抗肿瘤药物个体化用药-程国华.doc

抗肿瘤药物个体化用药程国华（广州医学院附属肿瘤医院药剂科）摘 要 目的：综述抗肿瘤药物个体化用药的现状和应用前景。方法：收集国内外相关文献对抗肿瘤药物个体化进行总结和分析。结论：抗肿瘤药物的个体化可以提高药物疗效及降低药物的毒副作用，提高患者的生存质量，将成为肿瘤治疗的必然趋势。关键词 肿瘤；抗肿瘤药物；个体化用药； The individualized medication of anti-tumor drugCHENG Guohua (Department of Pharmacy, Guangzhou Medical College Affiliated Tumor HospitalABSTRACT Obiective: To review the situation and application prospect of individualized medication of anti-tumor drug. Methods: Collect the related documents at home and abroad to summarize and analyze the individualized medication of anti-tumor drug . Conclusion: The individualized medication of anti-tumor drug can improve drug efficacy ,reduce the side effects of drugs,and improve the quality of life of patients, which will become an inevitable trend of cancer therapy.KEY WORDS Tumor; Anti-tumor drug; Individualized medication;一、肿瘤的概述及分期肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。 一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤的分期系统。首先由法国人Pierre Denoix于1943年至1952年间提出，后来美国美国癌症联合委员会(AJCC,American Joint Committee on Cancer)和国际抗癌联盟(UICC,the International Union Against Cancer)逐步开始建立国际性的分期标准，并于1968年正式出版了第1版恶性肿瘤 TNM分类法手册。目前它已经成为临床医生和医学科学工作者对于恶性肿瘤进行分期的标准方法。 TNM分期系统是基于肿瘤的范围（“T”是肿瘤一词英文“Tumor”的首字母），淋巴结播散情况（“N”是淋巴结一词英文“Node”的首字母），是否存在转移（“M”是转移一词英文“metastasis”的首字母）。TNM分期标准分期TNM隐性肺癌TXN0M00期（原位癌）TisN0M0I期 I A I BT1N0M0T2N0M0II期 II A II BT1N1M0T2N1M0T2N1M0T3N0M0 III 期 III A III B T3N1M0T1-3N2M0任何TN3M0T4任何NM0IV期任何T任何NM1 每一种恶性肿瘤的TNM分期系统各不相同，因此TNM分期中字母和数字的含义在不同肿瘤所代表的意思不同。TNM分期中T，N，M确定后就可以得出相应的总的分期，即I期，II期，III期，IV期等。有时候也会与字母组合细分为IIa或IIIb等等。I期的肿瘤通常是相对早期的肿瘤有着相对较好的预后。分期越高意味着肿瘤进展程度越高。I A期不化疗；I B期有争议；I B期-IIIA期先手术，再化疗；B期先化疗，再可能手术；IV期以化疗为主或对症支持治疗。二、肿瘤治疗中化疗药物用法用量的选择临床实践中化疗药物的用法用量有几处与说明书的不一致，如下例，应该如何选择参照标准 ？