024章.非甾体类抗炎镇痛药.doc

第24章 非甾体类抗炎镇痛药非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。第1节 概 述炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林（1899）、保泰松（1949）、吲哚美辛（1963）等相继介绍到医学领域。自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶（prostaglandins synthetase，PGs）的作用，并于1971年证实, NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成环氧化酶（cyclooxygenase，COX）而减少或阻断前列腺素（PGs）的合成实现其抗炎作用。PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸（arachidonic acid，AA），因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。一、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。当细胞膜受到某种刺激（如炎性刺激）时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA，AA经环氧酶（COX）和脂氧酶（lipoxygenase LOX）两条途径氧化成不同的代谢产物。（一） 脂肪酸环氧（化）酶途径环氧化酶（COX）存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。AA经COX催化后转化为PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2、PGH2不稳定，在不同细胞分别代谢为各种前列腺素和血栓素两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶作用转变为PGD2，或经9-酮异构酶作用转变为PGE2，后者经9-酮还原酶作用转变为PGF2。PGH2还可经前列腺素合成酶作用转变为PGI2即前列环素（prostacyclin），PGI2迅速自发水解为6-keto-PGF1。PGH2在血小板中经血栓素合成酶作用生成为血栓素A2（TXA2）。NSAIDs通过抑制COX影响AA代谢，减少了PGs合成，这是其抗炎、镇痛解热作用的主要机制。由于其同时抑制了正常生理需要的PGs，导致其特有的副效应。作为重要的炎性介质，PGs在炎症过程中起诸多方面的作用，如扩张血管、增加毛细血管壁的通透性、增强组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。因此，抑制PGs生成及其作用的发挥，可有效地抑制炎症。PGs的正常分泌对于维持细胞内环境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。若PGs分泌减少，可引起胃肠道内碳酸盐水平降低，上皮细胞表面磷脂颗粒减少及粘膜缺血，从而降低粘膜的防御能力。在肾脏，如肾单位PG减少可引起血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率下降，致排钠减少而水钠潴留，并导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。由于上述副效应的存在，而影响到 NSAIDs的临床应用。由此可见，欲达到治疗目的的 NSAIDs药理作用，不应是抑制PG的产生而应是阻断PG的致炎作用。多年来，临床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型等减少药物副作用，并已获一定效果。