脑肌病及其分型 1 线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作 MELAS综合征 2 亚急性坏死性脑脊髓病 Leighdisease 3 肌阵挛癫痫伴不整红边纤维 MERRF 4 线粒体胃肠病伴脑肌病 MNGIE 3 母系遗传糖尿病伴耳聋 MIDD 4 氨基糖苷类抗生素敏感性耳聋等 mtDNA缺陷导致的多种综合征 9 线粒体病中主要累及脑和骨骼肌者称为线粒体脑肌病 mitochondrialencephalomyopathy ME 本组疾病越来越多见 经常出现多个器官的损害 早期表现缺乏特异性 易误诊为 发热 癫痫 病毒性脑炎 偏瘫 偏盲 青年性脑梗死 头痛 呕吐 伴大片脑部略显占位的影像学改变者 肿瘤 线粒体脑肌病 10 生化检查 肌酶测定 血乳酸测定电生理 脑电图 肌电图病理 肌活检 光镜 电镜 影像学 MRI fMRI基因检测 线粒体脑肌病的重要辅助检查 11 线粒体脑肌病 mitochondrialencephalomyopathy ME 有的患者可能会以内科系统疾病为首发或主要症状就诊 如尿蛋白阳性 糖尿病 恶心及呕吐 月经不正常或自然流产等 MELAS综合症家系中多名母系成员可出现MIDD 线粒体糖尿病 以及遗传性耳聋等 因此 怀疑有线粒体脑肌病者需要详询有关的内科病史 12 病例介绍 1 13 患者段XX 男 16岁 学生 深圳市人主诉 呼吸困难 肢体无力渐加重6月余现病史 6月余前呼吸开始深快 四肢肌肉渐无力 查血糖12 5mmol L 尿糖 3 尿酮体 2 血气分析示PH7 23 LAC9 4mmol L HbA1C14 60 出现发作性意识障碍伴全身抽搐 每日多次 诊断 型糖尿病并糖尿病酮症酸中毒 癫痫 诊疗经过 控制血糖 补液 抗癫痫等治疗 后转入内分泌科 症状好转出院 病史简介 14 6个月前再次气促 10 12凌晨至我院急诊 意识清 血压165 109mmHg 心率127次 分 GLU7 0mmol L 尿糖 尿酮体 2 LAC6 4mmol L 血气PH7 302 胸片未见异常 予吸氧 纠正酸中毒等 不久患者意识模糊 大约12时肢体强直 抽动 口吐白沫二便失禁等 入内分泌科 诊断 1 意识模糊查因 颅内出血 颅内感染 2 型糖尿病 3 癫痫 15 16 02意识模糊加重 心率及血压明显升高 血气示PH7 04 PCO251mmhg PO281mmhg 血氧饱和度83 予呼吸兴奋剂 碳酸氢钠纠酸 并请麻醉科行气管插管辅助通气 18 00时血压降至66 45mmhg 予多巴胺维持血压 后呼吸恢复至16次 分左右 心率130 160次 分 16 请心内科 神经科会诊 急查头部 脑部CT示不排除静脉窦血栓形成 蛛网膜下腔出血 双侧少量气胸 肺部炎症 转入NICU 查体 双肺呼吸音粗 心率增快 律齐 神志清楚 双侧瞳孔等大等圆 直径约3mm 对光反射灵敏 双眼上视 下视受限 四肢肌力约4级 未见明显不自主运动 无明显感觉异常 双下肢病理征阳性 17 10 15腰穿CSF初压280mmH2O 考虑静脉窦血栓形成 不排除线粒体脑肌病 CTACTV未见明显异常 10 20复查CSF压力90mmH2O 常规及生化无异常 10 24行气管切开接呼吸机辅助呼吸 经治疗后病情缓解 仍呼吸机辅助通气 家属要求出院 18 腹部超声 肝稍大 脑电图 中度异常肌电图 神经源性损害 肌活检 偶见肌纤维萎缩 线粒体 糖原及脂滴未见明显异常 下列检查结果 19 头部MR 11月10 侧脑室及导水管周围脑质 双侧下丘脑 中脑被盖 及延髓背侧多发异常信号影 考虑代谢性脑病可能性大 头部MRI 双侧背侧丘脑 脑桥后部分 延髓多发病灶 对比11月10的检查 背侧丘脑病灶增大 左侧丘脑为新发病灶 结合临床不排除线粒体脑病 20 予甲强龙500mgivdripqd 丙种球蛋白25givdripqd连续冲击治疗5天 病情似略有缓解 