广州某医院某病例抗肿瘤药物用法用量姓名 梁 年龄 52岁 性别 男身高 166 cm 体重54 kg 体表面积（m2）1.6基本诊断 右肺中央型未分化小细胞癌扩散期前四次入院使用的化疗方案为EP方案（卡铂+VP16）（一线化疗方案）方案中卡铂600mg d1药品说明书卡铂200400mg/m2，每3-4周给药1次，也可采用按体表 面积一次50mg/m2，一日1次，连用5日，间隔4周重复。药典临床用药须知300-400mg/m2，1次/3-4周给药，或按化疗方案而定。第五次入院使用的化疗动员方案（吡喃阿霉素90mg d1；依托泊苷 0.2g d1-3; 顺铂 40mg d1-3）方案中吡喃阿霉素90mg药品说明书一般按体表面积一次2540mg/m2药典临床用药须知40-50mg/m2， 1次/3-4周给药; 20-25mg/m2， 1次/周给药，联用2周； 20mg/m2， 1次/日给药，联用2日。药典、药品说明书与各用药指南在临床实践中的地位如下：药典中收载疗效确切、毒副作用小、质量稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、检验方法等，是政府对药品质量标准和检定方法作出的技术规定，也是药品生产、使用、管理、检验的法律依据。从1990年开始临床用药须知逐步代替药典收录作用与用途、用法与用量等，作为药厂编写说明书的主要参考资料之一。 说明书是法律对严格按药品说明书进行规范治疗的行为提供安全保障，所以，掌握药品说明书能保护医师，减少医疗纠纷和事故的发生。我国对医疗事故的处理要求使用“举证倒置”的形式，而药品说明书是评价医师用药是否得当的重要依据之一。但受篇幅所限，其信息难以详实，对于该药的最新研究结果也很难及时更新到说明书中，因此，临床实践仅掌握说明书显然是不够的，只有结合本专业领域内最新研究进展，才能在应用药物时获得最大收益。 用药指南为医务人员和患者提供治疗决策上的帮助。各协会通过世界级的年会、继续教育和期刊等方式的推广已使指南成为临床治疗的标准和参考。因此，应针对三者各自的特点，灵活运用，指导临床个体化用药。目前常用的四大指南有：美国临床肿瘤学会指南（ASCO）；美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的 NCCN临床实践指南 ；NCCN指南中国版 ；欧洲肿瘤协会指南（ESMO）。三、抗肿瘤药物个体化用药的差异在临床实践中，药物反应具有个体差异，表现出多样性。影响药物个体差异的主要因素有患者的年龄、性别、身高、体重、机体状态、以及合并用药以及遗传因素，这将导致化疗药物治疗量的差异。1、不同肿瘤中的治疗量的差异在不同的肿瘤中，抗肿瘤药物的治疗量不同，如乳腺癌的辅助化疗 CMF方案（3周方案）中氟尿嘧啶600mg/ (m2d) Day1 q21d6，而结肠癌的辅助化疗 5-Fu/CF方案中氟尿嘧啶500mg/(m2d) Days15 q4w。 2、同种肿瘤治疗中，不同方案的差异即使在同种肿瘤中，不同的化疗方案所使用的抗肿瘤药物的治疗量也不同，如转移性胃癌的化疗EAP方案中顺铂 40mg/(m2d) Days 2，8 q28d，而ECF方案中顺铂 60mg/(m2d) q3w最多8周期。3、同种肿瘤治疗中，同种方案不同使用中的差异以患者个体差异（诸如年龄、性别、体质等）因素调整使用剂量是临床抗肿瘤药物个体化用药的直接体现。负责任的临床医生不仅担负为患者治病，还要提高患者生存质量，减少不良反应，因此个体化用药显得尤为重要！ 4、同种方案、同种肿瘤，但在肿瘤不同分期的差异对同一肿瘤施行同一种化疗方案，由于肿瘤的分期不同，抗肿瘤药物的治疗量也不同。