1990年Needleman实验研究人员发现，体外人体单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素激活下，合成一种不同于以往的新的COX，即把原来的COX命名为COX-1，新的COX命名为COX-2。1、COX-1和COX-2的结构与功能 Vane .J.R关于炎症与PGs关系理论的提出，有力地推动了 NSAIDs的发展进程，也促进了对COX的深入研究。1976年首次分离出具有催化活性的COX，现已清楚COX-1是一种结构同型酶，膜结合分子量为71KD的糖蛋白，并经X-射线衍射测出其三维结构。COX结构由三个彼此独立的折叠单位构成，N端类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区。COX在细胞膜内分布为单向性，其空间结构呈一长通道，一端插入细胞膜，另一端为活性部位。由于COX活性位点是一狭长的疏水通道，某些NSAIDs如（苯氟布洛芬）可能是通过将AA从通道上端排出而抑制COX活性的。COX-1广泛分布于PG合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分蛋白。COX-1催化生成的PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。COX-1在正常情况下保持稳定水平，但当受到某些激素或生长因子激发时，水平可提高24倍。COX-2是通过酶诱导方式表达的，故在静息细胞中很少甚至不出现。它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。在炎症组织中COX-2可被多种因子诱发表达，其水平急剧增长达810倍之多，促使炎症部位PGE2、PGI2、PGE1的合成增加，增强了炎症反应和组织损伤。研究发现，COX-1和COX-2有60%的氨基酸序列相同，并均有相似的部位与AA或NSAIDs结合， COX-2的活性部位较COX-1广，因此可接受更多的物质作为底物，催化18或20碳脂肪酸；而COX-1只对20碳四烯酸呈特异性，两种酶对AA代谢有类似的Km（酶结合常数）和max（酶的最大反应速度）值。2、NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性 COX-1和COX-2有相似的生物化学特点，但因不同的结构引起两种同功酶重要的药理学差异，NSAIDs对COX-1和COX-2作用的选择性，可能是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。NSAIDs对炎症的有效治疗作用系源于对COX-2的选择性抑制，而对COX-1的抑制可导致胃肠道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。研究表明，药物对COX-2抑制的选择性越强，诱发胃肠道副作用越小，呈良好的线性关系。阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起较严重的胃溃疡，其原因是对COX-2抑制作用较弱，而对COX-1抑制作用较强。故而探寻COX-2选择性抑制剂已成为近年来NSAIDs研究的热点和前沿。NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用的大小，可用反映它们活性的IC50比值（IC50COX-2/IC50COX-1）表示，即抑制50%酶活性所需的药物浓度。IC50越高的药物其抑制酶活性的能力也就越低，两者比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应较少。表24-1列举了部分NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1比值。