尝试间断脱机 21 10 28再次入住NICU 诊断考虑 线粒体脑肌病 肺部感染等 继续呼吸机辅助通气 抗感染 抗癫痫等 加用辅酶Q10200mgtid B族维生素 左卡尼汀4gqd 烟酰胺100mgtid等治疗 22 血标本基因检测 tRNAm 8344A G 约95 其母血标本基因检测 tRNAm 8344A G 约77 家族中尚有13名成员均做了相关基因检测 均有不同程度的突变 见图 23 诊断 至此 本例可诊断为线粒体脑肌病中的一种 MERRF 肌阵挛癫痫伴破碎红纤维 治疗 给予辅酶Q10 B族维生素 左卡尼汀 烟酰胺等 病情略缓解 肺部感染明显好转 可间断停机6 16小时 天 24 2015 1 30输液管伤口愈合不良 突发寒战高热 意识模糊 培养发现ESBL阴性肺炎克雷伯菌 加强抗感染后病情好转 但脱机时间明显缩短 甚至不能脱机 2 7患者清醒 但睁眼困难 四肢肌力进一步下降 左侧明显 10余天前出现肌肉跳动 肌阵挛 以右上肢近端明显 25 心电图 窦性心动过速 2014 11 20 3 脑电图 轻度轴索损伤 轻度脱髓鞘 神经源性损害 2014 12 10脑电图 无明显棘波 尖波 中度异常 2014 10 10腹部超声 肝稍大 其它未见明显异常 主要检查 26 2014 10 12头部CT示 大脑大静脉 矢状窦 窦汇 双侧横窦 乙状窦密度增高 不排除血栓形成 大脑镰旁少量高密度影 以左侧为著 考虑蛛网膜下腔出血 2014 10 14CTACTV 头颅CT平扫脑实质未见异常 CTA示脑动脉及静脉窦未见明确异常 27 2014 11 10头部MR 侧脑室及导水管周围脑质 双侧下丘脑 中脑被盖 及延髓背侧多发异常信号影 考虑代谢性脑病可能性大 脑萎缩 脑MRA未见异常 2014 12 9头部MR 双侧背侧丘脑 脑桥后部分 延髓多发病灶 对比11月10结果 背侧丘脑病灶增大 左侧丘脑为新发病灶 结合临床不排除线粒体脑病 28 2014 11 10头部MR 图 1 A B C 29 2014 12 09头部MR 图 2 A B C 30 2014 10 21 2015 3 7两次股四头肌活检 偶见肌纤维萎缩 线粒体 糖原及脂滴未见明显异常 2014 10 21血标本基因检查 tRNAm 8344A G 约95 2015 3 7肌肉标本基因检查 tRNAm 8344A G 约96 其母亲血标本基因检查 tRNAm 8344A G 约77 31 患者家系谱 32 大姨婆 82岁1 55M43岁高血压糖尿病 大女儿4253岁1 53m高血压 二女儿2251岁1 56m抑郁 高血压 三女儿3449岁1 58m右下肢跟腱痛 儿子8726岁1 65m癫痫10病6岁心脏病手术 女儿4625岁1 58m抑郁 儿子3117岁1 7m运动好 打网球 外婆3965岁1 53M高血压 大女儿7743岁1 48m癫痫 抑郁 双下肢无力 二女儿1241岁1 53m 儿子95先证者 患者 大女儿8615岁1 57m偶尔右下肢膝盖痛 二女儿257岁1 2m近期大腿部偶疼 三姨婆 65岁1 51M胸口痛病史 儿子 39岁1 65m肝炎 女儿5041岁1 53m 女儿6岁儿子3岁 女儿6914岁1 55m偶尔下肢无力 三女儿362岁 二姨婆婴儿夭折曾外婆74岁膀胱癌去世曾外婆妹妹15岁脚无力去世 有哥 有弟 数字 基因突变波比例 患者家系谱 33 MERRF 肌阵挛癫痫伴破碎红纤维 线粒体病 母系遗传 临床表现 高度异质性 主征 肌阵挛 癫痫 共济失调 耳聋 运动不耐受 痴呆 周围神经病 身材矮小 心脏传导异常 心肌病 眼外肌麻痹 视网膜色素病变 脂肪瘤等 肌活检显示破碎红纤维 RRF 讨论 34 呼吸难 心率快 血压高 血糖高 全面性癫痫发作 高乳酸身高 体型正常 智力中等MRI示丘脑 脑干病灶 双侧延髓背侧病灶明显 基底节无病灶 两次肌肉活检未发现RRF病程后期才出现肌阵挛 本例特点 35 基因检测 确定mtDNAA834G突变 