如晚期食管癌的化疗PF方案中顺铂 100mg/(m2d) Day1 q28d，或20mg/(m2d) Days15 q28d，而局部晚期食管癌 PF方案中顺铂75mg/(m2d) Day15、同一个治疗方案，但不同制剂，给药剂量的不同在同一个治疗方案中，同种抗肿瘤药物的不同制剂，给药剂量不同，如紫杉醇注射液单药剂量为135200mg/m2，在G-CSF支持下，剂量可达250mg/m2，需给予患者抗过敏药预处理；紫杉醇脂质体常用剂量135-175mg/m2，需给予患者抗过敏药预处理； 紫杉醇(白蛋白结合型)白蛋白纳米微粒技术生产的靶向化疗药物建议使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。本品给药前不需给予患者抗过敏药预处理。阿霉素脂质体的使用剂量由普通阿霉素60mg/m2降到40mg/m2，而疗效相当，并且使用周期延长。四、抗肿瘤药物个体化中的基因检测药物基因组学是近年来为适应药物治疗学的发展要求而形成的新研究领域，是药物治疗学向个体化合理用药发展的结果，也是药理学在分子基因水平阐明药物作用机制、药物代谢转运机制、药物不良反应发生机制的结果。旨在研究人类基因组信息和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。其研究所要达到的最终目标是为临床药物治疗的疗效和安全提供遗传密码的指南，强调因人而宜的个体化用药。遗传变异可以导致化疗药物靶、转运蛋白、药物代谢酶及D N A损伤修复系统等方面的不同改变，从而影响药物的有效性及影响患者的预后。药物基因组学从基因水平给出了遗传因素(基因变异)与药物效应之间的关系，基因的变异与药物效应的差异具有相关性。患者对某些药物的反应率与其基因亚型之间关系现已揭示，虽然药物基因组学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能1 。通过对病人的基因检测，再开出“基因合适”的药方即“基因处方”。这种最恰当的药方，可使病人得到最佳的治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的。近年研究发现针对癌症发生、发展起关键作用的分子靶点。如：细胞膜分化相关抗原（CD-20、CD-33、CD-52等）；表皮生长因子（EGF）及其受体的酪氨酸激酶；血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的酪氨酸激酶。目前治疗肺癌的靶向药物的“靶点”都在肺癌患者的表皮生长因子受体基因（EGFR）上，因此EGFR的突变情况是预测靶向药物疗效的关键因素，口服靶向药物对约80%的EGFR突变患者有效，因此EGFR发生突变的患者，建议在诊断后直接接受口服靶向药物的治疗，这样既能获得比一线化疗好的效果，副反应也远小于化疗。在亚洲肺癌患者中有30%存在EGFR突变，高于欧洲的10%。华南临床基因检测中心主要为肺癌患者进行基因检测，来预测患者是否对靶向治疗药物敏感、是否适合在确诊后直接使用靶向治疗药物。 国内一些须检测后使用的抗肿瘤药物如下表：名称商品名靶点抗体类型适应症利妥昔单抗（Riituximab）Rituxan/Mabthera（美罗华）CD20嵌合性IgG1B细胞淋巴瘤曲妥珠单抗（Trastuzumab）Herceptin（赫赛汀）Her-2/neu人源化IgG1乳腺癌西妥昔单抗（Cetuxamab）Erbitux（爱必妥）EGFR嵌合性IgG1大肠癌吉非替尼（ Gefitinib ）IRESSA （易瑞沙）EGFR人源化IgG2非小细胞肺癌厄洛替尼（ erlotinib ）Tavceva（特罗凯）EGFRIgG2非小细胞肺癌替莫唑胺 （temozolomid）Temodal（泰道）MGMT：O6-甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶神经胶质细胞瘤，根据基因检测结果调整用药剂量。MGMT过表达=化学耐药性MGMT低表达=化学敏感性阳性 7天 150mg/m2阴性 5天 75mg/m2对患者进行的检测项目包括靶向治疗靶标检测和化疗疗效相关靶标检测。