表24-1 NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1的比值 药物 IC50COX-2/IC50COX-1的比值 吡罗昔康 250 阿斯匹林 173 舒林酸 100 吲哚美辛 60 布洛芬 15.16 扑热息痛 7.5 氟布洛芬 1.24 美洛昔康 0.80 双氯芬酸 0.70 萘普生 0.58 尼美舒利 尼氟灭酸(Niflumic acid) 吲哚美辛(消炎痛Indomethacin) 甲芬那酸(甲灭酸Mefenamic acid)氟芬那酸(氟灭酸Flufenamic acid)保泰松(Phenylbutazone)萘普生(Naproxan) 布洛芬(Ibuprofen) 阿斯匹林(aspirin)（表24-2）。表24-2 各药对人皮微粒体抑制PGs合成强度 抑制50PG合成的强度(mm)NSAIDs PGE2 PGF2 PGD2吲哚美辛 0.53 0.52 0.53 甲芬那酸 0.87 0.87 0.89氟芬那酸 1.05 1.00 1.07保泰松 4.70 4.73 4.20甲氧奈普生 6.62 6.75 6.70布洛芬 11.41 11.52 11.50 阿斯匹林 11.85 11.65 11.80二、 镇痛作用WHO于1979年对“疼痛”定义为：由造成或有可能造成组织损伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉，常伴有痛苦的心理、情绪的感受。由此可见疼痛是涉及主观的、不愉快的，伴有复杂的生理、心理活动。临床上有以下特点；疼痛是由于机体内外较强刺激所产生的一种临床症状；疼痛是机体的主观感觉和体征，包含有生理和精神、情绪、体验等心理方面的因素；疼痛的生理反应包括疼痛感觉和疼痛反应，疼痛反应可以是局部的或全身性反应；疼痛的生理学意义在于机体对一定程度的痛觉迅速作出适应性防御反应，以发挥保护作用。主要的痛觉学说有：特异说(specificity)通过对感受器与外周神经的研究，认为痛觉与听、视觉一样具有类似的特异性感觉通路。神经系统对伤害性刺激具有特异的感受器，通过特异的神经传导通路，传送到特异的中枢细胞，并作出相应的传出反应。此学说以科学实验的方法来确定疼痛的感受器和通路。但对刺激的累积、任何超强度刺激也能引起痛觉，以及切断特异通路并不能完全消除痛觉等，尚不能作出适当的解释。模式说(pattern)在向特异学说挑战过程中形成了模式学说，提出任何神经末梢过度活动均可引起痛觉，并进一步延伸，认为神经兴奋在时间和空间内构成某种模式的一系列神经冲动。不同构型的脉冲到达脑内可以形成不同的感觉。闸门控制学说(gate control theory)吸收以上学说精华解释痛学说存在的问题，Melzack和Wall（1965）提出设想：外周接受的信息不是原封不动地转达到最高感觉中枢，在经过脊髓背角中胶质区细胞（SG）到达第一级中枢传递细胞（T细胞）时信息已受到调控（被减弱或被加强），再经过转换神经元，最后到达感觉中枢。即躯体传入在诱发痛知觉和痛反应之前，就已受到闸门所调控。他们把对外周传入信号进行调控作用的部位称为闸门。根据行为学和生理学的研究，Melzack和Casey（1968）对最初的闸门控制学说作了修正，主要是进一步发展了情感、动机、认知及高级中枢对痛觉的影响。他们把伤害性刺激信息的输入、闸门控制系统、感觉分辨系统、动机情感系统、中枢控制过程的相互作用及最后引起的行为运动反应视为一个整体的过程。此学说有突破性的建树，广为人们接受，但仍缺少有关神经递质、体液以及社会心理等方面的具体内容，仍有待进一步完善。 由于对疼痛的感受和反应个体差异很大，因此增加了临床治疗的复杂性。NSAIDs有中等程度的镇痛效应，可用于一般性疼痛、炎症性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛的治疗。（一）、一般性止痛NSAIDs 可用于治疗头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛及月经痛，其镇痛部位既有外周性，也有中枢性镇痛作用。