突变比例 95 母亲为同样突变 突变比例为77 母系亲属中几乎所有后代受累 携带者或发病 见家谱图 结论 本例的临床表现 生化检查及基因检测均支持诊断为MERRF 36 本例曾误诊的病种 型糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 心脏病 静脉窦血栓形成 蛛网膜下腔出血 癫痫 进一步检测 1 线粒体COX 细胞色素C氧化酶 2 线粒体复合物活性 3 重复肌肉活检 能否发现RRF 37 治疗 无特异治疗 改善呼吸链功能 降低活性氧产物 ROS 水平 补充代谢辅酶 增加旁路电子传递以及使用自由基清除剂 如 辅酶Q10 每日300mg 分次服 B族维生素 B1 B6 B2 烟 胺 左卡尼汀等 肌阵挛 氯硝西泮 癫痫 不用丙戊酸 38 病例2 39 亚急性坏死性脑脊髓病 Leigh综合征 一例中山大学附属第一医院神经二科 40 患者于2014年6月30日无明显诱因出现发热 四肢乏力感 无感冒咳嗽等症状 体温最高达40摄氏度 无寒战 经治疗热退 仍有乏力 生活可自理 此后间断有发热 无规律 最高达38 5摄氏度 伴轻微头痛 排尿费力 左手指有麻木 无头晕 恶心 呕吐 肌肉疼痛等 病例 41 7月24日四肢乏力加重 卧床不起 7月25日小便解不出 予插尿管 双下肢乏力进一步加重 睡觉时间增多 较难唤醒 急诊头部CT示 双侧丘脑低密度病灶 收入我科诊治 42 既往史 平素身体健康状况一般 高中起双下肢肌肉明显萎缩 2013年在我院门诊诊断为腓骨肌萎缩症 个人史 发病前一月曾饲养老鼠 家族史 父母体健 否认家族遗传病 传染病等病史 43 内科情况 神清 心肺腹无异常 双大腿下1 3以下肌肉萎缩明显 双下肢活动受限 有锤状趾 弓形足 双下肢无水肿 神经系统查体 神清 反应稍迟钝 言语缓慢 时间 地点 人物定向正常 远近记忆力正常 计算力减退 100 7 93 7 86 7 不能配合读写检查 体格检查 44 颅神经未见异常 运动系统 步态检查不合作 双大腿下1 3以下肌肉萎缩明显 双下肢肌张力低 双上肢肌力5级 双侧髋 膝关节肌力2 级 双侧踝 趾背跖屈肌力1级 未见不自主运动 感觉系统 长袜套长手套样痛触觉减退 双足趾关节位置觉错误 余深感觉及皮层觉检查不合作 四肢腱反射未引出 双侧掌颏反射阳性 双侧巴彬斯基征阳性 45 2014 7 29脑脊液 压力210mmH2O 常规无异常 Cl120mmol L GLU3 2mmol L PROT857 0mg L ESR 45mm h 乳酸 LAC 3 5mmol L 血感染IgG三项 巨细胞病毒抗体CMV IgG82 60IU mL 风疹病毒抗体RVB IgG103 50IU mL 46 其他 基础代谢生化组合 男八项肿瘤体检筛查 甲状腺功能 性激素组合等均正常 脑电图 中度异常 肌电图 1 双正中神经中度混合性损伤 左胫神经 双腓神经重度混合性损害 以上轴索损害较突出 左股神经轻度脱髓鞘 2 左拇短展肌 股直肌及右胫前肌肌电图示慢性神经性损害 47 1 双侧基底节区 中脑大脑脚 桥臂 皮质脊髓束走行区 对称性异常信号并强化 考虑代谢性脑病可能性大 建议结合临床其它实验室检查考虑 2 胸髓稍细小 意义待定 颅脑胸椎 MR 平扫 增强 48 49 50 51 52 诊断 考虑为病毒性脑炎7月30日予甲强龙1g冲击3天 8月11日改美卓乐32mg口服 对症支持治疗 患者精神反应较前好转 尿管已拔除 但双下肢肌力无明显改善 53 因为MRI影像改变较特殊 与常见的病毒性脑炎不符合 未能询问到有毒物接触史或其他特殊病史 经讨论 提出注意 亚急性坏死性脑脊髓病 的可能 建议患者行相关基因检测 基因检测 54 Leigh病mtDNA8993位点测序结果 MT ATP6m 899

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