检测项目1：靶向治疗靶标检测:（体细胞突变Somatic Mutation）检测内容EGFR(E19/E21，E20)，KRAS，BRAF，PI3K等基因突变检测检测方法突变富集-液相芯片联用法主要材料SurPlexTM 肿瘤靶向治疗靶标检测液相芯片主要设备液相芯片阅读仪检测项目2：化疗疗效相关靶标检测（基因表达 mRNA Expression）检测内容ERCC1，TYMS，RRM1，TUBB3等基因mRNA表达检测方法mRNA表达检测液相芯片主要材料SurPlexTM化疗疗效相关mRNA表达检测液相芯片主要设备液相芯片阅读仪现有一患者的靶向治疗靶标检测结果如下表：检测项目H0807524正常组织F0807524第一次手术0904371第二次手术EGFR，E19（16个突变点）阴性阴性阴性EGFR，E20（T790M）阴性阴性阴性EGFR，E21（L858R）阴性阴性阴性KRAS，Codon12（6个突变点）阴性阴性阴性KRAS，Codon13（6个突变点）阴性阴性阴性BRAF，E15（V600E）阴性阴性阴性PIK3CA，E9/Codon542（1个突变点）阴性阴性阳性PIK3CA，E9/Codon545（4个突变点）阴性阳性阳性PIK3CA，E20/Codon1047（2个突变点）阴性阴性阴性根据该患者的样本检测结果，结合已有的研究报道，分析如下：1、 患者提供三种样本，第二次手术获得组织与第一次获得组织中的有关把表检测结果有所不同，表明患者的病情已经发生改变；2、 患者两次手术组织样本检测均出现PI3K基因突变阳性，因此若该病人使用国内已上市的针对EGFR信号路径上游靶标开发的靶向药物，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如易瑞沙和特罗凯）及抗EGFR单克隆抗体药（如爱比妥和泰欣生）效果可能欠佳，不建议使用；3、 若患者使用靶向药物，建议尝试针对EGFR下游通道靶标mTOR开发的靶标药物（如Torisel驮瑞赛尔，惠氏制药），该药物2007年在美国上市，用于转移性晚期肾癌的治疗，但该药物目前未批准用于肺癌的治疗；4、 患者也可尝试针对其他信号通道开发的靶向药物（如索拉菲尼，舒尼替尼等），但该药物尚未批准用于肺癌治疗。5、 根据患者组织样本中化疗疗效相关靶标检测结果，若患者接受化疗，建议根据第二次手术获得的样本检测结果使用化疗药物，可选择抗微管药物，而不可选择铂类和吉西他滨。五、如何预防药患纠纷药患纠纷是患者在接受治疗过程中由于药物引起的医疗纠纷 ，其涉及面广，影响大，成因复杂。药患关系成为医疗纠纷的重要原因，有数据显示，在对患者的治疗过程中，90%以上离不开药品的使用。药患纠纷的发生，不仅影响正常的医疗秩序和医院的社会声誉，也造成了医疗资源的浪费。引起药患纠纷的原因主要有：（1）经常出现的情况包括不按说明书（主要是用法用量方面）使用；医疗单位“发明”药物在使用过程中存在问题；没有按规定检查询问而使用某些药物（皮试、检查、询问禁忌和过敏史等）；没有按规定使用抢救药物导致过敏等；使用一些没有指征的药物。（2）药品的不良反应。（3）药房工作差错及疏忽。（4）药品质量确有问题或疑问。（5）病人误解所致的投诉纠纷。药患纠纷管理对策如下：1、对于药品不良反应引起的药患纠纷，遵循药学药理相互作用的原则，加强对西药、中药及中西药联用的相互药理作用的研究。某些药从药理作用中已明确显示配伍禁忌，则应当避免联用。要符合医学临床用药的客观规律，加强对药品说明书的学习和认识，说明书具有法律效力，应严格按药品说明书进行使用调配，特别对说明书中的注意事项、不良反应和配伍禁忌等的深刻掌握；仔细遵守药典规定并严格执行中药剂量，如药典中有明确记载，就具有法律约束力。因此，从规范化角度而言，原则上中药单剂量应当严格执行药典规定。因治疗需要必须超剂量使用的，应当将可能产生的不良反应充分告知患者，并上报医院主管部门，征得同意后方可实施。加强职业素质的培养保护病人和自己，正确告知患者不可随意联用中西药，因患者个人行为导致配伍禁忌而产生不良反应的，医方不承担责任。