（二）、炎症性疼痛的治疗炎症过程中的疼痛是由损伤组织释出的炎性介质和K刺激感觉神经末梢，也可由PGs对痛感受器的增敏，以及对炎性疼痛的放大效应。阿斯匹林等NSAIDs对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用，其机理除中枢性因素参与外。主要是抑制外周及炎性组织的PGs合成，并削弱引起痛感受器的增敏和缓激肽、5-HT的致痛效应。镇痛剂量的阿斯匹林不产生镇静、情绪变化或其它感觉功能障碍，亦不影响疼痛刺激引起网状结构产生的觉醒反应。（三）、术后镇痛术后疼痛是人体受到手术伤害刺激后的一种反应。疼痛本身还可产生一系列的病理生理改变，如引起自主神经系统的反应，使心率加快、呼吸急促、血压上升。精神方面的改变主要是烦燥不安、忧郁、继之影响到消化系统的功能和体力恢复；甚至出现心血管、肺及泌尿系统的并发症，影响到手术的后果。因此对于手术后镇痛越来越引起人们重视。引起术后疼痛的主要原因有：由于组织的切割使伤害感受器受到激动；肌肉的损伤除本身可引起疼痛外，常导致肌肉痉挛，提高肌梭的张力所致；腹腔手术常累及内脏功能，肠痉挛、肠胀气可使肠壁牵张感受器受到刺激；其他因素，如病人改变体位时牵涉到切口部位造成的疼痛。术后疼痛的程度常因人而异，多受年龄、性别、精神状态、对术后疼痛的认识、个人的文化修养及切口大小、部位等诸因素所影响。术后疼痛在某种程度上不能进行病因处理，疼痛往往随着伤口的愈合而减轻、消失。因此，术后镇痛只能是对症治疗，需处理的时间主要是术后2448小时，尤其是最初的几小时。术后镇痛以药物治疗为主。NSAIDs可用于术后镇痛，其作用远较麻醉性镇痛药为弱。过去认为其作用部位主要在丘脑，近年的研究表明主要在外周，但亦伴有中枢性镇痛。其镇痛作用可能是通过抑制前列腺素而削弱组胺或缓激肽的致痛效应。这类药物对术后疼痛的缓解效果常不理想，可作为联合用药中的选用药。联合用药希望能达到协同或相加的镇痛效果，减少副效应，以及降低阿片类药物剂量升级率。（四）、癌痛治疗据统计，癌痛约占所有疼痛病人总数的3，80晚期癌症病人都伴有轻度到重度疼痛。世界上每天有400万以上的人口遭受癌痛的折磨，甚至每年有25万人口由于疼痛未能适当控制而死亡。疼痛严重损害病人的生活质量，对患者及其家属和社会都有很大的影响。造成癌性疼痛的原因是多方面的，见表24-3。表24-3 癌痛的原因直接由癌肿引起得疼痛综合征 肿瘤骨浸润 肿瘤的神经浸润 伤害感受器的末梢刺激 神经病、神经痛肿瘤治疗引起的疼痛综合征 术后综合征 乳房切除综合征 幻肢综合征 术后化疗综合征 末梢神经病 关节的无菌性坏死 放疗后综合征 放射纤维化 放射性骨髓病 放射引起的肿瘤 放射性骨坏死与癌肿及肿瘤治疗无直接相关的疼痛综合征 骨关节炎 糖尿病性神经病癌痛的治疗可分为抗癌治疗止痛和疼痛对症治疗两大类方法，药物治疗是癌痛治疗的重要方法。1992年WHO推荐了癌痛治疗的三阶梯治疗方案。第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs；第二步是对中、重度癌痛需增加可待因或同类药物，这些药物也可用于不耐受或禁用NSAIDs的病人；第三步是严重疼痛的治疗，此时需更有效的阿片制剂。NSAIDs是癌痛治疗的首选药物，尤其对骨转移癌病人中度至重度疼痛有较好的效应。NSAIDs癌痛治疗的主要机制是抑制PG的合成。当组织受损时促使前列腺素合成和释放，造成血管扩张、液体渗出和神经末梢过敏，从而产生和加重疼痛。NSAIDs阻断PG的合成，因此产生镇痛和抗炎作用。NSAIDs虽没有耐药性和依赖性，但当剂量达到一定水平后再增加剂量镇痛效果并无明显增加，需加用麻醉性镇痛药，方能增强镇痛的疗效。三、 消炎抗风湿作用本类药物除了非那西丁、扑热息痛之外，均具有较强的消炎抗风湿作用，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。其消炎抗风湿的机理有：抑制缓激肽的生物合成。缓激肽既是致炎又是致痛物质，缓激肽生成受阻断，则炎症当可缓解或消退。稳定溶酶体的作用。