2、药品质量纠纷的处理对策：不管是可确定或不可确定的质量投诉，首先都给予更换合格药品，然后及时向制药企业反馈，并要求其在最短期限内答复。对投诉已服用有问题药品的不管是否确定有质量问题，应马上安排一位副高职称以上的医师给予全面体检，或者做全套生化检验、放射、B超等必要检查，使患者家属放心、满意（所有费用由医院向制药企业追偿）。药品质量责任比较容易认定，只要证明存有质量问题，就应依照我国民法通则和产品质量法等法律法规有关规定追究生产经营者的法律责任，人民法院依据不同的损害结果予以判决。此外还可以建立药品不良事件的通报机制和建立突发事件的紧急处理预案制度。3、工作过失的处理对策：可加强工作责任性提高队伍职业素质和建立健全完善的药房工作制度及流程。4、患者误解纠纷的处理对策：坚持四项原则包括态度热诚耐心；积极调查甄别；真诚解释说明；提高服务意识。建立良好的药患沟通制度，对加强药患沟通，增进药患理解，构建和谐的药患关系具有重要意义，也是减少药患纠纷的有效途径。药剂人员要在提高沟通技巧上下工夫，通过有效的沟通，拉近与患者的距离，使患者认识到药师的作用，并通过自己卓有成效的专业服务，取得患者的信赖和合作。 在这个和谐社会里，随着医学模式的转变，药师与患者之间建立了新型的关系，药师的职责范围进一步扩大，承载的责任越来越艰巨。因此，在药学服务的全过程中，药师都应始终坚持“以病人为中心，以质量为核心，服务至上”的原则，加强各项相关法律、法规的学习和强化专业理论知识，从而尽可能减少或防止药患纠纷的发生。六、 如何做一个合格的临床药师2008 年美国临床药学学会(ACCP ,American College of Clinical Pharmacy) 对临床药学进行的定义：临床药学是一门健康科学原理，药师据此为病人提供优化药物治疗、促进健康和疾病预防等服务。临床药师深入临床一线，为临床提供全方位、高质量的药学服务成为临床药师的主要工作内容，也是药学部门从单纯的药品供应型转向药学技术服务型的重要模式2。下文将以肿瘤科为例，简述临床药师在该科应开展的药学服务。1、面向医生开展的药学服务1.1 临床药师与医生一起查房，在了解患者病情的同时，协助医生制定药物治疗方案，对医生处方进行审核，对不合理用药即时进行干预，防止不良反应事件的发生。例1，患者女性，56岁，左乳癌术后化疗。患者术后病理诊断：浸润性导管癌，II期，肿块大小2.5cm1cm，腋下淋巴结2/23见癌转移，ER、PR阴性，HER-2(+ + +)，病理分期诊断：PT2N1M0。医生选择TEC方案 (多西他赛120mg d1，表柔比星130mg d1，环磷酰胺800mg d1 静脉滴注，21天为1个周期，共6个周期) 化疗。并用地塞米松针、异丙嗪针、法莫替丁针联合防止多西他赛针过敏、托烷司琼针止吐、潘托拉唑针保护胃粘膜。药师审核思路：先进行化疗方案审核：本病例为左乳浸润性导管癌患者，浸润性乳腺癌伴淋巴结转移，有化疗指征。浸润性导管癌，肿块大于2cm，腋下淋巴结见癌转移，ER、PR(-)，HER-2(+ + +)，均为高危因素，术后复发、转移风险高，根据2010年版NCCN指南精神，辅助化疗可以选择TEC方案。HER-2阳性、腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者应考虑联合曲妥珠单抗辅助化疗，患者因经济原因不能联合曲妥珠单抗化疗，故用TEC方案，方案选择合理。然后进行化疗药物剂量审核：患者体表面积为1.57 m2，多西他赛剂量为75 mg/m21.57 m2 = 117.8mg，因多西他赛规格为20mg/支，所以单次剂量用120mg合理。表柔比星说明书一般剂量为60-120 mg/m2，(60-120) mg/m21.57 m2 =94.2-188.4mg，用130mg合理。环磷酰胺剂量500 mg/m21.57 m2 = 785mg，因环磷酰胺规格为200mg/瓶，所以用800mg基本合理。最后审核辅助用药：辅助用药选择基本合理，但药师认为使用环磷酰胺的同时最好使用泌尿道保护剂美司钠，医生采纳了药师建议。在肿瘤的化疗中使用异环磷酰胺时应当同时使用美司钠。应用大剂量环磷酰胺(大于10mg/kg)，应配合使用美司钠静滴，它与环磷酰胺的代谢产物丙烯醛结合，消除后者对膀胱上皮细胞的毒性作用3。异环磷酰胺与环磷酰胺的药代动力学不同，异环磷酰胺的代谢产物4-羟基异环磷酰胺的抗肿瘤作用强于4-羟基环磷酰胺，前者的激活速率较慢，且激活的异环磷酰胺的烷化活性在血浆中存留较长因此异环磷酰胺在血浆中的半衰期较环磷酰胺为长，故其抗肿瘤活性强于环磷酰胺。异环磷酰胺的活化过程主要是第4位碳的水解，4-羟基异环磷酰胺自动形成醛异环磷酰胺，后者分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。为预防出血性膀胱炎，应同时使用泌尿道保护剂美司钠。美司钠（mesna）是一种活性巯基化合物，早期作为粘液溶解剂及重金属解毒剂，用于祛痰、治疗慢性支气管炎及砷、汞等的解毒。70年代末，发现该品对环磷酰胺类烷化剂的泌尿系统毒性有优良的解毒作用。环磷酰胺类烷化剂的毒性来自其代谢产物4-羟基衍生物及丙烯醛。在体内它首先由微粒体混合功能氧化酶氧化为4-羟基衍生物，然后在尿中经非酶反应断裂为磷酰二胺衍生物及丙烯醛。动物实验证明，丙烯醛的毒性较原药的毒性大10倍以上，较4-羟基衍生物的毒性大510倍。磷酰二胺衍生物毒性较小。美司钠的解毒作用在于它与丙烯醛形成无毒硫醚；与4-羟基衍生物形成稳定低毒性缩合物，并阻止其进一步降解成丙烯醛，作为泌尿道保护剂，从而预防和减轻出血性膀胱炎。例2：患者，女，60岁，乙状结肠癌术后化疗后复发转移，期，右腹股沟B超显示成串肿大淋巴结，病里穿刺结果：乙状结肠中分化腺癌，病理分期T3N1M1，医生予以FORFIR方案化疗一程，结果患者化疗24h后开始出现水样稀便及呕吐，立即口服洛哌丁胺及阿托品，但患者腹泻一直持续，两周后，触及患者淋巴结大小，无明显缩小，按原计划患者应进行第二程治疗，基于病人身体条件和对药的耐受状况，药师建议可考虑改用FOLFOX6方案，即将伊立替康换为奥沙利铂，以减少其腹泻的副作用，医生采纳了药师建议，患者无再发生严重的腹泻，顺利完成余下的化疗过程，并取得了较好的效果1.2 临床药师的主要职责就是为医师提供全面的药品信息和与药物治疗有关的技术服务4。对于医生不熟悉的药物，尽可能就药品通用名、规格、剂量、药动学与药效学特点，禁忌症等进行详细解释并提供可靠资料。例3：男，63岁，因“右腋下肿块”要求手术而入院，术前血生化检查提示：尿素氮：16.06mmol/L，血肌酐：415.4mol/L，存在肾功能障碍，医生向药师咨询本院有哪些可用于治疗肾功能障碍的口服药，药师将包醛氧淀粉胶囊、复方-酮酸片、大黄苏打片、药用炭胶囊的药理作用机制、用法用量等向医生作详细解释并提供药品说明书，使医生对这些药品有了比较全面的了解，以便合理用药。1.3 如果联合用药过程中出现药物相互作用，药师应建议医生改变治疗方案或用药剂量。例如淋巴结阴性、肿瘤1cm、HER-2阳性的浸润性乳腺癌患者应考虑曲妥珠单抗治疗，曲妥珠单抗可以与ACT方案中的紫衫醇同时开始使用，考虑到心脏毒性，曲妥珠单抗不应与蒽环类药物同时使用，除非曲妥珠单抗与紫杉醇序贯CEF方案联合作为新辅助治疗。曲妥珠单抗按照每周或每3周方案治疗1年，监测新功能。研究提示苯妥英联合应用吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等药物时可导致抗肿瘤药物血药浓度下降，因此需要增加药物剂量。抗真菌药物伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4的抑制剂，联合伊马替尼、吉非替尼等药物时可提高血药浓度而增强其作用。Brickell K等报道两例合并应用卡培他滨与苯妥因的患者，6-8周后出现苯妥因中毒中枢神经系统症状，其机制认为与卡培他滨下调CYP2C9酶功能有关。另一例合并应用氟尿嘧啶和苯妥因的患者也出现了健反射亢进、眼球震颤和肌肉震颤等苯妥因中毒症状，因此需要调整苯妥因剂量。