乙酰水杨酸等对溶酶体有稳定作用，使溶酶体内的酸性水解酶不能释放，减少致炎性介质所引起的不良效应。抑制前列腺素的合成。目前认为炎症早期溶酶体释放出磷酸脂酶，此酶能使细胞膜上的花生四烯酸代谢生成各种前列腺素，出现局部毛细血管通透性增加、肿胀、细胞浸润、疼痛等炎性反应。NSAIDs抑制前列腺素的合成，从而发挥抗炎作用。四、 血小板凝集效应在血小板凝集诱发剂作用下，血小板可释放出花生四烯酸（AA）。AA在COX等作用下的代谢物之一是TXA2，TXA2极不稳定，很快转化为稳定的TXB2。血管壁内皮细胞释放的花生四烯酸也经COX作用转化为PGI2。不稳定的TXA2 和PGI2具有强烈的生物学活性。TXA2能诱发血小板释放反应，加速血小板凝集，而PGI2则相反，具有抑制血小板凝集的作用，两者在体内形成一种分子调节机制。阿斯匹林通过抑制COX，使血小板内的COX分子活性中心的丝氨酸乙酰化，阻止TXA2的合成，同时还使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，从而抑制血小板凝集。阿斯匹林对血小板有着强大的抑制作用，是不可逆的。口服阿斯匹林0.30.6g后对COX的抑制作用可持续24小时，出血时间延长2倍。即使血内未测出微量的阿斯匹林，但其作用仍可持续27天，这种长效抑制作用是来自阿斯匹林不可逆性乙酰化作用。但这并不意味着只需23日服用一次阿斯匹林，即可维持其抗血小板作用。因为循环中的血小板每日约更新10%，且不受前一天服用的阿斯匹林所影响，故仍需每日服用。阿斯匹林可对TXA2和PGI2的合成均有抑制作用，这种矛盾的作用不影响阿斯匹林的抗血小板凝集作用：阿斯匹林对TXA2合成的抑制作用大于对PGI2的抑制，低浓度的阿斯匹林主要是阻断TXA2的产生，如每日口服阿斯匹林0.18g就能使血小板合成的COX99%被抑制，可见只有大剂量的阿斯匹林才对PGI2的生成产生作用。服用阿斯匹林后，PGI2的浓度恢复快，TXA2恢复慢。此因血管内皮细胞能迅速重新合成COX，而血小板缺乏细胞核而无再合成能力，只有等未经阿斯匹林作用的新血小板产生才能合成COX。严重硬化的冠状动脉几乎没有能产生PGI2的细胞，故阿斯匹林只能抑制TXA2的生成。这一作用在防止血栓形成中可能有重大的意义，因此被广泛用于防治冠状动脉梗塞和血管栓塞性疾病。第3节 非甾体类抗炎镇痛药的不良反应一、 胃肠道损伤（一）、NSAIDs引起的胃肠道损伤胃肠道损伤是应用NSAIDs最常见的不良反应，包括腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻和消化道溃疡，严重者可致穿孔或出血，甚至死亡。因症状严重而中断用药者约占210。英国药物安全委员会和美国食品与药物管理局曾公布常见的NSAIDs严重不良反应见表24-4。这些资料是根据上报数字按每106次处方发生次数统计的，因漏报很多，实际发生率远远超过此数。研究表明，通过志愿者服用阿斯匹林24小时内，经胃镜检查发现早期呈上皮下出血，以后2周内发生糜烂和溃疡。对于长期服用阿斯匹林的病人，1周至3个月后开始适应，约有半数病人胃十二指肠粘膜的糜烂和溃疡消失。粘膜损伤程度决定于阿斯匹林剂量的大小，剂量越大，损伤愈重；除阿斯匹林外，其他NSAIDs同样对胃肠道粘膜产生损伤。胃镜研究发现，不同的NSAIDs服药后病变自轻至重的序列如下：布洛芬舒林酸吲哚美辛奈普生阿斯匹林。表24-4 NSAIDs严重胃肠道不良反应、并发症发生率(%)（每106次处方）药品名称 不良反应(英国) 并发症(美国) 阿扎丙宗(Azapropazone) 67.0 - 吡罗昔康(Piroxicam) 58.7 6.52 芬布芬(Fenbufen) 35.7 - 二氟尼柳(Diflunisal) 33.5 2.87 酮洛芬(Ketoprofen) 33.2 - 奈普生(Naproxen) 32.8 3.11 非诺洛芬(Fenoprofen) 32.2 3.01 氟比洛芬(Flurbiprofen) 27.4 - 舒林酸(Sulindac) 23.9 3.56 双氯芬酸(Diclofenac) 20.9 - 布洛芬(Ibuprofen) 6.6 1.79 托美丁(tolmetin) - 5.92甲氯芬那酸(meclofenamicacid) - 1.2 （二） 、NSAIDs引起胃肠道损伤的机制1、 与弱酸有关：主要是破坏胃粘膜屏障。