2 针对护士进行药学服务2.1 提醒护士执行化疗方案时注意用药顺序 例3：男，58岁，胃癌根治术后采用PCF方案（紫杉醇300mg d1，顺铂30mg d1-5，替加氟1000mg d1-5，静脉滴注，28天为一个周期，共6个周期）化疗。告诉护士实施PCF方案应该先滴注紫杉醇，再滴注顺铂，最后滴注替加氟，顺铂可使紫杉醇的清除率降低约1/3，若使用顺铂后再给予紫杉醇，可产生更为严重的骨髓抑制。但执行TEC方案应先滴注表柔比星，如果先注射紫杉类，接着立即给予表柔比星，可加重心脏毒性。2.2 告诉护士常用抗肿瘤药物的滴注维持时间 注射用奥沙利铂静脉滴注一般维持2-6小时；吉西他滨1克静脉滴注30分钟，滴注时间延长可增大药物毒性；长春瑞滨必须于短时间内（1520分钟）静脉输入；伊立替康静脉滴注时间不得少于30分钟或超过90分钟；帕米磷酸二钠注射液静脉缓慢滴注4小时以上等。2.3 告诉护士肿瘤药物配制的特别溶媒及配制后使用期限 例如环磷酰胺用生理盐水注射液溶解，配后仅能稳定23h，必须在3h内使用；培美曲塞二钠用100ml生理盐水注射液溶解，配好溶液，室温(15-30)，冰箱冷藏（2-8)，无需避光，24小时稳定。静脉滴注10min，不能溶于含有钙的稀释剂，包括林格氏液。多西他赛(泰索帝)用生理盐水注射液或5%葡萄糖注射液溶解，预注射液的稳定性8h，注射液在室温条件下应于配制后4小时内使用。3 为患者提供的药学服务 3.1 药物治疗方案实施后，观察疗效，对用药后不能达到预期目标者，及时调整方案 例4：女，56岁，乙状结肠癌，患者有高血压病史，行乙状结肠癌根治术后当日下午血压170/94mmHg，予以硝苯地平片10mg舌下含服，血压未见下降。用硝酸甘油注射液持续静脉滴注，血压未见明显变化，第二日早晨患者血压达180/79mmHg，医生和药师商量后决定选择硝普钠微泵维持进行降血压治疗，共同计算硝普钠微泵维持的剂量、速度，硝普钠常用剂量为每分钟按体重3g/kg，该患者体重50kg，每小时可用9000g即9mg，50mg硝普钠应该维持5.6小时，如果用40ml溶媒溶解50mg硝普钠，微泵维持的速度大约7ml/小时。制定方案：5%葡萄糖注射液40ml+注射用硝普钠50mg sig: iv 微泵维持，从小剂量开始逐渐调整至7ml/小时。严密监测血压，根据血压适当调整微泵维持的速度，结果血压维持在141-150/67-89mmHg之间，使患者安全度过了围手术期。3.2 监测药物不良反应并积极处置 药师下临床后特别关注化疗病人情况，对有轻度恶心、呕吐等症状的患者进行心理安慰，对严重不良反应告知医生，并及时处置以减轻患者痛苦。例5：女，69岁，结肠癌术后用Capeox方案（卡培他滨、奥沙利铂）化疗，化疗期间患者吃苹果时发现手握苹果不能准确送到口腔，药师认为很可能是奥沙利铂所致周围神经不良反应，立即告知医生，并建议用甲钴胺注射液保护周围神经，患者经甲钴胺注射液治疗后好转。3.3 主动对患者进行用药指导，热情回答患者的药物咨询 例6：女，40岁，行右乳癌改良根治术，术后咳嗽、咳痰，因患者曾有支气管哮喘史，医生除用氨溴索对症治疗外，给予布地奈德干粉吸入剂预防哮喘。药师就气雾剂的具体使用方法对其进行了详细指导，使患者能正确吸入药物，并告知注意事项，如：吸完应该用白开水彻底漱口，预防白色念珠菌感染口咽部；不能对着喷嘴呼气，以免粉末潮解影响疗效。总之，临床药师只有不断积累药学及医学专业知识，并深入临床第一线，直接关注和参与对病人的药物治疗，了解医生、护士和患者的需求，才能为临床提供直接的、负责任的药学服务。使药物治疗达到明确目的的同时，减少药物不良事件的发生，提高临床用药的安全性、有效性和合理性。七、思考及讨论1、抗肿瘤药物的特殊溶媒及配制后保存的温度和时间：抗肿瘤药物由于药物的化学结构、理化性质和剂型影响，对于配置溶媒的性质、pH、离子有一定要求，以保证配置的药液能均一、稳定。临床上常用的溶媒和输液为注射用水、0.9氯化钠注射液、葡萄糖注射液等，由于各输液的pH值不同及各药物在输液中的溶解性、稳定性不同，药物在稀释时需选用合适的溶媒和输液。如吡柔比星难溶于0.9氯化钠，奥沙利铂与氯化物配伍产生沉淀，因此均只能用葡萄糖稀释；15下表柔比星在5葡萄糖、10葡萄糖中易溶，在0.9氯化钠中完全溶解约需要30min在葡萄糖氯化钠和复方氯化钠中完全溶解则需要180min5：丝裂霉素C分子中含有氮杂环丙烷结构，溶液偏酸性则三元环发生酸催化并环。故不宜与5葡萄糖、10葡萄糖及葡萄糖氯化钠注射液等酸性溶媒配伍，据文献报道丝裂霉素C在10葡萄糖中，在25及35环境下其稳定性仅维16.38min和7.12min6。配制完成后，应观察配伍溶液外观性状，检查是否有颜色变化、结晶析出及微粒生成等外观性状上的变化，特别是小溶解度的吉西他滨、替尼泊甙、米托恩醌及易变色的顺铂等药物。抗肿瘤药物配制后的使用应遵守现配现用的原则，但有时因医嘱临时变更等原因不能按时给药，需延后使用时，应妥善保管已配制的注射液，尤其要注意配制溶液的稳定性，必要时冷藏。一般配伍后药物的稳定时间数小时至数周不等。因药而异，多数药物在常规条件下可保存24h，个别药物稳定性较高。据我们考察氟尿嘧啶与8种常用输液配伍后在24h内稳定7。氟尿嘧啶核苷溶解后210下至多可保留2周。卡铂与输液配伍后在室温下可存放8h，4以下可保存24h。但是某些药物如吉西他滨，由于溶解度较小，低温冷藏易析出结晶且恢复室温后不易再溶解8。环磷酰胺配后仅能稳定23h，在3h内使用；异环磷酰胺水溶液不稳定，须现配现用；阿糖胞苷25下必须在24h内使用，配制液若无防腐剂应立即使用；培美曲塞二钠配好溶液，室温(15-30)，冰箱冷藏（2-8)，无需避光，24小时稳定；紫杉醇在25及室内照明条件下可保持稳定达24h；托泊替康稀释后在20-25可保存24h；表柔比星加入灭菌注射用水使药物完全溶解，配制好的溶液在室温下可存放24小时，在冰箱内（4-10）可存放48小时，溶液必须避光保存。不同的抗肿瘤药物所用的溶媒及保存温度时间一般不同，因此应该根据其性质进行配置、使用及保存。2、骨髓抑制是许多肿瘤化疗药物的常见毒副作用，因药物对骨髓造血细胞的毒性而引起外周血中白细胞（主要是粒细胞）和血小板的减少，临床可出现严重的感染和出血。白细胞计数低于4109/升，为白细胞减低，中性粒细胞减少与感染有非常密切的关系，当粒细胞计数1.0109/L 时感染的持续时间及程度明显增加，尤其是中性粒细胞计数低于0.5109/L后，感染的发生率急剧上升，应考虑使用抗生素。在化疗治疗过程中，应该定期检查血象，至少12次/周。如果发现白细胞下降，应及时调整用药剂量；如果发现白细胞数低于3.0109/L或血小板数低于50109/L，应暂停治疗，适当隔离，并适当应用升白细胞药物，以避免发生感染。如已出现发热等感染症状，应针对感染性质及时给予积极的抗生素治疗。若有出血倾向，应备血并做好及时输血的准备。抗癌药物对骨髓的抑制作用与血细胞的半衰期有关。白细胞、血小板半衰期短，分别为6小时和5 -7天，红细胞的半衰期120天。化疗对骨髓的抑制常先出现白细胞减少，然后出现血小板降低，最后引起严重贫血。此外抗肿瘤药物的半衰期短，在体内停留的时间短，对白细胞的影响比半衰期长的药物小。3、抗肿瘤药物的耐药性是指对某一特定药物、某一特定肿瘤和某一特定宿主所表现的综合特征。此时，使用该药物无法有效地控制肿瘤，当然也不会产生严重的毒性反应。一个肿瘤对一种药物产生耐药性是肿瘤和药物的相互作用的过程。抗肿瘤药物的耐药现象可能是自然发生的或者是获得性的。自然发生的耐药性是指肿瘤一开始就对某种药物缺乏反应，获得性耐药是指在成功治疗之后出现的耐药。化疗耐药包括三种基本类型：细胞动力学所致的耐药、生化原因所致的耐药和药理学原因所致的耐药。肿瘤耐药主要涉及药物摄取减少，排出增多，活化减少，失活增加，DNA损伤修复增加，DNA 甲基化以及信号传导通路异常等多种机制。例如，DNA损伤修复途径增多可导致耐药，MGMT（O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）是DNA修复途径之一，反