绝大多数NSAIDs是弱有机酸，故能直接损伤胃粘膜。此外，一些药物如阿斯匹林和吲哚美辛还刺激胃酸分泌而损伤胃粘膜屏障。在正常胃液（pH2.5）的酸性环境中，NSAIDs多成非离子状态。由于胃粘膜表面呈亲脂性，故非离子化的NSAIDs易于进入胃粘膜细胞，在细胞内环境（pH7.0）又离解成离子状态，这种现象称为“离子捕集（Ion trapping）”，使这些药物浓聚于胃粘膜细胞中。当NSAIDs迅速扩散入胃粘膜细胞，细胞膜通透性的改变，使K+、 Na+离子进入胃液内，而H则逆向扩散入粘膜内，造成粘膜细胞损伤。2、 抑制前列腺素：60年代中期发现胃肠道内有PGs，70年代证实前列腺素具有胃粘膜保护作用。它刺激碳酸氢盐分泌，抑制胃酸生成，增加粘膜层厚度，扩大胃肠和胃上皮细胞间的pH梯度，同时能促进胃粘膜血流，增加细胞表面磷脂而加强表面疏水性，促进上皮细胞的修复再生。由于NSAIDs能抑制环氧合酶和前列腺素合成酶，使PGs减少，削弱胃粘膜保护作用，引起胃粘膜损伤。3、 白介素介导的胃粘膜损伤：在花生四烯酸代谢中，由于NSAIDs抑制了环氧化酶代谢途径，使脂氧酶代谢途径增强，白介素(IL)合成增加。IL可介导血管收缩。同时，在脂氧酶代谢过程中产生大量氧自由基，直接损伤血管，造成胃粘膜缺血性损伤。至于白介素介导胃粘膜损伤的重要意义尚不清楚。（三） 、NSAIDs引起胃肠道损伤的危险因素1、 剂量：NSAIDs剂量增大，上消化道出血和溃疡的发生率增加。2、 溃疡病史：有溃疡病史者将增加NSAIDs胃肠粘膜损伤的危险。文献报告，对有溃疡病史的11例病人应用NSAIDs2个月，其中有6例出现复发性溃疡；相比之下，115例无溃疡病史的患者应用NSAIDs后，仅11例出现溃疡。3、 年龄：老年人应用NSAIDs易引起消化性溃疡，尤其女性，且明显增加因溃疡引起的死亡率。4、 吸烟：吸烟可降低人胃粘膜的PG浓度，相应削弱胃粘膜的自身保护。若再应用NSAIDs势必进一步降低胃粘膜的PG，更易引起胃粘膜的损伤。（四） 、NSAIDs致胃肠道损伤的防治胃肠道损伤是NSAIDs最常见的并发症，故应重视其防治。在应用时应注意以下几点：高危病人不用或慎用；消化道溃疡未愈或用泼尼松者不宜应用；有溃疡病史或老年患者慎用；选用反应较轻的药物，或包有肠溶衣的药片；短期使用；应用H2受体拮抗剂（如雷米替丁等）对防治NSAIDs的急慢性胃粘膜损伤可能是有益的或能促进其愈合；前列腺素E1、E2均能有效的预防或减少NSAIDs引起的胃肠道损伤，起保护作用。二、 对血液系统的影响NSAIDs 可引起多种血液系统损害，包括各种血细胞减少和缺乏，其中以粒细胞减少和再生障碍性贫血较为常见，一般发生率不高。吲哚美辛引起粒细胞减少发生率在1%以下，再生障碍性贫血约10%；甲氯芬酸钠服用者有1/6发生血红蛋白和细胞比积降低；服用阿斯匹林后出现血红蛋白下降者为1.6%。在文献中，有萘普生可引起溶血性贫血，双氯芬酸钠引起血小板减少以及吡罗昔康发生过敏性血小板减少性紫癜的报告。几乎所有NSAIDs药物都可抑制血小板凝集，降低血小板粘附力，使出血时间延长。但除阿斯匹林外，其他NSAIDs对血小板的影响是可逆的，应用阿斯匹林0.3g即可出现出血时间延长，0.6g时出血时间显著延长，可持续4-7天，系因抑制血小板凝集所致，再大剂量时（6g/日）尚可引起低凝血酶原血症。治疗剂量的阿斯匹林或其他水杨酸制剂一般只引起轻微出血，少见严重出血，但如并存出血病灶（如脑出血）可引起致死性出血。肝损伤、低凝血酶原血症、维生素缺乏和手术前的病人应慎用阿斯匹林等水杨酸类药，尤当与抗凝药同时应用时应减少后者的剂量。过去认为，阿斯匹林和吲哚美辛等抗血小板药物可使病人的出血时间延长，对术前长期服用此类药物者应慎用或禁用椎管内麻醉。尽管近年来曾有临床大样本病例研究报告表明，术前接受抗血小板药物治疗的病人，除穿刺时出血的发生率明显增高外，并未见伴发椎管内血肿者。但作者认为在临床上仍应持谨慎态度，尚需积累更多经验方可结论。三、 对肝、肾的损害多数NSAIDs可致肝损害，从轻度的转氨酶升高到严重的肝细胞坏死。服用NSAIDs致肝病的危险是未用NSAIDs者的2.3倍。大剂量长期使用对乙酰氨基酚可导致严重肝损害，尤以肝坏死常见。这是由于对已酰氨基酚经肝细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N-已酰对苯醌亚胺所致。NSAIDs导致的肾损害表现为急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾和/或低血钠等。由于NSAIDs抑制肾脏合成前列腺素，使肾血流量减少，肾小球滤过率降低而导致肾功能异常。四、 对血压及降压药作用的影响多数NSAIDs对血压正常者有轻度升压作用，可能与其阻断花生四烯酸代谢的环氧合酶途径，导致前列腺素（PG）生成减少有关。NSAIDs对多数抗高血压药物的药效也有部分或完全的拮抗。抗高血压药与NSAIDs伍用，约1病人发生明显的药物相互作用，对老年人或肾素活性低的高血压病人危险性更大。NSAIDs可减弱噻嗪类、襻性利尿剂、-和-肾上腺素能阻滞剂以及血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的抗高血压作用。五、 过敏反应NSAIDs的过敏反应可表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏，也有中毒性表皮坏死松解及多型红斑。阿斯匹林较易产生过敏反应，此反应又以哮喘急性发作为常见，严重者可致死。多数情况下，超敏反应在用药后2小时内发生，且多有既往过敏史，发生的原因与其抑制前列腺素的合成有关。六、 神经系统NSAIDs引起神经系统副效应的常见症状有头痛、头晕、耳鸣、耳聋、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等，可发生视神经炎和球后神经炎。还有些不常见症状如：多动、兴奋、肌阵挛、震颤、共济失调、幻觉等。NSAIDs引起神经系统症状的发生率5%。但吲哚美辛所致高达1015%的发生率。大剂量阿斯匹林可引起水杨酸综合征（salicylism syndrome），表现为眩晕、耳鸣、呕吐、精神错乱及呼吸中枢兴奋，引起通气过度甚至呼吸性碱中毒。第四节 非甾体类抗炎镇痛药的时间药理学长期以来，药理学在研究和论述药物的治疗作用、毒副反应以及药动学的同时，常假设给药时间对其没有影响。如以时间生物学的观点和方法来考察药物作用时，就可发现药物的治疗作用、毒副反应以及药动学都具有时间节律性或随时间而异，某些药物作用的节律，其振幅十分明显，以致在实验研究或临床使用中都不能对其忽视。因此，应根据时间生物学和时间药理学的原理选择最适时间进行治疗，以达到最佳疗效和最小毒副作用的目的。炎症反应节律性变化的详尽机制迄今尚未阐明，可能与下列因素有关。首先，炎症反应的高低与机体内源糖皮质激素分泌的昼夜节律有关。已证实，当血中糖皮质激素浓度低时，炎症反应性低，水肿较轻。其次，机体对各类致炎物质（如组织胺、缓激肽、前列腺素等）的敏感性呈昼夜乃至季节性差异。白细胞的数目与功能也与炎症反应的节律性有密切关系。痛觉以及人体对疼痛的耐受性也存在着昼夜节律性差异。健康人的痛觉峰值时间约在00000300左右，谷值在1500左右。如牙痛病人持续疼痛的峰值时间是03000700，谷值是15001600。风湿性关节炎的主要症状是疼痛、晨僵及炎症，一般病人症状在清晨加重，以致晨僵成为风湿性关节炎的主要特征性症状之一，其疼痛也是早上加重。时间药理学主要研究昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，因此，根据这些节律设计用药方案，应会提高药物的疗效。多数NSAIDs如消炎痛和阿